DE2658183A1

DE2658183A1 - In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2658183A1
Application number: DE19762658183
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dipl Chem Dr Bossert; Arend Dr Heise; Stanislaus Dr Kazda; Horst Dipl Chem Dr Meyer; Klaus Dipl Chem Dr Schlossmann; Kurt Dr Stoepel; Robertson Dr Towart; Wulf Dr Vater; Egbert Dipl Chem Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-12-22
Filing date: 1976-12-22
Publication date: 1978-07-06
Also published as: US4188395A; JPS5379873A; CA1105934A; JPS6131100B2; DK571677A; FI773867A; AU516921B2; ATA912977A; SE7714607L; IL53639A0; NL7714074A; CH635323A5; AU3170877A; ES465290A1; FR2378763A1; FR2378763B1; GB1560280A; IL53639A; AT361477B; BE862107A

Description

In 2-Position substituierte 1,4-Dihydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als

Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 2-Position substituierte 1,4-Dihydropyridin-Derivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel.

Es ist bereits bekannt geworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarbonsäurediäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Amino-crotonsäure-äthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 21, 743 (1898)). Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften £8, 578 (1971)).

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Die Erfindung betrifft neue, in 2-Position substituierte 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel

H X

(D

in welcher

R für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl

oder Aralkyl steht, wobei die genannten

Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls

substituiert sind,
A für einen geradkettigen oder verzweigten

Alkylenrest steht,

R a) für eine gegebenenfalls substituierte

Alkylthiogruppe steht, oder

b) für die Gruppierung O-CO-Alkyl, O-CO-Aryl oder O-CO-Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, oder

c) für einen Phthalimidorest steht, der gegebenenfalls im Benzolring substituiert ist,

Y und Z gleich oder verschieden sind und für die Gruppierung COOR oder COR stehen, wobei R² für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind ·

oder

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4D

für einen Cyanorest oder den Rest SOz_nN-R⁵ steht, wobei

R^ für Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind,
η für 0, 1 oder 2 steht,

R für Wasserstoff, oder Alkyl steht,

wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert oder durch Sauerstoff

unterbrochen ist oder für den Rest

1 1

A-R steht, wobei A und R die oben

genannte Bedeutung besitzen und

X für einen Arylrest steht, der gege

benenfalls ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkinoxy, Acyloxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Alkylamino, Acylamino, Carbalkoxy, Carbonamide Sulfonamido oder SO_n-Alkyl (n = O bis 2) enthält oder

für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkylamino, Nitro oder Halogen substituierten Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, oder für einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Styrylrest steht,

sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Es wurde gefunden, daß man die neuen in 2-Position substitu-Le A 17 490 - 3 -

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ierten 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel (I) erhält, wenn man

A) Ketoverbindungen der Formel

R-A-CO-GH₂-² (II)

in welcher

A, R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Aminen der Formel

H₂N-R (III)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,

oder deren Salzen, gegebenenfalls nach Isolierung der aus den Ketoverbindungen und Aminen gebildeten Enaminen, und mit Ylidenderivaten der Formel

X-CH=C-CO-R⁴

ι (IV)

Y in welcher X, Y und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

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Ö09827/Q097

B) KetoverMndungen der Formel

R⁴-CO-CH₂-Y (V)

in welcher

4
R und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Aminen der Formel III

H₂N-R

oder deren Salzen, gegebenenfalls nach Isolierung der sich hierbei bildenden Enamine und mit Ylidenderivaten der Formel

X-CH=C-CO-A-R¹

ζ ^(VI)

in welcher

A, X, R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen,

umsetzt,

C) Aldehyde der Formel

X-CHO (VII)

in welcher

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X die oben angegebene Bedeutung hat,

mit einer Keilverbindung der Formel (II) oder (V)

R¹-A-CO-CH₀-Z (II)

oder

R⁴-CO-CH₂-Y (V)

und mit einem·Enamin der Formeln (VIII) oder (IX)

R⁴-C=CH-Y (VIII) NH-R

oder

R¹-A-C=CH-Z (IX)

NH-R
in beliebiger Kombination umsetzt, wobei mindestens einer der

zwei Reaktionspartner des Aldehyds die Gruppierung A-R trägt.

Bei der Kombination der Formeln (II) und (IX) und bei der Kombination der Formeln (V) und (VIII) entstehen jeweils nur symmetrische Dihydropyridinester.

Eine spezielle Ausführungsform der Variante C für die Herstellung symmetrischer Endverbindungen, d. h. solcher Endverbindungen, in denen R die Bedeutung von A-R hat und Y und Z identisch ist, besteht darin, ohne Isolierung der während der Reak-

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tion entstehenden Enamine direkt zwei Teile Ketoverbindung der Formel (II) bzw. (V) mit einem Teil eines Amins oder Aminsalzes der Formel (III) und mit einem Teil Aldehyd der Formel (VII) umzusetzen.

Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der gemäß den Verfahrensvarianten A bis C erhaltenen Verbindungen mit geeigneten Säuren.

Die erfindungsgemäßen'in 2-Position substituierten 1,4-Dihydro-pyridinderivate zeigen deutliche pharmakologische Wirkungen, insbesondere zeichnen sie sich durch eine starke gefäßbeeinflussende Wirkung aus. Aufgrund ihrer neuartigen und vielseitigen Wirkungsweise stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie dar.

A) Verwendet man 3-Methoxybenzyliden-acetessigsäureäthylester, ^■-Phthalimido-acetessigsäuremethylester und Methylamin (bzw. direkt den sich hierbei bildenden ß-Methylamino-^⁰-phthalimido-crotonsäurenmethylester) als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf für Variante A) durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

A)
H₅C₂OO

COOCH.

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B) Verwendet man 4-Chlorbenzyliden-^-phthalimido-acetessigsäure-äthylester, Acetessigsäureäthylester und Ammoniak (bzw. direkt den sich hierbei bildenden isolierbaren ß-Aminocrotonsäureäthylester) als Ausgangskomponenten, so kann der Reaktionsablauf für Variante B) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

.Cl H₃ C₂ OOCn. s H

H₃ C₁0OC yk^COOCa H₃ CH₃^ H CH₂

c) Verwendet man 4-Äthylthiobenzgildehyd, ß-Amino- 3^-methyl thiocrotonsäurepropylester. _un(j Propionylessigsäurebutylester als Ausgangskomponenten, so kann der Reaktionsablauf für Variante C) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

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H₉C₄OOC

H O

HgC₄OOC

SC₂H₅

H₂N

OQC₃H₇

COOC₃H₇

CH₂SCH₃

Die Ketoverbindungen der Formeln (II) und (V) sowie die entsprechenden Enamine der Formeln (VIII) und (IX) sind teilweise bereits bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. B. Johnson und H. Chesnoff, J. A. C. S. 16, 1774 (1914); US-Patentschrift 2 351 366; A. C. Cope, J. A. C. S. 6J, 1017 (1945)).

Als Beispiele seien genannt:

ß-Dicarbony1-Verbindungen:

^-Methylmercaptoacetessigsäuremethylester, Qf -Methyl thioacetessigsäureäthylester, fy* -Methylmercaptoacetessigsäurepropylester, ^■"-Methy Imercaptoacetessigsäureisopropylester, 0"-Methylmercaptoacetessigsäure-butyl-ester, ^-Äthylmercaptoacetessigsäuremethylester, ^~-Äthylmercaptoacetessigsäureäthy!ester,

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^-Äthoxyacetessigsäurepropylester, ^"-Propylmercaptoacetessigsäureäthylester, #°-Pi:opoxyacetessigsäureisopropylester,#"-Propylmercaptoacetessigsäure-tert.-butylester, ^"-Isopropylmercaptoacetessigsäuremethylester,^-Isopropoxyacetessigsäurebutylester, ^¹"¹-Butylmercaptoacetessigsäureäthy lester ,jp-Butylmercaptoacetessigsäureisobutylester,^-Isobutylmercaptoacetessigsäurepropylester,3°-Methylmercaptopropionylessigsäuremethylester,C^-Methoxypropionylessigsäureäthylester,^-Pro- pylmercaptopropionylessigsäurepropylester,d -Äthylmercaptopropionylessigsäureäthylester, ck -Methylmercapto-^-äthylpropionylessigsäureäthylester, 3,5-Formylessigsäureäthylester, Formylessigsäurebutylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure- tert. -butylester , Acetessigsäure-(^ - oder/3-) -hydroxyäthylester, Acetessigsäure- (oi - oder/5 -) -methoxyäthylester, Acetessigsäure- (c/ - oder/3 -) -äthoxyä thy lester, Acetessigsäure-(</-oderiö-)-n-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Propionylessigsäureäthyl- ester, Butyrylessigsäureäthylester, Isobutyrylessigsäureäthyl ester , Oxalessigsäuredimethylester, Oxalessigsäurediäthylester, Oxalessigsäureisopropylester, Acetondicarbonsäuredimethylester, Acetondicarbonsäurediäthylester, Acetondicarbonsäuredibutylester, ß-Ketoadipinsäurediäthylester.

^-Phthalimidoacetessigsäuremethylester/äthylester/propylester/ isopropylester/butylester, isobutylester, tert.-butylester

(ß-Phthalimidopropionyl)-essigsäuremethylester/äthylester, isopropylester, propylester, n-butylester

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(<A- -Phthalimido-isobutyryl) -essigsäuremethylester/äthylester/ propylester

(c/- -Phthalimido-butyryl) -essigsäuremethylester/äthylester/propylester/isopropylester, butylester

(ß-Phthalimido-butyryl)-essigsäuremethylester/äthylester/propylester/isopropylester/butylester

~· Phthalimidobutyryl)-essigsäuremethylester/äthylester/pro pylester/isopropylester/butylester ^"-Acetoxyacetessigsäuremethylester ■^■-Acetoxyacetessigsäureäthylester ^-Acetoxyacetessigsäurepropylester /^-Acetoxyacetessigsäureisopropylester /^-Acetoxyacetessigsäure-n-butylester ^"-Acetoxyacetessigsäure-sec.-butylester ^-Acetessigsäure-tert.-butylester •/^Acetoxy-prop ionyless igsäur emethyles ter (/"-Acetoxypropionylessigsäureäthylester cT-Acetoxypropionylessigsäurepropylester cT- Acetoxypropionylessigsäure-tert.-butylester •^-Propionyloxyacetessigsäuremethylester /*"-Propionyloxyacetessigsäureäthylester /^"-Propionyloxyacetessigsäure-n.-propylester ^-Butyryloxyacetessigsäuremethylester /^-Butyryloxyacetessigsäureäthylester

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Enamincarbonsäureester:

^-Methylmercapto-ß-aminocrotonsäuremethylester,g^-Methoxy-ßamino-crotonsäureäthylester,^T-Athylmercapto-ß-aminocrotonsäurepropyl-ester, ir-Isopropylmercapto-ß-methylaminocrotonsäureäthyles ter, ^-Butylmercapto- ^"-methyl-ß-aminocrotonsäureäthylester.

ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester, ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester, ß-Aminocrotonsäure- {ck - oder £ -) -methoxyäthy lester, ß-Aminocrotonsäure-ß-äthoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäureß-propoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäure-t-butyl-ester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester, ß-Amino-ß-äthyl-acrylsäureäthylester, Iminobernsteinsäuredimethylester, Iminobernsteinsäurediäthylester, Iminobernsteinsäuredipropylester, Iminobernsteinsäuredibutylester, ß-Iminoglutarsäuredimethylester, ß-Iminoglutarsäurediäthylester, ß-Iminoadipinsäuredimethylester, ß-Iminoadipinsäurediisopropylester, ß-Methylaminocrotonsäuremethylester, ß-Äthylaminocrotonsäureäthylester, ß-Methylim inoglutarsäurediäthylester.

ß-Amino-^-phthalimidocrotonsäuremethylester,β -Amino- ^-phthalimidocrotonsäureäthylester, ß-Amino-^-phthalimidocrotonsäurepropylester, ß-Amino-^-phthalimidocrotonsäureisopropylester, 3-Amino-^-phthalimidocrotonsäurebutylester, 3-Amino-^-phthalimidoäthylcrotonsäureäthylester, ß-Methylamino-^-phthalimidocrotonsäureäthylester, ß-Äthylamino-^-phthalimido-crotonsäurepropylester.

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ß-Amino- ^-acetoxycrotonsäuremethylester ß-Amino- ^acetoxycrotonsäureäthylester ß-Amino- /^-acetoxycrotonsäur epr op ylester ß-Amino- /^-acetoxycrotonsäureisopropylester 3-Amino- /^-acetoxycrotonsäurebutylester 3-Amino- /^acetoxycrotonsäureäthylester ß-Methylamino-'/^acetoxycrotonsäureäthylester ß-Äthylamino- /^acetoxycrotonsäurepropylester

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde der Formel (VII) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions, VIII, 218 ff, (1954)) .

Als Beispiele seien genannt:

Aldehyde:

Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 3-Butoxybenzaldehyd, 3,4-Dioxymethylenbenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor/ Brom/Jod/Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethy!benzaldehyd, 3,5-Diisopropyl-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethy!benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Dibutylaminobenzaldehyd, 4-Acetaminobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-Nitro-4-cyanbenzaldehyd,.3-Chlor-4-cyanbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Methylmercapto-5-nitrobenzaldehyd, 2-Butylmercaptobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfiny!benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfony!benzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester. Benzaldehyd-3-carbonsäureisopropylester, Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Formylcyclohexan, 1-FormyIcyclohexen-3, 1-Formyl-cyclohexin-i,3, 1-Formylcyclopenten-3,c£ -, ß- oder^-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, N-Methylpyrrol-2-aldehyd, 2-_f 3- oder 4-Azidobenz-

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aldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, 5-Nitro-6-methylpyridin-2-aldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-i-naphthaldehyd, Chinolin-2-aldehyd, 7-Methoxy-chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-1-aldehyd.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Ylidenderivate

der Formeln (IV) und (VI) sind teilweise bekannt oder können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions XI, 204 ff, (1967)).

Als Beispiele seien genannt:

Yliden-ß-ketocarbonsäureester:

Benzyüden-^-methoxyacetessigsäureäthylester, 2 '-Nitrobenzyliden-^-methylmercaptoacetessigsäureäthylester, 3'-Methoxybenzyliden-^-äthylmer*captoacetessigsäureinethylester, 3'-4'-Dimethoxybenzyliden-^-propoxyacetessigsäurepropylestersäurepropylester, 2'-Trifluormethylbenzyliden-^-methylmercaptoacetessigsäureäthy!ester, 2-Chlorbenzyliden- ,^-äthoxyacetessigsäurepropy!ester, 3-Mercaptobenzyliden-^>-butylmercaptoacetessigsäureäthyles ter, Benzylidenacetessigsäuremethylester, 2^l-Nitrobenzyliden-acetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ßäthoxyäthylester, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3' -Nitro-6' -chlorbenzyüdenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyanbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 3'-Cyanbenzyüdenacetessigsäuremethy!ester, 3' -Nitro-4' -chlorbenzyüdenacetessigsäure-tert.-butylester, 2 '-Nitro-4'-methoxybenzyüdenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyan-4'-methylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Azidobenzyüdenacetessigsäureäthylester, 2' -Methylmercaptobenzyüdenacetessigsäureisopropy!ester, 2' -

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SuIfinylmethylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2-Sulfonylmethylacetessigsäureäthylester, 2-Nitrobenzylidenoxalessigsäurediäthylester, 2'-4'-Dioxymethylenbenzylidenoxalessigsäuredimethylester, 3'-Äthoxy-benzyliden-ß-ketoglutarsäurediäthylester, (2'-Äthoxy-1'-naphthyliden)-Acetessigsäuremethylester, (1'-IsochinolylJ-Methylidenacetessigsäuremethylester, Q- -Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, CA--Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester ,cn- -Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester, ß-Pyridylmethylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester, 6-Methyl-c/ -pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, 4',6'-Dimethoxy-(5'-pyrimidyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (2'-Theny1)-methylidenacetessigsäureäthylester, (2'-Furyl)-methylidenacetessigsäureallylester, (2'-Pyrryl)-methylidenacetessigsäuremethyl- ester,cC -Pyridylmethylidenpropionylessigsäuremethylester, 2'-, 3'- oder 4'-Methoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurepropargylester, 2'-Isopropoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Butoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 3',4',5'-TrimethoxybenzylidenacetessigsSureallylester, 2'-Methyl-benzylidenpropionylessigsäuremethylester, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureß-propoxyäthylester, 3',4'-Dimethoxy-5'-brombenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-, 3·- oder 4'-Chlor/Brom/Fluor/-Jodbenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Chlorbenzyliden- propionylessigsäureäthylester, 2¹-, 3¹- oder 4'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurepropylester, 2'-Carbäthoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 4-Carboxyisopropylbenzylidenacetessigsäureisopropylester,

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Benzyliden-^-äthylmercapto-acetessigsäuremethylester^ '-Nitrobenzyliden- ^-propylinercapto-acetessigsäuremethy lester,. 3 ' -Nitro-benzyliden-^-methylmercapto-acetessigsäuremethylester, 3'-Nitro-benzylidenacetessigsäurepropylester, 4'-Nitrobenzyliden-^-methylmercapto-acetessigsäure-isopropylester, 3'-Nitro-ö-chlorbenzyliden-^-isopropylmercapto-acetessigsäuremethylester, 2 ' -Cyanbenzyliden-^-butylmercapto-acetessigsäuremethylester, 2 ' -Cyanbenzyliden-^-äthylmercapto-propionylessigsäureäthylester, 2'-Nitro-4'-methoxybenzyliden-^°-propylmercapto-acetessigsäuremethylester, 2 '-Azidobenzyliden-^-methylmercapto-acetessigsäureäthylester, 2'-Methylmercaptobenzyliden- ^-äthylmercapto-acetessigsäuremethylester, 3'-Methylmercaptobenzyliden-^-methylmercapto-acetessigsäureisopropylester, 2 '-Sulfinyl-methylbenzyliden-methylmercapto-acetessigsäureäthylester, 2'-SuIfonylmethyl- ^"-methylmercaptoacetessigsäureäthylester, (2'-Äthoxy-1'-naphthyliden) -^ -methylmercapto-acetessigsäuremethylester, (T-Isochinolyl)-methyliden-^¹ -äthylmercapto-acetessigsäuremethylester, c*C -Pyridylmethyliden-^-propylmercapto-acetessigsäureäthylester, 4',6'-Dimethyl-(5'-pyri midyl) -methy liden- Q-"-me thy lmercapto-acetessigsäureäthy lester, (2' -Thenyl) -^-methylmercapto-methylidenacetessigsäureäthylester, (2 ' -Furyl) -^-äthylmercapto-methylidenacetessigsäurebutylester, 2' -, 3' - oder 4' -Methoxybenzyliden-^-methylmercapto-acetessigsäureäthy lester , 2' -Isopropoxybenzyliden-^- isopropyl-mercaptoacetessigsäureäthylester,3'-Butoxybenzyliden- ^"-methylmercaptoacetessigsäuremethylester, 3',4',5'-Trimethoxy-benzyliden-^-propylmercapto-acetessigsäurepropy lester, 2' -Methylbenzyliden-^-methylmercapto-propionylessigsäuremethylester, 2¹-, 3^f- oder 4'-Trifluormethylbenzyliden-^⁰-methylmercapto-acetessigsäurepropylester, 2'-Trifluormethylbenzyliden-^¹ -methylmercapto-acetessigsäureisopropylester,

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«5L6

3' -Trif luomethyl-benzyliden-^-äthylmercapto-acetessigsäuremethylester, 2 ' -Carba thoxybenzyliden-^-methylmercapto-acetessigsäureäthylester, 3' -Carboxymethylbenzyliden-^-äthylmercapto-acetessigsäuremethylester, 4-Carboxyisopropylbenzyliden- ^ -propylmercapto-acetessigsäureisopropylester.

Benzyliden-^-phthalimidoacetessigsäureäthy lester, 2-Nitrobenzyliden-^-phthalimidoacetessigsäuremethylester, 2-Trifluormethylbenzyliden-^-phthalimidoacetessigsäureäthylester, 3-Nitrobenzyliden-^-phthalimidoacetessigsäurepropylester, 3-Methoxybenzyliden-^-phthalimidoacetessigsäureisopropylester, 2-Methylmercaptobenzyliden-₍^⁷-phthalimidoacetessigsäurebutylester, S-Fluorbenzyliden-^-phthalimidoace-tessigsäureäthylester

Benzyliden-Z^acetoxyacetessigsaurepropylester, 3-Nitrobenzyliden-^^propionyloxyacetessigsäurepropylester, 2-Trifluorbenzyliden-₍^acetoxyacetessigsäure-ß-methoxyäthylester, Z-Nitrobenzyliden-cZ-acetoxypropionylessigsauremethylester, oc-pyridylmethyliden-^^acetoxyacetessigsäureäthylester, 2-Nitrobenzyliden-c/^::acetoxypropionylessigsäurebutylester, 2-Chlorbenzyliden- ^Häcetoxyacetessigsäurebenzylester

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Die erfindungsgemaß verwendbaren Amine der Formel (III) sind bereits bekannt.

Als Beispiele seien genannt:

Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Isopropylamin, Isobutylamin, Allylamin, Benzylamin, p-Chlorbenzylamin, ß-Methoxy-äthylamin, p-Chloranilin.

Falls nicht ausdrücklich anders definiert, steht in der vorliegenden Anmeldung der Ausdruck gegebenenfalls substituiertes Alkyl für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesonders 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl genannt.

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Als gegebenenfalls subsituiertes Alkenyl steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3> genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkinyl steht geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthinyl, Propinyl-(1), Propinyl-(2) und Butinyl-(3) genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Aryl seien vorzugsweise gegebenenfalls substiutiertes Phenyl oder Naphthyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei gegebenenfalls der Arylteil und/oder der Alkylteil substituiert ist. Beispielhaft seien genannt gegebenenfalls substiutiertes Benzyl und Phenäthyl.

Als Halogen steht vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor und Chlor.

Alkylamino steht vorzugsweise für Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielhaft seien genannt Monomethylamino,

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Ν,Ν-Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Methyl-benzylamino, n-Butylamino. Die genannten Carbalkoxyreste enthalten vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien genannt Carbomethoxy und Carboäthoxy.

Die genannten Alkoxyalkylsubstituenten enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil. Beispielhaft seien genannt Methoxyäthyl, Äthoxymethy1, Propoxyäthyl.

Von besonderem Interesse sind Dihydropyridin-Derivate der Formel I

in welcher
R

für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, insbesondere für

Methyl oder Äthyl oder für Benzyl

steht

für einen geradkettigen oder verzweigten

Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

steht

a) für eine Älkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder

b) für die Gruppierung O-CO-Alkyl mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder für O-CO-Benzyl steht, oder

c) für einen Phthalimidorest steht,

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Y und Z für die Gruppierung COOR oder COR

stehen, wobei

R² für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl stehen, wobei die genannten Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die genannten Alkenyl- und Alkinylgruppen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für Phenyl oder Benzyl stehen, oder
für einen Cyanorest oder den Rest SO/_n\-R steht, wobei

R für Alkyl, Alkenyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,Phenyl, Naphthyl der Benzyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls substituiert sind und
η für 0 oder 2 steht

R^ für Wasserstoff, Allgi oder Alkoxyalkyl mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder für den

1 1

Rest A-R steht, wobei A und R die obengenannte Bedeutung besitzen und

X für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Phenyl, Trifluoromethoxy, Amino, Alkylamino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto mit jeweils 1 oder

2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert ist oderfür einen gegebenenfalls durch Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Cycloalkenyl- oder Benzylrest steht.

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3ο

Die erfindungsgemäßen Salze der 1,4-Dihydropyridinderivate werden nach allgemein bekannten Methoden, z. B. durch Auflösen der Base in Äther und Versetzen der Lösung mit geeigneten Säuren hergestellt.

Als anorganische und organische Säuren, die mit den Dihydropyridinen der Formel (I) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden seien beispielhaft genannt: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindicarbonsäure und Naphthalindisulfonsäure.

Als Verdünnungsmittel kommen bei den Verfahrensvarianten A) bis Q Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, z. B. niedere Alkylalkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther, z. B. niedere Dialkyläther (vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome), wie Diäthyläther oder Ringäther wie Tetra hydrofuran, Dioxan, niedere aliphatische Carbonsäuren (vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome), wie Essigsäure, Propionsäure, niedere Dialkylformamide (vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe), wie Dimethylformamid, niedere Alkylnitrile (vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstof fatome) , wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, flüssige heteroaromatische Basen wie Pyridin, sowie Gemische dieser

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Lösungsmittel einschließlich Wasser untereinander.

Die Reaktionstemperaturen können bei den Verfahrensvarian ten A) bis C) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 150⁰C, vorzugsweise zwischen 50 und 100⁰C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten A) bis C) werden die an der Reaktion beteiligten Ausgangsstoffe vorzugsweise jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmäßig im Überschuß von 1 bis 2 Mol zugegeben. Die Molverhältnisse können über einen weiten Bereich variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird.

Als neue Wirkstoffe seien zusätzlich zu den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen im einzelnen genannt:

2-ß-Methylmercaptoäthyl-6-äthyl-4-(2-chlorphenyl)-1 ,4-dihydropyrldin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäurebenzylester> 2-Isopropylmercaptomethyl-6-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,4-dlhydropyridin-3»5-dicarbonsäurediisopropylester, 2, 6-di-{ ß-äthylmercap toäthyl >4-( 2-methoxy-4-bromphenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremthylester-5-carbonsäurepropylester, 2-Propionyloxyäthyl-6-pΓopyl-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, 2,6-di-(ß-äthoxyäthy]>'4- (3-nitrophenyl)-1,4-di.hydropyridin-3»5-dicarbonsäuredimethylester,

2,6—Dipropionyloxymethyl— 4-(O£-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-315-dxGarbonsäurediisopropylester Le A 17 490 - 24 -

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2-(ß-Phthalimidoäthyl)-6-isopropyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-car"bonsäureallylester, 2- (^"-Phthalimidopropyl) -6-äthyl-4- (3,4» 5-trimethoxyphenyl )-1^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäuredipropylester, 2,6-£x_-Diphthalimido-n-propyl)-4-(2-methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-car■bonsäurepropylester-5-car'bonsäure- (ß-methoxyäthylester)

2-Methylthiomethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester, 2-(ß-Phthalimidoäthyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-phenylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester, 2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-phenylsulfonyl-1 ^-dihydropyridin^-carbonsäurebutylester, 2-Propionyloxymethyl-6-äthyl-4-(2-methoxyphenyl)-5-benzylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester 2-( ,^Phthalimidopropyl)-6-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-5-phenylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester

Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere als gefäß- und kreislaufbeeinflussende Wirkstoffe verwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungssprektrum.

Im einzelnen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Hauptwirkungen auf:

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1. Die neuen Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße.

Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.

2. Die neuen Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.

3. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.

4. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten ( wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.

5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.

6. Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.

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Die neuen Verbindungen sind demnach zur Vorbeugung, Besserung oder Heilung von Erkrankungen geeignet, bei denen insbesondere die oben angegebenen Effekte erwünscht sind.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

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3ί

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, ζ. Β. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, ζ. B-." Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, ο) Feuchthaltemittel, ζ. B. Glycerin, d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, ζ-. B. Kaolin und Bentonit, und i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter a) - i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Qpakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

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31*

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, ζ. Β. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. C₁₄-AIkOhOl mit C.g-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, ζ. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, fithylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, ζ. Β. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin enthalten.

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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können vorzugsweise oral, parenteral und/oder rectal, vorzugsweise oral und parenteral, insbesondere perlingual und intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler (intravenöser) Applikation in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 50, vorzugsweise von 0,1

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bis 5 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei oraler Applikation in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,005 bis 50, insbesondere 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Beispiel 1

Z-Methylmercäptomethyl-e-methyl^ din-3,5-dicarbonsäurediäthy!ester

-pyridyl-1,4-dihydropyri-

H₅C₂OOC

COOC₂H₅

10,70 g Pyridin-2-aldehyd, 17,86 g Y'-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 61,3 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden über Nacht in 80 ecm Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird abgesaugt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert .

Beige Kristalle vom Fp. 136⁰C, Ausbeute: 50 %. Beispiel 2

2-Methylmercaptomethyl-6-methyl-4-(2'-Nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S-carbonsäureäthylester-S-carbonsäure-n-

propylester

CH₃CH₂CH₂OOi

0OC₂H₅

CH₂S-CH₃

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HO

Han erhitzt 15 g 2-Nitrobenzaldehyd, 17,6 9 ^'-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 14,2 g ß-Aminocrotonsäure-npropy!ester (Kp. 107-112 ) in 100 ecm Dioxan über Nacht am Rückfluß, kühlt, saugt ab und wäscht mit kaltem Äther nach. Gelbe Kristalle vom Γρ. 135°C, Ausbeute: 40 %.

Beispiel 3

-4- (2 ' -trif luormethylphenyl) -1,4 dihydropyridin-S-carbonsäureäthylester-S-carbonsäuremothylester

CH₃OOC

er.

,-COOC₂H₅

'^U3 H

Man erhitzt 17,4 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 17,6 g )^- Met hylmercapt oacetessigsäureäthylest ei und 11,6 g ß-Jiininociotonsäuiemothylester in 80 ecm Äthanol über Nacht am Rückfluß und dampft anschließend i.V. ein.

Gelbes öl η^⁰ = 1,5300, Ausbeute: 85 ?. Beispiel 4

2-Methylmeioapto-6-methyl-4-(2'-met hylmercaptophenyl)-1 ,4-dihydropyr idin--3-caibomsäureät hyl es tor-5-carbons Hur e-met hy Ιο st er

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CH₁OOC -_Χ\^ COOC₀H₁.

Man erhitzt 15,2 g 2-Methylmercaptobenzaldehyd, 17,6 g Jf-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 14,2 g ß-Aminocrotonsäure-n-methylester in 80 ecm Äthanol über Nacht am Rückfluß, kühlt saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Gelbe Kristalle vom Fp. 128-13O°C, Ausbeute: 45 %.

Beispiel 5

1-Methyl-2,6-(dimethylmercaptomethyl)-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

Man erhält die Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 17,6 g #*-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 4 g Methylamin-Chlorhydrat in 30 ecm Pyridin 7 Std. auf 9O-1OO°C, gibt in Eiswasser, dekantiert die wäßrige Phase ab und nimmt das öl in Äther auf. Anschließend wird die ätherische Lösung pyridinfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
öl, Ausbeute: 90 %.

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Beispie! 6

2,6—Dimethylmercaptomethyl —1- (3 '-nitrophenyl)-1 , 1-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

Man erhitzt 7,5 g 3 Nitrobenzaldehyd, 8,8 g y-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 8,8 g 2-Amino-3-methylmercaptocrotonsäureäthy!ester in 30 ecm Methanol über Nacht zum Sieden und erhält nach dem Kühlen hellgelbe Kristalle vom Fp. 11C°C (Äthanol), Ausbeute: 35 %.

Beispiel 7

2,6— Dimethylmercaptomethy] — 1-(οό-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthy!ester.

CH₃ S-CH₂-

_S__CH

Man erhitzt die Lösung von 5,2 ecm Pyridin-2-aldehyd, 8,8 g ^-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 8,8 g ß-Amino-J-'-methylmercaptocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol über Nacht zum Sieden, engt ein und erhält unter Zusatz von Äther und Kühlen gelbe Kristalle vom Fp. 97-98°C. Ausbeute: 30 %.

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2 G G 3 1 8

Beispiel 8

1-Methyl-2 , (>—diinethylmercaptomethyl — 4-phenyl-1 , 4-dihydropyiidin-3, 5-dicarbonsäurediät hylestei·

-COOC₁IL 2 ί)

Man erhitzt 5,3 g Benzaldehyd, 17,0 g ^'-Methylmercaploacet essigsäure^äthylesi er und 4 g Mel hylainin-Chlorhydrat in 70 com Pyridin (> Stunden auf 90-100 C, gibt in Hiswasäfjoi und'niminl in lit her auf. Die äthoris>ch« Lösung wird pyridinfrei gev/aschen, über Hat riunuiul fat g(itroc];net und eingedampft .

Au«i Äthanol hellgelbe Kristalle vom Γρ. 116·-118°(\ /iufibeute; M) ?,

Beispiel 9

2-Het hylniei c:aptomet.hyl~6-met hyl-4-ß-pyi idyl-1 , 4-dihydi opyridin-3, [j-dicai bonaäui ediä thy lest ei

H₅C₂OOC—ι

-COOC₂IL₁ "" CIUS-CIL

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HH

10,70 g Pyridin-3-aldehyd, 17,86 g ^—Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 6,13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden über Nacht in 80 ecm Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird abgesaugt.

Hellgelbe Kristalle vom Fp. 136°C, Ausbeute: 55 %. Beispiel 9

2-Methylmercaptomethyl-6-methyl-4-^-pyridyl-1,4-dihydropyridin-3,4-dicarbonsäurediäthylester

_N- CH₂-S-CH₃

10,7 g Pyridin-4-aldehyd, 17,8 g dT-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 6,1 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden über Nacht in 80 ecm Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird abgesaugt.

Hellgelbe Kristalle vom Fp. 146°C, Ausbeute: 45 %. Beispiel 10

2-Methylmercapto-6-methyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

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H5

Man erhitzt 13,6 g 2-Methoxybenzaldehyd, 17,6 g ^-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 13g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 80 ecm Äthanol über Nacht am Rückfluß, kühlt,saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Gelbe Kristalle vom Fp. 175°C, Ausbeute: 35 %.

Beispiel 11

2-MethylmercaptO"6-methyl-4-(3'-Cyanophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

COOC _o H _ 2 5

CH₃S-CH₃

Man erhitzt 13,9 g 3-Cyanbenzaldehyd, 17,6 g ^-Methylmercaptoacetessigsäureäthylester und 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 80 ecm Äthanol über Nacht am Rückfluß, kühlt,saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Gelbe Kristalle vom Fp. 150°C, Ausbeute: 30 %.

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Beispiel 12

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₅C₂OOC-

rl

OI₀OCO-CH.

Man erhitzt 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 9,4 g y^-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol 20 Std. am Rückfluß, kühlt und saugt ab.

Gelbe Kristalle vom Fp. 106°C, Ausbeute: 45 %. Beispiel 13

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsauremethylester

CH₃OOC

COOC₂H₅

₂OCO-CH₃

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7,5 g Nitro-benzaldehyd, 9,4 g ^-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester werden über Nacht in 40 ecm Äthanol zum Sieden erhitzt. Anschließend wird gekühlt und abgesaugt.

Gelbe Kristalle vom Fp. 116-118°C, Ausbeute: 45 %. Beispiel 1 4

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(2'-trifluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

cooc₂h₅

H₂OCO-CH₃

Die Lösung von 8,7 g 2-Trifluor-Benzaldehyd, 9,4 g £* -Acetoxyacetessigsäure-äthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschließend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen gelbe Kristalle vom Fp. 96°C, Ausbeute: 55 %.

Beispiel 15

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4- (oi^-pyridyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₅C₂OOC

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Mg

Die Lösung von 5,4g Pyridin-2-aldehyd_; 9,4 g Y-'-Acetoxyacetessigsäure-äthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschließend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen beige Kristalle vom Fp. 116 C, Ausbeute: 60 %.

Beispiel 16

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(4'-chlorphenyl)-1^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäurediäthylester

Cl

5 2 Jγ

A ^ -0-CO-CH

Man erhitzt 12,6 g 4-Chlorbenzalacetessigsäureäthylester (Fp. 86 C) 9,4 g ft -Acetoxyacetessigsäureäthylester und 5 ecm Ammoniak in 30 ecm Methanol über Nacht zum Sieden, kühlt und saugt ab.

Hellgelbe Kristalle vom Fp. 116⁰C, Ausbeute 40 %.

Beispiel 17

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

Le A 17 490 - 41 -

809827/0097

OCH.

H₅C₃OOC

COOC₂H₅

Die Lösung von 6,8 g 2-Methoxy-Benzaldehyd, 9,4 g ^-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschließend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 84-86°C. Ausbeute: 30 %.

Beispiel 18

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₅C₂OOC

CH₂OCO-CH₃

Die Lösung von 5 g Benzaldehyd, 9,4 g ^-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ecm Dioxan wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschließend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 1O4-1O6°C, Ausbeute: 50 %.

Le A 17 490

- 42 -

809827/0097

Beispiel 19

-4- (3 '-chlorphenyl)-1 ^-dihydropyridine ,5-dicarbonsäurediäthy!ester

Man erhitzt 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g ^-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol 20 Stunden am Rückfluß, kühlt und saugt ab.

Gelbe Kristalle vom Fp. 112-114°C, Ausbeute: 65 %· Beispiel 20

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-S-carbonsäureäthylester-S-carbonsäuremethylester

7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g ^"Acetoxyacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester werden über Nacht in 40 ecm Äthanol zum Sieden erhitzt. Anschließend wird gekühlt und abgesaugt. Hellgelbe Kristalle vom Fp. 1O6-1O8°C, Ausbeute: 65 %.

Le A 17 490 - 43 -

809827/0097

5-»

Beispiel 21

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin^-carbonsäureäthylester-S-carbonsäureisopropyl-

:l

CH₀OCO-CH.

Man erhitzt 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g ^-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 7,1 ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 40 ecm Äthanol über Nacht zum Sieden, kühlt und saugt ab.

Hellgelbe Kristalle vom Fp. 12O-122°C, Ausbeute: 60 %. Beispiel 22

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3'chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-S-carbonsäureäthylester-S-carbonsäure-(ß-methoxyäthylester)

.Cl

CH₃OCH₂CH₂OOC

Die Lösung von 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g ^--Acetoxyacetessigsäureäthylester und 7,9 g ß-Aminocrotonsäure(ß-methoxyäthylester) in 40 ecm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschließend gekühlt.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 98-100°C, Ausbeute: 45 %

Le A 17 490 - 44 -

S09827/0097

Beispiel 23

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4- (3 ' -chlorphenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurepropylester

CH _. CH _OCH„COCV^_V^ COOC _n H _c

ΓϊΧ

CH_{3 H} CH

Man erhitzt 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g 2j^ essigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrοtonsäurepropy1-ester über Nacht in 40 ecm Äthanol zum Sieden, kühlt und saugt anschließend ab.
Hellgelbe Kristalle vom Fp. 120-121⁰C, Ausbeute: 60 %.

Beispiel 24

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S-carbonsäureäthylester-S-carbonsäure-(ß-methoxyäthyl) ester

CH₃OCH₂CH₂OOC

H₂-O-CO-CH₃

Man erhitzt die Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 9,4 g 2Γ-Acetoxyacetessigsäure-(ß-methoxyäthyl)-ester und 7,9 g ß-Aminocrotonsäure-(ß-methoxyäthy!ester) in 40 ecm Äthanol

Le A 17 490 - 45 -

«09827/0097

über Nacht am Rückfluß, kühlt und erhält nach dem Absaugen gelbe Kristalle vom Fp. 106 C, Ausbeute: 60 %.

Beispiel 25

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-4-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurepropy!ester

CH₃CH₂CH₂OOC

COOC₂H₅

CH₂OCO-CH₃

Nach 20 stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 9,4 g /"-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäurepropylester in 40 ecm Äthanol am Rückfluß werden nach dem Kühlen hellgelbe Kristalle vom Fp. 118°C erhalten, Ausbeute: 65 %.

Beispiel 26

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydro pyridin^-carbonsäureäthylester-S-carbonsäureisopropylester

CHooc

CH₂OCO-CH₃

Le A 17 490

- 46 -

009827/0097

Nach 20 stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 9,4 g Acetoxyacetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 40 ecm Äthanol am Rückfluß werden nach anschließendem Kühlen gelbe Kristalle vom Fp. 12O-122°C erhalten, Ausbeute: 65 %.

Beispiel 27

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-ß-pyridyl-1,4-dihydropyridin-3,5 dicarbonsäurediäthy!ester

CH₂OCO-CH₃

Die Lösung von 5,2 ecm Pyridin-2-aldehyd 9,4 g^-Acetoxyacetessigsäure-äthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäure— äthylester in 40 ecm Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschließend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen beige Kristalle vom Fp. 122°C, Ausbeute: 55 %.

Le A 17 490 - 47 -

9827/0097

Sb

Beispiel 28

2-Acetoxymethyl-6-inethyl-4- (2 ' -chlorphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₅C₂OOC

Man erhitzt 7 g 2-Chlorbenzaldehyd, 9,4 g ^-Acetoxy-acetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol, über Nacht am Rückfluß, kühlt und erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 102°C, Ausbeute: 40 %.

Beispiel 29

2-Acetoxymethyl-6—methyl-4-(3'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₁-C₉OOC f ^s-COOC,H-

Jl Il ⁵

N^^CH-OCO-CH,

^J H ^J

Nach 20 stündigem Erhitzen einer Lösung von 6,8 g 3-Methoxybenzaldehyd, 9,4 g ^"-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol wird gekühlt und abgesaugt.

Man erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 106 C, Ausbeute: 40 %.

Le A 17 490 - 48 -

809827/0097

Beispiel 30

2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(4'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

OCH₃

N " CH-OCO-CH

H ^Δ

Nach 20 stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,7 g 4-Methoxybenzaldehyd, 7,9 g ^f-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 5,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol wird gekühlt, abgesaugt und aus Äther umkristallisiert. Weiße Kristalle vom Fp. 89-9O°C, Ausbeute: 45 %.

Beispiel 31

-4- (3 ' -Fluorphenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₅C₂OOC YY COOC₂H₅

H₂OCO-CH₃

Man erhitzt 6,3 g 3-Fluorbenzaldehyd, 9,5 g ^-Acetoxyacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Äthanol 48 Stunden am Rückfluß, kühlt und saugt ab.

Hellgelbe Kristalle vom Fp. 104°C (Äthanol), Ausbeute: 60 %, Le A 17 490 - 49 -

809827/0097

5*

Beispiel 32

2_/6-Di-(Phthalimidomethyl)-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₅ C₂ 0OC

₅ C₂

Nach 70 stündigem Erhitzen einer Lösung von 7 g 3-Chlorbenzaldehyd, 28 g tf-Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 7 ecm Ammoniak in 120 ecm Methanol am Rückfluß läßt man unter Rühren erkalten und erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 197-2OO°C, Ausbeute: 55 %.

Beispiel 33

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-c6'-pyridyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

[h

CCOOC₂ H₅

Le A 17 490 - 50 -

809827/0097

Man erhitzt die Lösung von 4,7 ecm Pyridin-2-aldehyd, 12,4 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 5,85 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 100 ecm Äthanol 24 Stunden am Rückfluß und erhält nach dem Kühlen und Absaugen Kristalle (beige) vom Fp 156-158°C,
Ausbeute; 75 %.

Beispiel 34

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthy!ester-5-carbonsäuremethy!ester

Nach 24 stündigem Erhitzen in einer Lösung von 7,5g 2-Nitrobenzaldehyd, 13,8 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 100 ecm Äthanol am Rückfluß und anschließendem Abkühlen erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 144-146°C, Ausbeute: 55 %.

Beispiel 35

^- (2' -trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredoäthylester

Le A 17 490 - 51 -

809827/0097

.CF₃

H₅ C₂ 0OC^ Jk^ COOC₂ H₅ CH₃-II_nILcH₂-K

17,4 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 28 g <f-Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden über Nacht in 150 ecm Dioxan am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt und abgesaugt. Gelbe Kristalle von Fp.175°C Ausbeute 65 %.

Beispiel ³⁶

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

•Cl

H. H₅C₂ OOC^^,^. COOC₂H₅

Man erhitzt 28 g 2-Chlorbenzaldehyd, 56 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 25,8 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 250 ecm Äthanol ca. 70 Stunden am Rückfluß zum Sieden, läßt unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp.166°C, Ausbeute: 50 %.

Le A 17 490 - 52 -

809827/0097

Beispiel 37

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(ß-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

COOC₂ K₅

o^J

Man erhitzt die Lösung von 4,7 ecm Pyridin-3-aldehyd, 12,4 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 5,85 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 100 ecm Äthanol 24 Stunden am Rückfluß und erhält nach dem Kühlen und Absaugen Kristalle (beige) vom Fp. 165°C,
Ausbeute: 65 %.

Beispiel 38

2-Phthaliπιidomethyl-5-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S-carbonsäureäthylester-S-carbonsäuremethylester

H CH₃OOCvX.^ COOC₂H₅

CH_{3 H}

Le A 17 490 - 53 -

809827/0097

kA

Nach 40 stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 13,8 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 100 ecm n-Propanol am Rückfluß und anschließendem Abkühlen werden hellbraune Kristalle vom Fp. 188-19O°C,
Ausbeute: 65 %, erhalten.

Beispiel 39

-^(phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₃C₂OO' CH

Die Lösung von 10,6 g Benzaldehyd, 28 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 150 ecm Äthanol wird 2 χ 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, über Nacht bei Z.T. gerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält in 75 %iger Ausbeute hellgelbe Kristalle vom Fp. 169-17O°C.

Le A 17 490

- 54 -

809827/0097

Beispiel 40

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-S-carbonsäureäthylester-S-carbonsäuremethy!ester

COOC₂H₅

Nach 24 stündigem Erhitzen einer Lösung von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd, 14g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 80 ecm Dioxan am Rückfluß und anschließendem Abkühlen erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 92⁰C, Ausbeute: 65 %.

Beispiel 41

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

	ι	Τι	H
		H	•

H₃ C₂ 0OC _>		K
	.Cl
CH₃^

	^ COOC₂H₃
0>\
^ CH₂ -N'

Le A 17 490 - 55 -

809827/0097

Man erhitzt 28 g 3-Chlorbenzaldehyd, 56 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 25,8 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 250 ecm Äthanol 3 χ 24 Stunden am Rückfluß zum Sieden, läßt unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen hellgelbe Krist<
Ausbeute: 55 %.

hellgelbe Kristalle vom Fp. 135-13°C,

Beispiel 42

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(2'-methylmercaptophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthy!ester

3CH₃

I ^H

H₅ C₂ 0OC I/ COOCr H₅ JfT Π Ö>

N H

Die Lösung von 10 g 2-Methylmercapto-benzaldehyd (77 %), 14 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 100 ecm Äthanol wird 2 χ 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, und nach anschließendem Kühlen der Niederschlag abgesaugt.

Hellgelbe Kristalle, Ausbeute: 35 %.

Le A 17 490 - 56 -

609827/0097

Beispiel 43

2-Phthalimidoinethyl-6-niethyl-4- (2 ' -nitro-3 ' -methoxyphenyl) 1^-dihydropyridin-S-carbonsäureäthylester-S-carbonsäuremethyl-

.0CH₃

CH₃ 0OC

Man erhitzt 9 g 2-Nitro-3-methoxybenzaldehyd, 14g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 5,7 g ß-Aminocrotonsäuremethylester 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden, läßt anschließend unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 138-140⁰C, Ausbeute: 85 %.

Beispiel 44

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-(4·-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

Le A 17 490 - 57 -

809827/0097

7,5 g 4-Nitrobenzaldehyd, 14 g ^t-Phthaümidoacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester werden Stunden in 80 ecm Äthanol zum Sieden erhitzt.

Man läßt anschließend unter Rühren erkalten, saugt ab. Gelbe Kristalle Ausbeute: 45 %.

Gelbe Kristalle vom Fp. 152-155°C,

Beispiel 45

2,6-Di-(Phthalimidomethyl)-4-(4'- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

Man erhitzt 7,5 g 4-Nitrobenzaldehyd, 28 g jf-Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 7 ecm konz. Ammoniak in ecm Äthanol 60 Stunden am Rückfluß zum Sieden und saugt anschließend noch Eis ab.

Hellgelbe Kristalle vom Fp. 216-218°C, Ausbeute: 80 %.

Le A 17 490 - 58 -

809827/0097

Beispiel 46

2,6-Di-(Phthalimidomethyl)-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

H₅C₂OOC

IjX /N-CH₂ ^W CH₂ -nV3

Nach 70 stündigem Erhitzen einer Lösung von 7 g 2-Chlorbenzaldehyd; 28 g^—Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 7 ecm Ammoniak in 120 ecm Äthanol am Rückfluß läßt man unter Rühren erkalten und erhält

hellgelbe Kristalle vom Fp. 162-164°C, Ausbeute: 75 %.

Beispiel 47

2,6-Di-(phthalimidoäthyl)-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

Cl.

Le A 17 490 - 59 -

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3,5 g 2-Chlorbenzaldehyd, 16 gcf-Phthalimidopropionylessigsäureäthylester (Fp., 90°) und 6 ecm Ammoniak werden in 40 ecm Äthanol 70 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen und Absaugen erhält man gelbe Kristalle vom Fp. 170° Ausbeute: 60 %.

Beispiel 48

2-Phthalimidomethyl-6-methyl-4-( r-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

C₂H₅OOC \

CH

Man erhitzt die Lösung von 5,2 ecm Pyridin-4-aldehyd 14,0 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 6,5 g ß-Aminocxotonsäureäthylester in 80 ecm Äthanol 24 Stunden am Rückfluß und erhält nach Kühlen und Absaugen weiße Kristalle vom Fp. 2O5-2O7°C, (Äthanol),
Ausbeute: 55 %.

Beispiel 49

2-Phthalimidomethyl-6-Inethyl-4- (4' -f luorphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester

Le A 17 490 - 60 -

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H₃C₂OOC^COQC₂H₅

• CH₃'Μι ^*

H CH₁

Man erhitzt 12,4 g4-Fluorbenzaldehyd, 31 g Phthalimidoessigsäureäthylester und 13g B-Aminocrotonsäureäthylester in 100 ecm Äthanol 2 χ 24 Stunden am Rückfluß zum Sieden, läßt unter Rühren erkalten und erhält nach dem Absaugen gelbe Kristalle vom Fp. 144-145°C (Äthanol), Ausbeute: 80 %.

Beispiel 50

2,6-Di-(Phthalimidoraethyl)-4-(4'-nitrophenyl)-1,4-dihydrcpyridin-3,, 5-dicarbonsäurediäthylester

|H

H₅C₂OOC_n

Man erhitzt 7,5 g 4-Nitrobenzaldehyd, 28 g ^--Phthalimido-

acetessigsäureäthy!ester und 7 ecm konz. Ammoniak in 120 ecm Äthanol 60 Stunden am Rückfluß zum Sieden und saugt anschließend noch Eis ab.

Hellgelbe Kristalle vom Fp. 216-218°C,

Ausbeute: 80 %.

Le A 17 490 - 61 -

809827/0097

(•3

Beispiel 51

2-Methylthiomethyl-6■-methyl■-4- C 3-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester

NCU

COOC₅H,

Die Verbindung wurde darch 2-stündiges Erhitzen von 15>1 g 3-Nitrobenzaldehyd, 13,6 g Methylsulfonylaceton und 17,5 g ß-Amino-^^methylthiocrotonsäureäthylester in 100 ml Äthanol erhalten.

Le A 17 490 - 62 -

S0S827/0097

Beispiel 52

Z-Methylthiomethyl-ö-methyl^- ( 3-nitrophenyl) 5-phenylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester

COOC₂H

Die Verbindung wurde durch 20-stündiges Erhitzen von 15*1 g 3-Nitrobenzaldehyd, 19,8 g Phenylsulfonylaceton und 17,5 g ß-Amino- ^p^methylthiocr ο tons äur eäthylester in 100 ml Äthanol erhalten.

Le A 17 490 - 63 -

«09827/0097

Beispiel 53

2-Phthalimidomethyl-6-methyl--4- (2 ^s -chlorphenyl) -1,^dihydropyridine ,5-dicarbonsäurediäthylester

H₅ O₂ 0OC,

Man erhitzt 13 g 2-Chlor"ben2aldehyd_s 28 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 13 g ß-Aninocrotonsäureäthylester in 250 ecm Aethanol ca_o 70 Stunden am Rückfluß zum Sieden, läßt unter Rühren erkalten und erhält nach dsm Absaugen hellgelbe Kristalle vom'Sfc.:'l74-176^eC; Ausbeut© s

Le A 17 490 „ 64 .

809827/0097

Beispiel 54

Z-Phthaliniidomethyl-S-methyl-^ (3' -Chlor phenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester

Cl
CH₃ OOC^A^. COOC₂H₅

Nach 40 stündigen Erhitzen einer Lösung von 14 g 3-Chlorbenzaldehyd, 26 g Phthalimidoacetessigsäureäthylester und 11,5 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 200 ecm Aethanol am Rückfluß und anschließendem Abkühlen werden hellbraune Kristalle vom Fp. 138-14O⁰C; Ausbeute : erhalten»

Le A 17 490 - 65 -

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Claims

Patentansprüche

in welcher R

R¹

Y und Z

für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind,

für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest steht,

a) für eine gegebenenfalls substituierte Alkylthiogruppe steht, oder

b) für die Gruppierung 0-C0-Alkyl, O-CO-Aryl oder O-CO-Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, oder

c) für einen Phthalimidorest steht, der gegebenenfalls im Benzolring substituiert ist,

gleich oder verschieden sind und für die

2 2 Gruppierung COOR oder COR stehen, wobei

für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind

oder

Le A 17 490

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für einen Cyanorest oder den Rest SO/N-R-⁵ steht, wobei

R³ für Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind,
η für 0, 1 oder 2 steht,

^K für Wasserstoff, oder Alkyl steht,

wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert oder durch Sauerstoff unterbrochen ist oder für den Rest A-R steht, wobei A und R die oben genannte Bedeutung besitzen und

X für einen Arylrest steht, der gege

benenfalls ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkinoxy, Acyloxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Alkylamino, Acylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SO_n-Alkyl (n = 0 bis 2) ent hält oder

für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkylamino, Nitro oder Halogen substituierten Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, oder für einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Styrylrest steht,

sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

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2. Verfahren zur Herstellung von in 2—Position substituierten 1,4-Dihydropyridin-Derivaten der Formel (I),dadurch gekennzeichnet, daß man

^A> Ketoverbindungen ^der Formel

in welcher

A, R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Aminen der Formel

H₂N-R (III)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

oder deren Salzen, gegebenenfalls nach Isolierung der aus den Ketoverbindungen und Aminen gebildeten Enaminen, und mit Ylidenderivaten der Formel

X-CH=C-CO-R⁴ _(IV)

Y in welcher X, Y und Ir*die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

oder

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B) Ketoverbindungen der Formel

R⁴-CO-CH₂- Y (V)

in welcher

4 v R und ι die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Aminen der Formel III

H₂N-R

oder deren Salzen, gegebenenfalls nach Isolierung der sich hierbei bildenden Enamine und mit Ylidenderivaten der Formel

X-CH=C-CO-A-R¹

(VI)

in welcher

A, X, R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen,

umsetzt,

C) Aldehyde der Formel

X-CHO (VII)

in welcher

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X die oben angegebene Bedeutung hat,

mit einer Ketoverbindung der Formeln (II) oder (V)

R¹-A-CO-CH₀-ζ

oder

R⁴-CO-CH₂-Y (V)

und mit einem Enamin der Formeln (VIII) oder (IX)

R⁴-C=CH-Y (VIII)

NH-R

oder

R¹-A-C=CH-Z (IX)

NH-R
in beliebiger Kombination umsetzt, wobei mindestens einer der zwei Reaktionspartner des Aldehyds die Gruppierung A-R¹ trägt.
3. Dihydropyridin-Derivate gemäß Formel (I)

in welcher

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl oder Äthyl oder für Benzyl steht

A für einen geradkettigen oder verzweigten

Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht

R a) für eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen steht oder

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b) für die Gruppierung 0-CO-Alkyl mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder für 0-CO-Benzyl steht, oder

c) für einen Phthalimidorest steht,

2 ?

Y und Z für die Gruppierung COOR oder COR

stehen, wobei

R² ' für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl stehen, wobei die genannten Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die genannten Alkenyl- und Alkinylgruppen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für Phenyl oder Benzyl stehen, oder
für einen Cyanorest oder den Rest ^sc7_n)~^R steht, wobei

R^ für Alkyl, Alkenyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,Phenyl, Naphthyl der Benzyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls substituiert sind und

η für 0 oder 2 steht

R^ für Wasserstoff, All§i oder Alkoxyalkyl mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder für den

1 1

Rest A-R steht, wobei A und R die obengenannte Bedeutung besitzen und

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X für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Phenyl, Trifluoromethoxy, Amino, Alkylamino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im AJkylrest substituiert ist oderfür einen gegebenenfalls durch Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Cycloalkenyl- oder Benzylrest steht.
4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,4-Dihydropyridin-Derivat gemäß Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridin-Derivate gemäß Anspruch 1, mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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