DE3209081C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren
zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen 1,4-Di-
hydropyridinderivaten, die in Medizin vorzugsweise als
koronare Vasodilatatoren verwendet werden. Verbindungen
auf der Basis von 1,4-Dihydropyridin weisen starke
antihypertensive Wirkungen auf und werden in Medizin
für die Behandlung von Hypertension, kardiovaskularen
Krankheiten, wie Koronarinsuffizient, Angina pectoris,
bzw. von miokardialen Infarktzuständen und Hypertensionszuständen
verwendet (DE-PS 16 70 827).
Die erfindungsgemäß herstellbaren 1,4-Dihydropyridinderivate
haben die allgemeine Formel I
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Methylgruppe, R₁ eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl-
oder Äthylgruppe, und R₂ eine substituierte Arylgruppe,
wie o-, m-, p-Nitrophenylgruppe und p-Dimethylaminophenylgruppe,
bedeuten, und werden in der oben erwähnten
Literatur beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß
durch eine Reaktion der Heterocyklisation
von einem substituierten aromatischen Aldehyd der allgemeinen
Formel II
R₂-CHO (II)
worin R₂ die obigen Bedeutungen hat, einem 2-Hydroxy-
2-butensäurealkylester der allgemeinen Formel III
worin R₁ die obigen Bedeutungen hat, und einem Alkaliamid,
vorzugsweise Natriumamid NaNH₂, erhalten.
Die Reaktion der Heterocyklisation wird in Gegenwart von
Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, vorzugsweise
Essigsäure, in polaren organischen Lösungsmitteln, wie
Alkoholen, vorzugsweise Methanol, in einem Temperaturbereich
von 10°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt, wobei das Molverhältnis Alkaliamid zu Säure
etwa 1 : 1,2 beträgt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt und handelsüblich.
Bei dem nächstliegenden bekannten Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I (DE-PS 16 70 827) wird als
einer der Ausgangsstoffe Ammoniak eingesetzt und man arbeitet
in einem alkalischen Medium, während beim vorliegenden
Verfahren statt Ammoniak ein Alkaliamid eingesetzt
wird und man in Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure,
insbesondere Essigsäure, arbeitet.
Durch Arbeiten in Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure
werden die Qualität und Stabilität der Endverbindungen
der allgemeinen Formel I verbessert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgende Ausführungsbeispiele
näher erläutert.
9 g (0,06 Mol) o-Nitrobenzaldehyd werden in 20 ml Methanol
gelöst und mit 16 ml (0,14 Mol) 2-Hydroxy-2-butensäuremethylester
sowie 5,5 ml Essigsäure versetzt. Unter
Rühren werden 3,25 g (0,08 Mol) Natriumamid zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt,
abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgenutscht
und mit Methanol gewaschen.
Es werden 9,5 g der Titelverbindung, Smp. 172-174°C,
erhalten.
9 g (0,06 Mol m-Nitrobenzaldehyd werden in 20 ml Methanol
gelöst und mit 16 ml (0,14 Mol) 2-Hydroxy-2-buten-
säuremethylester sowie 5,5 ml Essigsäure versetzt.
Unter Rühren werden 3,25 g (0,08 Mol) Natriumamid zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden
unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, das ausgefallene Produkt
abgenutscht und mit Methanol gewaschen.
Es werden 11,2 g der Titelverbindung, Smp. 211-213°C,
erhalten.
8,9 g (0,06 Mol) p-Dimethylaminobenzaldehyd werden in
20 ml Methanol gelöst und mit 16 ml (0,14 Mol) 2-Hydroxy-
2-butensäuremethylester sowie 5,5 ml Essigsäure versetzt.
Unter Rühren werden 3,25 g (0,08 Mol) Natriumamid
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während
4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, das ausgefallene
Produkt abgenutscht und mit Methanol gewaschen.
Es werden 8,3 g der Titelverbindung, Smp. 193-195°C,
erhalten.
9 g (0,06 Mol) o-Nitrobenzaldehyd werden in 20 ml Methanol
gelöst und mit 18,7 ml (0,14 Mol) 2-Hydroxy-2-butensäureäthylester
sowie 5,5 ml Essigsäure versetzt. Unter
Rühren werden 3,25 g (0,08 Mol) Natriumamid zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluß
erwärmt, abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgenutscht
und mit Methanol gewaschen.
Es werden 10,2 g der Titelverbindung, Smp. 123-125°C,
erhalten.
9 g (0,06 Mol) m-Nitrobenzaldehyd werden in 20 ml Methanol
gelöst und mit 18,7 ml (0,14 Mol) 2-Hydroxy-2-buten-
säureäthylester sowie 5,5 ml Essigsäure versetzt. Unter
Rühren werden 3,25 g (0,08 Mol) Natriumamid zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluß
erwärmt, abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgenutscht
und mit Methanol gewaschen.
Es werden 11,8 g der Titelverbindung, Smp. 162-163°C,
erhalten.
8,9 g (0,06 Mol) p-Dimethylaminobenzaldehyd werden in
20 ml Methanol gelöst und mit 18,7 ml (0,14 Mol)
2-Hydroxy-2-butensäureäthylester sowie 5,5 ml Essigsäure
versetzt. Unter Rühren werden 3,25 g (0,08 Mol)
Natriumamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während
4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, das
ausgefallene Produkt abgenutscht und mit Methanol
gewaschen.
Es werden 8,2 g der Titelverbindung, Smp. 160-162°C,
erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten
der allgemeinen Formel I
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R₂ eine substituierte Arylgruppe bedeuten, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II
R₂CHO (II)worin R₂ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, und
einem Alkaliamid, vorzugsweise Natriumamid, in polaren
organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von
Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure in einem
Temperaturbereich von 10°C bis zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels umsetzt, wobei das Molverhältnis
Alkaliamid zu Säure etwa 1 : 1,2 beträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung in Methanol und in Gegenwart von
Essigsäure durchgeführt wird.
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