CN104557678B - 一种制备阿雷地平的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿雷地平的合成方法，以丙炔醇和乙二醇经加成后与双乙烯酮反应得乙酰乙酸2，2‑亚乙二氧摹丙酯，再经胺化、与2‑(2‑硝基亚苄基)‑3‑氧代丁酸甲酯缩合、水解得抗高血压药阿雷地平。本发明所述的阿雷地平的制备方法，以NiCl2代替氯化汞作为制备2，2‑亚乙二氧基丙醇的促进剂，无毒且催化效果良好，采用乙二胺作为制备乙酰乙酸2，2‑亚乙二氧基丙酯的催化剂，催化收率高，且产物无需纯化即可进入下一步反应，NiCl2和乙二胺的使用加快了整个反应历程的进度，且绿色环保，经济效益高。

Description

一种制备阿雷地平的方法
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药的制备方法，特别是一种阿雷地平的制备方法，属于医药化学合成领域。
背景技术
阿雷地平(aranidipine)，化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲基2-氧代丙基酯，是日本Maruko Seiyaku公司研发的强效、长效钙拮抗剂，1996年首次在日本上市，由日本大鹏药品工业株式会社和美国施贵宝公司联合开发。本品兼有L型和T型钙通道阻滞作用，还有开放钾通道的作用。临床对原发性高血压有较好的疗效，能降低外周血管阻力，增强射血功能。此外，阿雷地平还能降低脑卒中、心脏纤维化、增生性纤维样小动脉炎以及恶性肾硬化的发生率。
Hantzsch合成法是合成1,4-二氢吡啶环的基本方法。合成路线可以分成两步反应，先由邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯进行缩合，再和胺化物进行加成，氨基与羰基脱去一分子水经环合生成二氢吡啶化合物，最后进行水解反应得到阿雷地平。
文献（阿雷地平的合成研究，天津理工大学研究生学位论文）“阿雷地平的合成路线”中，将阿雷地平的合成分为主链和侧链两部分。侧链以丙炔醇和乙二醇为起始原料，加成后与双乙烯酮反应，再经胺化得到3-氨基-2-丁烯酸2,2-亚乙二氧基丙酯。主链以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，缩合后得到2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯，与3-氨基-2-丁烯酸2,2-亚乙二氧基丙酯经环合，再水解制得浅黄色粉末状的阿雷地平。
文献中还公开了一种阿雷地平的合成方法，以丙炔醇和乙二醇经加成后与双乙烯酮反应得乙酰乙酸2，2-亚乙二氧摹丙酯，再经胺化、与2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯缩合、水解得抗高血压药阿雷地平。
上述文献中丙炔醇和乙二醇的加成反应中，均采用氯化汞为促进剂，毒性大，催化效果不明显。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的问题提供一种抗高血压药阿雷地平的制备方法。
阿雷地平的通式如下：
本发明的技术方案如下：一种制备阿雷地平的方法，包括如下步骤：
第一步、用丙炔醇和乙二醇加成得2，2-亚乙二氧基丙醇；
第二步、2，2-亚乙二氧基丙醇和双乙烯酮加成开环得乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯；
第三步、乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯经氨气胺化得3-氨基-2-丁烯酸2，2-亚乙二氧基丙酯；
第四步、3-氨基-2-丁烯酸2，2-亚乙二氧基丙酯与2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯经缩合、水解得阿雷地平。
第一步中所述的加成反应中NiCl2采用做促进剂，所述的NiCl2占丙炔醇和乙二醇总质量的0.1-0.5%。
第一步中所述的丙炔醇和乙二醇的摩尔比为1:1。
第二步中所述的催化剂为乙二胺，所述的乙二胺占2，2-亚乙二氧基丙醇质量的3-6%。
与现有技术相比，本发明所述的阿雷地平的制备方法，以NiCl2代替氯化汞作为制备2，2-亚乙二氧基丙醇的促进剂，无毒且催化效果良好，采用乙二胺作为制备乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯的催化剂，催化收率高，且产物无需纯化即可进入下一步反应，NiCl2和乙二胺的使用加快了整个反应历程的进度，且绿色环保，经济效益高。
具体实施方式
实施例1
2，2-亚乙二氧基丙醇的制备：
乙二醇100g、NiCl20.19g和对甲苯磺酸1g混匀，升温至30-40℃搅拌滴加丙炔醇90g，滴加完毕保温反应3-4h，过滤，滤液减压蒸馏，于真空度6mm汞柱下收集77-80℃馏分，得无色液体148.7g，含量大于87.3%，收率为88.2%。
乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯的制备：
2，2-亚乙二氧基丙醇100g和乙二胺3g的混合液加热至50-60℃，搅拌下滴加双乙烯酮100g，滴加完毕保温反应2-3h，再加入氯仿500m搅拌，半小时后依次用饱和碳酸钠溶液、水各200ml洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液蒸除溶剂后得淡黄色液体130.6g，含量大于86.5%，收率为87.3%。
3-氨基-2-丁烯酸2，2-亚乙二氧基丙酯的制备：
将乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯100g加入甲醇500m1，冰浴冷却至0-5℃，搅拌下通氨2-3h后停止通气，密闭反应瓶，保温继续搅拌24h，反应毕减压蒸出甲醇，剩余物冷冻析晶，过滤，滤饼室温减压干燥，得黄色油状液体38.2g，含量大于80.4%，收率为58.9%。
阿雷地平的制备：
2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯80g和3-氨基-2-丁烯酸2，2-亚乙二氧基丙酯100g溶于乙醇200ml中，避光回流8-10h，反应结束后放置过夜，冷冻结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，用乙醇重结晶，得浅黄色固体目标产品，含量大于95.5%，收率为75.8%。
实施例2
2，2-亚乙二氧基丙醇的制备：
乙二醇100g、NiCl20.95g和对甲苯磺酸1g混匀，升温至30-40℃搅拌滴加丙炔醇90g，滴加完毕保温反应3-4h，过滤，滤液减压蒸馏，于真空度6mm汞柱下收集77-80℃馏分，得无色液体148.7g，含量大于89.1%，收率为89.5%。
乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯的制备：
2，2-亚乙二氧基丙醇100g和乙二胺6g的混合液加热至50-60℃，搅拌下滴加双乙烯酮100g，滴加完毕保温反应2-3h，再加入氯仿500m搅拌，半小时后依次用饱和碳酸钠溶液、水各200ml洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液蒸除溶剂后得淡黄色液体130.6g，含量大于87.4%，收率为87.3%。
后两步的制备步骤同实施例1。
实施例3
2，2-亚乙二氧基丙醇的制备：
乙二醇100g、NiCl20.76g和对甲苯磺酸1g混匀，升温至30-40℃搅拌滴加丙炔醇90g，滴加完毕保温反应3-4h，过滤，滤液减压蒸馏，于真空度6mm汞柱下收集77-80℃馏分，得无色液体148.7g，含量大于88%，收率为88.6%。
乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯的制备：
2，2-亚乙二氧基丙醇100g和乙二胺4g的混合液加热至50-60℃，搅拌下滴加双乙烯酮100g，滴加完毕保温反应2-3h，再加入氯仿500m搅拌，半小时后依次用饱和碳酸钠溶液、水各200ml洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液蒸除溶剂后得淡黄色液体130.6g，含量大于87.1%，收率为87%。
后两步的制备步骤同实施例1。

Claims (2)

1.一种制备阿雷地平的方法，其特征是包括如下步骤：
第一步、用丙炔醇和乙二醇加成得2，2-亚乙二氧基丙醇；
第二步、2，2-亚乙二氧基丙醇和双乙烯酮加成开环得乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯；
第三步、乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯经氨气胺化得3-氨基-2-丁烯酸2，2-亚乙二氧基丙酯；
第四步、3-氨基-2-丁烯酸2，2-亚乙二氧基丙酯与2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯经缩合、水解得阿雷地平；
第一步中所述的加成反应中采用NiCl2做促进剂，所述的NiCl2占丙炔醇和乙二醇总质量的0.1-0.5%；
第二步中加入催化剂，所述的催化剂为乙二胺，所述的乙二胺占2，2-亚乙二氧基丙醇质量的3-6%。
2.根据权利要求1所述的制备阿雷地平的方法，其特征是第一步中所述的丙炔醇和乙二醇的摩尔比为1:1。
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