CN102219728A - 4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丁酸氯维地平关键中间体的制备方法技术领域。本发明所述的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯制备方法，其步骤是：首先以2，3-二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯为原料，在醇类溶剂中环合反应，然后在钯碳催化氢化下反应得目标化合物。本发明的制备方法三种原料易得，且跟现有技术所使用的原料和各种试剂相比无毒，不存在环境污染问题；另外本发明的制备方法反应路线短、收率高，且操作简便、成本低廉，易应用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法技术领域。
背景技术
丁酸氯维地平，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是由英国AstraZeneca公司研制的一种新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年首次美国上市。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压，与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。
4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯是合成丁酸氯维地平的关键中间体，其结构如式(1)所示：
文献报道以2，3-二氯苯甲醛，乙酰乙酸(2-甲巯基乙基)乙酯与3-氨基丁烯酸甲酯为原料，经三步反应得到产物，路线如下：
该路线存在如下缺点和不足：原料和副产物分子中含有硫，具有很强的臭味，对环境污 染很大，此外第二步中用到高毒的碘甲烷，劳动防护要求高，不适于工业化生产。
发明内容
本发明目的就是针对上述合成方法的不足，提供一种适于工业化生产的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯制备方法。
为达上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其步骤包括：
(a)以2，3-二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯为原料，在醇类溶剂中环合得到化合物A：
其中R＝氢、硝基或烷基；
(b)化合物A在钯碳催化氢化下反应得到式(1)化合物：
A 式(1)。
上述的步骤(a)中，所说的醇类溶剂为C1-C4的醇中的任一种，优选乙醇、甲醇或异丙醇，最优选为异丙醇；原料2，3-二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯的用量比优选为0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2(摩尔量比)，最优选为1∶1∶1。所说的烷基优选1-4个碳原子的烷基，最优选为甲基或乙基。
上述的步骤(b)中，氢化反应所使用的溶剂只要不影响反应即可，如C1-C4的醇类、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、DMF、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚、水、环己烷、正己烷或乙二醇等中的任一种以及其中任一组合的混合溶剂；优选C1-C4 的醇类溶剂。催化氢化的反应温度为10～60℃，氢气压力为1～10bar。
本发明的有益效果在于：本发明的制备方法三种原料易得，且跟现有技术所使用的原料和各种试剂相比无毒，不存在环境污染问题；另外本发明的制备方法反应路线短、收率高，且操作简便、成本低廉，易应用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
化合物A(R＝NO2)的制备：
将2，3-二氯苯甲醛(17.5g，100mmol)，3-氨基丁烯酸甲酯(11.5g，100mmol)与乙酰乙酸对硝基苄酯(23.7g，100mmol)加至200ml的乙醇中，回流13h，冷却至室温，减压蒸出溶剂，加入甲醇结晶，8小时后过滤，少量甲醇洗滤饼，得到浅黄色晶体A(39.2g，收率80％)，mp 177-178℃；MS：491.0838；1HNMR(CDCl3)：8.108-8.075(m，2H，Ar-H)，7.301-7.221(m，4H，Ar-H)，7.086-7.046(t，1H，Ar-H)5.891(s，t)，5.289-5.043(q，2H)，3.615(s，3H)，2.334-2.305(m，3H)。
实施例2
化合物A(R＝H)的制备：
将2，3-二氯苯甲醛(13.66g，78mmol)，3-氨基丁烯酸甲酯(8.97g，78mmol)与乙酰乙酸苄酯(15g，78mmol)加至180ml的异丙醇中，加热至回流13h，冷却至室温，减压蒸出溶剂，加入甲醇结晶，8小时后过滤，少量甲醇洗滤饼，得到浅黄色晶体A(28.46g，收率82％)，mp 82-84℃；MS：445；1HNMR(CDCl3)：7.399-7.322(m，5H，Ar-H)，7.288-7.125(m，3H，Ar-H)，5.787(s，1H)，5.587(s，1H)，5.211-5.146(q，2H)，3.716-3.698(s，3H)，2.413-2.397(m，6H)，2.153(s，1H)。
实施例3
化合物A(R＝CH3)的制备：
将2，3-二氯苯甲醛(17.5g，100mmol)，3-氨基丁烯酸甲酯(11.5g，100mmol)与乙酰乙酸对甲基苄酯(20.6g，100mmol)加至200ml的异丙醇中，回流13h，冷却至室温，减压蒸出溶剂，加入甲醇结晶，8小时后过滤，少量甲醇洗滤饼，得到浅黄色晶体A(39.1g，收率85％)
实施例4
4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲酯的制备：
将化合物A(49.0g，100mmol)，加入500ml乙醇中，加热至溶解，冷却至室温25℃时，加入10％的钯碳(0.5g)，通入氢气，保持氢压在1bar，继续搅拌反应4小时后，过滤出催化剂，蒸出400ml乙醇后冷却结晶8小时，过滤，得到白色固体(32.66g，92％)。MS：355.0471；1HNMR(CDCl3)：11.586(s，H，COOH)，8.758(s，1H，N-H)，7.356-7.195(m，3H，Ar-H)，5.313(s，1H)，3.492(t，3H，CH3)，2.238-2.221(m，6H)，1.081-1.053(t，1H)。
实施例5
4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲酯的制备：
反应釜中加入化合物A(49.0g，100mmol)、300ml乙二醇二甲醚及5％的钯碳(0.5g)，于60℃时通入氢气，保持氢压在5bar，搅拌反应4小时后，过滤出催化剂，蒸出溶剂后，加入乙醇150ml后冷却结晶8小时，过滤，得到白色固体(31.59，89％)。
Claims (11)
1.一种制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其步骤包括：
(a)以2，3-二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯为原料，在醇类溶剂中环合得到化合物A：
其中R＝氢、硝基或烷基；
(b)化合物A在钯碳催化氢化下反应得到式(1)化合物：
2.如权利要求1所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：步骤(a)所说的醇类溶剂为C1-C4的醇中的任一种。
3.如权利要求2所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：步骤(a)所说的醇类溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。
4.如权利要求3所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：步骤(a)所说的醇类溶剂为异丙醇。
5.如权利要求1所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：2，3-二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯的用量摩尔比为0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
6.如权利要求5所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：2，3-二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯的用量摩尔比为1∶1∶1。
7.如权利要求1所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：R为1-4个碳原子的烷基。
8.如权利要求7所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：R为甲基或乙基。
9.如权利要求1所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：步骤(b)氢化反应所使用的溶剂为C1-C4的醇类溶剂。
10.如权利要求1所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：步骤(b)氢化反应温度为10～60℃。
11.如权利要求1所述的制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于：步骤(b)氢化反应氢气压力为1～10bar。
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》 20051123 Takashi Yamamoto,et al Structure-activity relationship study of 1,4-dihydropyridine derivatives blocking N-type calcium channels 798-802 1-10 第16卷, * |
| TAKASHI YAMAMOTO,ET AL: "Structure–activity relationship study of 1,4-dihydropyridine derivatives blocking N-type calcium channels", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| TOSHIHISA OGAWA，ET AL: "Mild and Facile Cleavage of 2-Cyanoethyl Ester Using Sodium Sulfide or Tetrabutylammonium Fluoride.Synthesis of 1,4-Dihydropyridine Monocarboxylic Acids and Unsymmetrical 1,4-Dihydropyridine Dicarboxylates", 《CHEM. PHARM. BULL.》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103073485A (zh) * | 2013-01-17 | 2013-05-01 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平的制备方法 |
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