CN102827068A - 一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法 - Google Patents
一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的全新方法。所述方法以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，反应后不做任何处理接着加入2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯，直接一锅反应缩合成环制得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯(II)，II在酸性条件下选择性脱去特丁基得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)。本方法的优点在于可以高收率制得高纯度的产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)，且原料方便易得，反应后处理和产品纯化简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种丁酸氯维地平关键中间体4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法。
背景技术
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)是第四代二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。由英国Astra Zeneca公司研制，2008年首次在美国上市，商品名为Cleviprex。其化学名为4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-二吡啶羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，化学结构式如下所示。
关于丁酸氯维地平的合成工艺主要有WO2000/31035，WO1995/13066，WO1995/12578，CN101759631A，CN101602710A和中国医药工业杂志2009，40，791等专利和文献报导。4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)是合成丁酸氯维地平的关键中间体，其结构式如下：
其中关于I的合成，专利或文献报导的合成路线主要有：
路线一
以2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯和乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯为原料，进行环化缩合反应，得到的产物再与碘甲烷反应形成甲基硫盐，再用氢氧化钠选择性水解得I
路线二
以2，3-二氯苯甲醛经两种不同方式环化缩合得到4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-二吡啶羧酸甲基(2-氰基乙基)酯，再在碱性条件下选择性脱去2-氰基乙基得到I
路线三
2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和浓氨水为原料，直接环化缩合得二甲酯，再在碱性条件部分水解得I
其中路线一和二的产品纯化都要通过制备色谱分离纯化，不适宜工业化生产。路线三需选择性水解双甲酯，很难在实际生产中实现，因而形成的双水解产物二羧酸难以除去，严重影响中间体的纯度，从而影响最终产物丁酸氯维地平的纯度。
发明内容
本发明的目的是针对以上路线的不足之处，提供一种全新的制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的方法。本发明的新合成路线如下：
本发明人经多次实验后发现，以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，反应产物不经处理接着加入2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯，直接一锅反应缩合成环制得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯(II)，将II在酸性条件下选择性脱去特丁基，可得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)。
因此，在本发明的第一方面，涉及一种制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的方法，包括下述二步反应：
(a)以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，反应产物不经处理接着加入2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯，直接一锅反应缩合成制得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯(II)
(b)将化合物II在酸性条件下选择性脱去特丁基，得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)。
在上述制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯(II)的方法的步骤(a)中，以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，其中特丁醇既充当反应物又充当溶剂；在进行所述Hantzsch反应时可加入有机碱催化剂，所述有机碱催化剂可以是三乙胺，二环己基甲胺，二异丙胺，吡啶，DMAP，哌啶，吡咯，吗啡啉。任选地，在进行Hantzsch反应时可以加入无水硫酸镁，分子筛，原甲酸三甲酯作为添加剂。在进行Hantzsch反应时，其溶剂可以为醇，例如烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、特丁醇，优选特丁醇；或者可以为乙腈或DMF。
在上述制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的方法的步骤(b)中，所述反应优选在酸性条件下进行。
本发明与现有制备I的技术相比，具有如下优点：
一.进行Hantzsch缩合反应所需的乙酰乙酸特丁酯可通乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇反应几乎定量制得，多余的特丁醇及生成的产物乙酰乙酸特丁酯可不经任何处理可直接参与Hantzsch缩合反应。
二.将化合物II用酸处理可选择性脱去特丁基，再先后经碱和酸处理，可以方便快捷地除掉Hantzsch缩合反应所带入的杂质，得到产品I纯度高。
三.反应原料方便易得，反应条件温和、步骤短，各步反应产物分离纯化简单，无需制备色谱分离。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基、甲基酯(II)
乙烯乙酸-β丙酯(50g，0.6mol)溶于特丁醇(250ml)，加入DMAP(0.8g，0.006mol)室温搅拌半小时，接着依次加入2，3-二氯苯甲醛(105g，0.6mol)和3-氨基-2-丁烯酸甲酯(69g，0.6mol)，搅拌升温至90℃反应15小时，冷却，减压下脱去溶剂，残留物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，水洗，饱和食盐水洗，分离有机相，浓缩，得粗产物(II)不经纯化直接用于下一步。
实施例2：4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)
上述反应得到的粗产物(II)溶于二氯甲烷(1500ml)，冰浴搅拌下加入三氟醋酸(145ml)，室温搅拌3小时，减压浓缩至干，残留物中依次加入二氯甲烷(1000ml)，蒸馏水(800ml)，冰浴下小心加入碳酸氢钠(60g)，搅拌15分钟，分离除去有机相，水溶液用叔丁基甲基醚洗涤，剧烈搅拌下缓慢滴加1N盐酸至溶液PH值2，继续搅拌半小时，抽滤得黄色固体产品(I)(212g，总收率75％)，熔点178～180℃。
Claims (8)
1.一种制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的方法，包括下述二步反应：
(a)以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，反应产物不经处理后接着加入2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯，直接一锅反应缩合成环制得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯
(b)使化合物4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯选择性脱去特丁基得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸
2.根据权利要求1制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(c)以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应；其中特丁醇既充当反应物又可充当溶剂；
(d)反应产物不经处理直接加入2，3-二氯苯甲醛和3-氨基-2-丁烯酸甲酯，直接一锅反应缩合成环而制得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸特丁基甲基酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在(d)步骤时加入催化剂，所述的催化剂为机碱，有机碱为三乙胺，二环己基甲胺，二异丙胺，吡啶，DMAP，哌啶，吡咯，吗啡啉的其中一种。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于，在(d)步骤时加入添加剂，添加剂为为无水硫酸镁，分子筛，原甲酸三甲酯的其中一种。
5.根据权利要求2的方法，其特征在于，在(c)或(d)步骤时，以乙烯乙酸-β丙酯和特丁醇为起始原料进行反应，其溶剂为烷基醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、特丁醇、或乙腈、DMF其中一种。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)脱去特丁基的反应是在PH值4以下的酸性体系中进行。
7.权利要求1的方法得到的4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸用于制备丁酸氯维地平，即4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-二吡啶羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯
8.权利要求2至6中任一项的方法用于制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸。
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