CH651297A5 - Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydropyridin-derivats. - Google Patents
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Description
651297
2
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6--dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-l,4-dihydropyridin der Formel ^organischen Chemie, Band VII, Teil I, Sauerstoffverbindungen II., 1954, 143). Die Zwischenverbindung 2-Nitroben-zaldehyd-diacetat der FormelELCOOG 0CH(0Ac)2OOCH-(D iIIdadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitrobenzaldehyd-di-acetat, Acetessigsäuremethylester und Ammoniak in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels und bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C umsetzt.Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-di-carbomethoxy-l,4-dihydropyridin der FormelH,COOC ?OOCILCH?bekannt auch unter dem Namen Nifedipin, welches wegen seiner koronar-vasodilatorischen Wirkung ein wertvolles Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris ist. 4-(2'--Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydro-pyridin ist bekannt und wurde zum ersten Mal in DE-PS 1 670 827 beschrieben. Nach der darin beschriebenen Methode wird die Verbindung durch Umsetzung zwischen 2-Ni-trobenzaldehyd, Acetessigsäuremethylester und Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt. Die Methode beruht auf der Hantzschenschen Synthese von Pyridinen, da das erwähnte 1,4-Dihydropyri-din-3,5-dicarbonsäureester eine nach dieser Methode synthetisierte stabile Zwischenverbindung ist. Es ist bekannt, dass die für diese Synthese benötigte Ausgangsverbindung 2-Nitrobenzaldehyd durch Oxydation von 2-Nitrotoluol mittels Chromsäure in Anwesenheit von Schwefelsäure und Acetanhydrid erhalten wird (Houben-Weyl, Methoden der das bei der Umsetzung gebildet wird, ist eine beständige Substanz, die zu 2-Nitrobenzaldehyd weiter hydrolysiert werden kann. Die Ausbeute bei dieser Synthese beträgt um i5 60% d. Th.Im erfindungsgemässen Verfahren wird als Ausgangsstoff das in der Synthese von 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dime-thyl-3,5-dicarbomethoxy-l,4-dihydropyridin zum ersten Mal verwendete Reagens, d.h. 2-Nitrobenzaldehyd-diacetat der 20 Formel II, verwendet. Dadurch wird der teure Ausgangsstoff 2-Nitrobenzaldehyd durch das preiswertere 2-Nitro-benzaldehyd-diacetat, welches auf oben beschriebene Weise erhältlich ist, ersetzt. Die Verbindung reagiert mit Acetessigsäuremethylester und Ammoniax in Anwesenheit eines 25 inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, und in An- oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin, bei Temperaturen zwischen 20° und 150°C. Dieses Verfahren, bei welchem eine Stufe der Synthese eingespart wird, da sich eine vorherige Hydrolyse von 2-NitrobenzaIdehyd-30 diacetat der Formel II zum entsprechenden 2-Nitrobenzaldehyd erübrigt, stellt eine neue und vereinfachte Methode der Synthese von Pyridinen nach Hantzsch dar.Die Erfindung wird durch folgende nicht einschränkende Beispiele erläutert.35Beispiel 10,1 Mol (25,4 g) 2-Nitrobenzaldehyd-diacetat, 0,2 Mol (23,2 g) Acetessigsäuremethylester und 12 ml NH4OH werden in 20 ml Methanol in Anwesenheit von Pyridin mehre-40 re (7) Stunden erhitzt. Es wird auf 15°C abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt 21,7 g (62% d. Th.) 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy--1,4-dihydropyridin, Smp. 172-174°C.45Beispiel 20,1 Mol (25,4 g) 2-Nitrobenzaldehyd-diacetat, 0,21 Mol (26 g) Acetessigsäuremethylester, 12 ml NH4OH und 45 ml Methanol werden bei Rückflusstemperatur des Reaktionsso gemisches 5 Stunden erhitzt. Es wird auf 15°C abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert. Nach Um-kristallisation des Rohproduktes aus Essigsäure werden 19,0 g (55% d. Th.) 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyI-3,5-di-carbomethoxy-l,4-dihydropyridin, Smp. 173-174°C, erhal-55 ten.
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