DE60223003T2 - Verfahren zur herstellung von amlodipin - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein synthetisches Verfahren zum Herstellen von Amlodipin in einer hohen Ausbeute.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Amlodipin, ein generischer Name für die Verbindung der Formel (I), 3-Ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxy-methyl)-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat, ist ein Langzeitcalciumkanalblocker, der zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie Stenokardie, Bluthochdruck und kongestiver Kardioplegie, geeignet ist. Diese Verbindung ist aufgrund der Gegenwart von zwei unterschiedlichen Esterresten, um die rotationsmäßig beschränkte Biarylachse, asymmetrisch:
    Figure 00010001
  • Es ist eine Anzahl von Verfahren zur Amlodipinsynthese berichtet worden, jedoch leiden diese Verfahren im allgemeinen unter dem Problem einer geringen Produktivität, die durch geringe Ausbeuten verursacht werden, die beim kritischen Hantzsch-Reaktionsschritt beobachtet werden, wie weiter unten erklärt wird.
  • Beispielsweise offenbart die koreanische Patentveröffentlichung 87-909 ein Verfahren zum Herstellen von Amlodipin, das durch Schema 1 dargestellt wird. Ein 1,4-Dihydropyridinderivat wird erhalten durch Durchführen einer Hantzsch-Reaktion einer Azidverbindung mit Methylaminocrotonat und 2-Chlor-Benzaldehyd, und der Azidorest derselben wird reduziert. Schema 1
    Figure 00020001
    wobei Et und Me Ethyl bzw. Methyl darstellen. Jedoch ergibt dieses Verfahren eine Ausbeute von lediglich 19% und ist nicht für eine Produktion in großem Maßstab aufgrund der Explosionsgefahr der Azidverbindung geeignet.
  • Das in der koreanischen Patentveröffentlichung 86-1921 offenbarte Verfahren wird in Schema 2 unten veranschaulicht, wobei eine Hantzsch-Reaktion durchgeführt wird durch Verwendung eines Derivats mit einer Phthalimidamin-Schutzgruppe, gefolgt von einem Entfernen der Aminschutzgruppe, um Amlodipin zu ergeben. Schema 2
    Figure 00030001
    wobei Et und Me Ethyl bzw. Methyl darstellen. Jedoch weist dieses Verfahren ebenfalls ein Problem auf, da die Ausbeute der Hantzsch-Reaktion ziemlich gering ist, z.B. 25%.
  • Die koreanische Patentveröffentlichung 87-909 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von Amlodipin, wie es in Schema 3 unten beschrieben wird: Eine Hantzsch-Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung eines Derivats, dessen Amingruppe durch zwei Benzylgruppen geschützt ist, gefolgt von einem Entfernen der Benzylgruppen. Schema 3
    Figure 00030002
    wobei Bn, Et und Me Benzyl, Ethyl bzw. Methyl darstellen. Dieses Verfahren führt ebenfalls zu einer geringen Ausbeute von 10% und weist das Problem auf, daß eine zweistufige Hydrierung erforderlich ist, um die Benzylgruppen zu entfernen.
  • US 5,389,654 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Amlodipinbesylat (Amlodipinbenzolsulfonat), wie es in Schema 4 unten dargestellt wird, wobei eine Hantzsch- Reaktion durchgeführt wird unter Verwendung eines Derivats, dessen Aminogruppe durch eine Triphenylmethylgruppe geschützt ist, gefolgt von einem Entfernen der Aminschutzgruppe durch Benzolsulfonsäurebehandlung. Schema 4
    Figure 00040001
    wobei Ph, Et und Me Phenyl, Ethyl bzw. Methyl darstellen. Wiederum liefert dieses komplizierte Verfahren eine sehr geringe Ausbeute von 7%.
  • Gemäß dem in der US 6,046,337 offenbarten Verfahren, welches als Schema 5 unten dargestellt wird, wird eine Hantzsch-Reaktion durchgeführt unter Verwendung eines halogenierten Derivats, und die Halogengruppe des resultierenden Produkts wird anschließend in eine Amingruppe umgewandelt. Schema 5
    Figure 00050001
    wobei Et und Me Ethyl bzw. Methyl darstellen. Da das Chlor enthaltende Produkt nicht reaktiv ist in der anschließenden Aminsubstitutionsreaktion, muß es zunächst zum entsprechenden Iodderivat umgewandelt werden. Unabhängig vom verwendeten Halogenderivat ist demzufolge die Gesamtausbeute von Amlodipin 22% oder kleiner.
  • Demzufolge leiden alle diese Verfahren aus dem Stand der Technik unter dem Problem einer geringen Ausbeute, was ein verbessertes Verfahren erfordert, das zum Herstellen von Amlodipin in einer hohen Ausbeute fähig ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Demzufolge ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von Amlodipin in einer hohen Ausbeute bereitzustellen.
  • Gemäß einer Erscheinung der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen von Amlodipin der Formel (I) bereitgestellt, welches umfaßt:
    • (a) Durchführen einer Hantzsch-Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit Aminocrotonat der Formel (III) und 2-Chlorbenzaldehyd der Formel (IV), um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten; und
    • (b) Behandeln der Verbindung der Formel (V) mit Hydroxylaminhydrochlorid in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel:
      Figure 00060001
      Figure 00070001
      wobei R1 und R2 unabhängig Halogen oder C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl substituiert mit Wasserstoff oder Alkoxy sind, Me Methyl ist; und Et Ethyl ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann als Schema 6 wie folgt dargestellt werden: Schema 6
    Figure 00070002
    wobei R1, R2, Et und Me wie oben definiert sind.
  • Das Pyrrolderivat der Formel (II) ist eine neue Verbindung, und beim Durchführen der vorliegenden Erfindung sind sowohl R1 als auch R2 bevorzugt Methyl. Das Pyrrolderivat der Formel (II) kann in einer hohen Ausbeute gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das in [J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2801, (1984)] offenbart wird, welches hierin als Schema 7 dargestellt wird, wobei der Aminrest in der Form eines Pyrrols geschützt ist. Schema 7
    Figure 00080001
    wobei R1, R2 und Et wie oben definiert sind.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere vorteilhaft, indem die Pyrrolgruppe es möglich macht, die Substitutionsreaktion sogar unter einer starken basischen Bedingung in einer hohen Ausbeute, d.h. 90% durchzuführen. Eine solche basische Bedingung ist nicht praktikabel, wenn irgendeine der herkömmlichen Aminschutzgruppen eingesetzt wird. Ebenfalls kann die Pyrrolgruppe leicht in ein Amin durch die Wirkung von Hydroxylamin ohne Beeinflussung der benachbarten Esterschutzgruppe umgewandelt werden.
  • In Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine hohe Ausbeute einer Verbindung der Formel (V) erhalten werden durch Durchführen einer Hantzsch-Reaktion eines Pyrrolderivats der Formel (II) mit Methylaminocrotonat der Formel (III) und 2-Chlorbenzaldehyd, wobei die Reaktion typischerweise durch Kochen unter Rückfluß des Pyrrolderivats, des Aminocrotonats und des 2-Chlorbenzaldehyds in äquivalenten Mengen von 0,9-1,2:1:1 in einem organischen Lösungsmittel für zwanzig (20) Stunden durchgeführt wird. Das organische Lösungsmittel kann ein C1-4-Alkanol, wie Isopropanol und 1-Butanol, sein. Die Ausbeute dieser Reaktion ist etwa 53%, welche viel höher ist als diejenige einer herkömmlichen Hantzsch-Reaktion.
  • In Schritt (b) kann Amlodipin in einer hohen Ausbeute erhalten werden durch Kochen unter Rückfluß der Verbindung der Formel (V) in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel für eine Dauer im Bereich von 4 bis 5 Stunden in der Gegenwart eines Hydroxylaminsalzes, bevorzugt Hydroxylaminhydrochlorid, in einer Menge im Bereich von 15 bis 25 Äquivalenten, bevorzugt 20 Äquivalenten, basierend auf der Menge der Verbindung der Formel (V). Eine besonders hohe Ausbeute kann erhalten werden, wenn Hydroxylaminhydrochlorid in Kombination mit Triethylamin, zugegeben in einer Menge von beispielsweise 10 Äquivalenten, basierend auf der Menge von 1,4-Dihydropyridinderivat, verwendet wird. Das organische Lösungsmittel kann Isopropanol, Methanol, Ethanol oder 1-Butanol sein, und es kann mit Wasser in einem Volumenbereich von 3 bis 5, bevorzugt 4, basierend auf dem Volumen des Wassers, vermischt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das 1,4-Dihydropyridinderivat der Formel (V) erhalten und in Amlodipin in einer viel höheren Ausbeute als es zuvor möglich war umgewandelt werden. Dieses erfindungsgemäße Verfahren kann daher vorteilhaft in der Massenproduktion von Amlodipin verwendet werden.
  • Herstellungsbeispiel 1: Herstellung von 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)ethanol
  • 30,5g (0,5mol) Aminoethanol, 57g (0,5mol) Acetonylaceton und 0,35g (5mmol, eine katalytische Menge) Essigsäure wurden zu 300 ml Toluol zugegeben, und dann wurde die Mischung für 3 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 200 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat wurden zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und durch ein Silicagelpolster filtriert, und das Filtrat wurde unter einem reduzierten Druck destilliert, um 66g der Titelverbindung in der Form eines schwach orangefarbenen Öls zu ergeben (Ausbeute: 95%).
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,82 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 6Hz), 3,78 (t, 2H, J = 6Hz), 2,28 (s, 6H)
  • Herstellungsbeispiel 2: Herstellung von Ethyl-4-[2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)ethoxy]acetoacetat
  • 32g Natriumhydrid (60% Öldispersion) wurden zu 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und 56g (0,4mol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)ethanol, das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, wurde zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung, die durch Auflösen von 65,84g (0,4mol) Ethyl-4-chloracetoacetat in 200 ml Tetrahydrofuran erhalten wurde, wurde tropfenweise über 2 Stunden zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und dann auf pH 6 bis 7 mit 3N Salzsäure eingestellt. Eine ausreichende Menge Wasser wurde zugegeben, um gebildete feste Niederschläge aufzulösen, und die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 600 ml bzw. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Vereinigtes Ethylacetatextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit entfärbendem Kohlenstoff behandelt und dann das Lösungsmittel unter einem verminderten Druck abdestilliert, um 96,2g der Titelverbindung als ein schwachgelbes Öl zu erhalten (Ausbeute: 90%).
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,86 (s, 2H), 4,19 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,04 (s, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 6,0Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,0Hz), 3,41 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1Hz)
  • Beispiel 1: Herstellung von 3-Ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxy-methyl)-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5 -pyridindicarboxylat
  • (Schritt a) Herstellung von 3-Ethyl-5-methyl-2-[(2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)ethoxy)-methyl]-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat
  • 11,4g (42,6mmol) Ethyl-4-[2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)ethoxy]acetoacetat, das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, 6g (42,6mmol) 2-Chlorbenzaldehyd und 4,9 g (42,6mmol) Methyl-3-aminocrotonat wurden zu 100 ml Isopropanol zugegeben, und die Mischung wurde für 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Entfernen des Lösungsmittels unter einem verminderten Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 11 g der Titelverbindung (ein leicht gelber Kristall, Ausbeute: 53%) zu erhalten.
    Smp: 46-48°C
    Masse: m/z = 509,11 (M+Na)+, 485,94 (M+H)+
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,07~7,36 (m, 4H), 6,65 (b, 1H, NH), 5,86 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,03~4,11 (m, 4H), 3,74 (t, 2H, J = 5,4Hz), 3,64 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
    IR(KBr): 3377, 2977, 2945, 1692, 1480, 1433, 1305cm–1
  • (Schritt b) Herstellung von 3-Ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxy-methyl)-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat
  • 7,9g (16,2mmol) 3-Ethyl-5-methyl-2-[(2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)ethoxy)-methyl]-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat, das in Schritt a erhalten wurde, 22,6g (324mmol, 20 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid und 16,4g (162mmol, 10 Äquivalente) Triethylamin wurden zu einer Mischung aus 60 ml Isopropanol und 15 ml Wasser zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 4,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Isopropanol wurde unter einem verminderten Druck abdestilliert. 100ml Wasser wurden zum Rückstand zugegeben und auf pH 1 bis 2 mit 3N HCl eingestellt, gefolgt von einem zweimaligen Waschen mit 50 ml Teilen Ethylether. Die wäßrige Phase wurde auf pH 8 bis 9 mit 1N NaOH eingestellt und dann zweimal mit 100 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter einem verminderten Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 5,1 g der Titelverbindung in der Form eines leicht gelben Schaums (Ausbeute: 77%) zu erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,40 (br, s, 1H, NH), 7,02~7,37 (n, 4H, ArH), 5,39 (s, 1H), 4,75 (d.d., 2H), 4,02 (q, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,70 (br, 2H, NH), 2,36 (s, 3H), 1,19 (t, 3H)
  • Wie oben gezeigt ist, ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung in der Lage, Amlodipin in einer beträchtlich höheren Ausbeute als irgendeine der herkömmlichen Verfahren bereitzustellen.

Claims (6)

  1. Verfahren zum Herstellen von Amlodipin der Formel (I), welches umfaßt: (a) Durchführen einer Hantzsch-Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit Aminocrotonat der Formel (III) und 2-Chlorbenzaldehyd der Formel (IV), um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten; und (b) Behandeln der Verbindung der Formel (V) mit Hydroxylaminhydrochlorid in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl substituiert mit Halogen oder Alkoxy sind, Me Methyl ist, und Et Ethyl ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (a) durchgeführt wird durch Erwärmen unter Rückfluß einer molaren Mischung von 0,9-1,2:1:1 der Verbindung der Formel (II), Aminocrotonat und 2-Chlorbenzaldehyd in einem organischen Lösungsmittel.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (b) durchgeführt wird durch Erwärmen unter Rückfluß der Verbindung der Formel (V) in der Gegenwart von Hydroxylaminhydrochlorid in einer Menge im Bereich von 15 bis 25 Äquivalenten auf der Basis der Menge der Verbindung der Formel (V).
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (b) durchgeführt wird in der Gegenwart von Triethylamin, welches eingesetzt wird in einer Menge von 10 Äquivalenten auf der Basis der Menge der Verbindung der Formel (V).
  5. Pyrrolderivate der Formel (II), welches in dem Verfahren nach Anspruch 1 eingesetzt wird:
    Figure 00150001
    wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl substituiert mit Halogen oder Alkoxy sind, und Et Ethyl ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R1 und R2 Methyl sind.
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