DE2218644A1 - Basische ester von 1,4-dihydropyridinen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Basische ester von 1,4-dihydropyridinen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2218644A1
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
221864A
LEVERK US EN-Bayerwerk Zentralbereidi Patente, Marken und Lizenzen
n. APR. 1972
KS/wa
Basische Ester von 1.4 Dihydropyridine*!. Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung;als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, dass 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen (F. Bessert und ¥. Vater, Die Naturwissenschaften 1971, 58. Jahrgang, Heft 11, S. 578).
Es wurde nun gefunden, dass die neuen basischen 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester der Formel I
R2 H
R*
Le A 14 258 - 1 -
3.0 984 3/1 133
in welcher
R für Wasserstoff oder einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, und
R u. R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen, und
X für einen geradlinigen oder verzweigten,Alkylenrest steht, und
für einen afc·» β- oder -V-Pyridyl-Rest, oder für einen
,, -Rest, wobei R! und R1' für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7-gliedrigen Ring bilden, der ggf. noch weitere Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder die NH- oder N-Alkyl-Gruppe enthält steht, und
R für einen Arylrest, der ggf. durch 1-3 Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyan, Azido, Alkyl, Alkoxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Amino, Acylamino, Alkylamino Dialkylamino, SOn-Alkyl (n = 0-2), Phenyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituiert ist,
oder
für einen Benzyl-, Styryl- sowie Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenyl-Rest
oder
für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-, Ohinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, und
Le A 14 258 - 2 -
309843/1133
R, für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen AIkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist,
oder
für den Rest O-X'-Y·, wobei X» und Y1 die für X und Y schon genannte Bedeutung zukommt;, steht
als solche oder in Form ihrer Salze eine starke Coronarwirkung besitzen.
Weiterhin wurde gefunden, dass man die basischen 1,4-Dihydropyridine der Formel I erhält, wenn man
a) Acylfettsäureester der Formel II
R1-CO-CH8-COO-X-Y (II)
iii welcher
R1, X und Y die oben genannte Bedeutung teesitzen mit Aminen der Formel III
H2N-R (III)
oder deren Salzen
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden
Enamine der Formel IV
NH-R
R1 -C=CH-COO-X-Y (IV)
Le A 14 258 - 3 -
309843/1 133
in welcher
R, R1 , X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Yliden-Derivaten der Formel V
R2-CH=C-C-R4 (V) CO-R3
in welcher R2, R5 und R4 die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150u C umsetzt,
oder
b) ß-Dicarbonyl Verbindungen der Formel VI R*-CO-CHa-CO-R3 (VI)
in welcher R5 und R4 die oben genannte Bedeutung besitzen mit Aminen der Formel III
H2N-R (III)
oder deren Salzen
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls nach !isolierung der Hierbei entstehenden Enamine der Formel
NH-R
R4 -C=CK-CO-R3
(VII)
in welcher ft, Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Yliden-Derivaten der Formel
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309843/1 133
2218844
R*-CH=C-CO-Ri (VIII) COO-X-Y
in welcher R1, R2, X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen ggf. in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
oder
c) ß-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
R4-C0-CH2-C0-R3 (VI)
in welcher R3 und R* die oben genannte Bedeutting besitzen und Enamine der Formel IV
NH-R
R1-C=CH-COO-X-Y (IV)
in welcher R, R1, X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen mit Aldehyden der Formel IX
R2-CHO (IX)
in welcher R2 die oben genannte Bedeutung hat gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
oder
d) Acylfettsäureester der Formel II
Le A 14 258 - 5 -
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R1 -CO-CH2-COO-X-Y (II)
in welcher R1 , X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen mit Enaminen der Formel VII
NH-R
R4-C=CH-CO-R5 (VII)
in welcher R, R3 und R* die oben genannte Bedeutung besitzen mit Aldehyden der Formel IX
R2-CHO (IX)
in welcher R2 die oben genannte Bedeutung besitzt gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
oder
e) zwei Teile Acylfettsäureester der Formel II
R1-CO-CH2COO-X-Y (II)
in der R , X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen mit
einem Teil Amin der Formel III
H2N-R (III)
oder dessen Salz
in welcher R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Aldehyden der Formel IX
R2-CH0 (IX)
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in der R die oben genannte Bedeutung besitzt gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
oder
f) 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel X
R3OC
FT
R
in welcher R, R-, R , ~&? und R die schon oben genannte Bedeutung besitzt und Z für Wasserstoff oder für "ein Alkali- oder Erdalkali-Kation steht mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI
HaI-X-Y
in der X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai für Chlor oder Brom steht
als freie Säuren (Z * H) oder in Form oder Erdalkali-Metallen ihrer Salze (Z = Metall-Kation)
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt.
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Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäseen basischen Ester von 1,4-Dihydropyridinen bei gleicher Wirkungsstärke eine erheblich bessere Löslichkeit als die aus dem Stand der Technik erkannten 1,^-Dihydropyridine. Die erfindungsgemässen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und Acetessigsäure-(a-pyridyl)-methylester und Methylamin, bzw. N-Methylaminocrotonsäure-(a-pyridyl)-methylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf der Variante a) durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
HN CH
COO-CH2
NO2
COO-CH2 -fl\
CH,
Verwendet man 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(oc-pyridyl)-methylester und Acetessigsäuremethylester und Methylamin, bzw. N-Methylaminocrotonsäuremethylester als Ausgangskomponenten, so gilt für Variante b) folgendes Formelschema:
-NO2 ^V-NO2
,oocx
CH,0OC
CH3
■ψ
CH3
N=/ -Ha0
CH, 00
Verwendet man 2-Mlurobenzaldehyd, Acetessigsäuremethylester
und Affiitiui::rotoKsaure-(ß-pyridyl)-methylester so erfolgt der Riaktionsablajf der Variante c) nach folgendem Formelschema:
Le A 14 258
309343/1133
NO2
CHO
CH, 0OC
CH,
\ ί 00
^>0H H2N^CH3
-CHo -/
-H9O
CH, Οι
Verwendet man 2-Nitrobenzaldehyd, Aminocrotonsäuremethylester und Acetessigsäure-(ß-pyridyl)-methylester als Ausgangsstoffe, so lässt sich der Reaktionsablauf für Variante d) durch folgendes Formelschema wiedergeben:
NO,
CHO
CH3 00C CH
C^
3 "NiH2
HO
COO-CH2
COO-CH2 ·
Le A 14 258
309843/1133
Verwendet man 2-Trifluormethylbenzaldehyd, Acetessigsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester und Ammoniak, bzw. Aminocrotonsäure-iß-N-morphoLinJ-äthylester so findet der Reaktionsablauf für Variante e) nach folgendem Formelschema statt:
HO
C^Jl-CH2 -CH2 -OOC^fl H ^yCOO-CH2 -CH2 -NO CH, ""N)H HCT^CH,
Sr""
-H2O
(Qi-CH2-CH2-OOC CH3
COO-CH2-CH2-iQd
Verwendet man !,A-Dihydropyridin-monocarbonsäuren als Ausgangskomponenten, so verläuft die Umsetzung für Variante f) nach folgenden Formelschemen:
Cl-CH2-CH2-N(C2H5) Isopropanol
CH
HCl
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2)
COONa cl~cH2-CHg -N(CaH3 )a ^ Äthanol (-NaCl)
CHS
Die Darstellung der als Ausgangsstoffe verwandten 1,4-Dihydro pyridin-monocarbonsäuren erfolgt durch alkalische Verseifung. der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diester.
a) In der Formel II
R-CO-CH2COO-X-Y
steht
R vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere für einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen,
X vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen-Rest von 1-4 Kohlenstoffatomen und
Y vorzugsweise für einen ot, |3- oder ^-Pyridyl-Rest,
oder für einen N
-Rast, bei dem R1 und R1' Wasser-
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- 11 -
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stoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alky-Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R1 und R'1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-» 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der noch 1 weiteres Heteroatom, wie 0, S, oder die NH- oder N-Ylkyl-Gruppe (1-4 CA.) enthalten kann.
Die erfindungsgemässen verwendeten, basisch substituierten ^-Ketocarbonsäureester waren bisher nicht bekannt, können jedoch nach bekannten Verfahren, so z.B. aus Diketen und basisch substituierten Alkoholen hergestellt werden, (CA.: 5JO, 16668 h (1956).
Als Beispiele seien genannt:
Basisch substituierte ß-Ketocarbonsäureester
Acetessigsäure-(a-pyridyl)-methylester,. Acetessigsäure-(ßpyridyl)-methylester, Acetessigsäure-(γ-pyridyl)-methylester, Acetessigsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester, Acetessigsäure- C-N-morpholin)-isopropylester, Acetessigsäure- (ß-N-piperidin)-äthylester, Acetessigsäure-(ß-N-piperidin)-isopropylester, Acetessigsäure-(ß-N-thiomorpholin)-äthylesterf Acetessigsäure-(ß-N-thiomorpholin)-isopropylester, Acetessigsäure-(ß-N-pyrrolidln)-äthylester, Acetessigsäure-(ß-N-N'-methylpiperazin)-äthylester, Propionylessigsäure-(ocpyridyl)-methylester, Propionylessigsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester, Butyrylessigsäure-(ß-pyridyl)-methylester, Isobutyrylessigsäure-(γ-pyridyl)-methylester, Acetessigsäure- (ß-Diäthylamino)-äthylester, Acetessigsäure-(γ-dimethylamino)-propylester.
In der Formel III
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H2N-R
22186ΑΑ
R vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für einen Alkylrest" mit 1-3 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Amine sind bereits bekannt,
Als Beispiele seien genannt:
Amine;
Ammoniak, Methylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin,
Isobutylamin, Allylamin.
In der Formel IV
NH-R
R1-C=CH-COO-X-Y IV
besitzen R, R1 , X und Y die schon für die Formeln II und III vorzugsweise genannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Enaminocarbonester sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Methoden (A.C. Cope J.A.C.S. 67, 1017 (1945)) aus entsprechenden basisch substituierten ß-Ketocarbonsäureestern hergestellt werden.
Als Beispiele seien genannt:
Basisch substituierte Enaminocarbonsäureester.
ß-Aminocrotonsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester, ß-Aminocrotonsäure-(γ-pyridyl)-methylester, ß-N-Methylaminocrotonsäure-(a-pyridyl)-methylester, ß-N-Aethylaminocrotonsäure-(NtN'-methylpiperazin)-isopropy3.ester, ß-N-allylaminocrotonsäure-(N-thiomorpholin)-propylester.
Le A 14 258 - 13 -
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In der Formel V
R2^H=C-CO-R4 . V
CO-R3
R vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch 1-2 Nitrogruppen, insbesondere durch eine Nitrogruppe, durch eine Cyangruppe oder eine Azidogruppe, durch 1-2 Trifluormethylgruppen, insbesondere durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine SO -Alkylgruppe, wobei η für 0 oder 2 steht, und die Alkylgruppen 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, durch 1-2 Alkyl-, 1-3 Alkoxygruppen, 1-2 Acetoxygruppen, 1-2 Aminogruppen, 1-2 Acety!aminogruppen, 1-2 Alkyl-, bzw. Dialkylaminogruppen mit jeweils 1-4, insbesondere 1-2 Kohlenstoffatomen für die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen oder durch Chlor oder Brom oder durch Phenyl substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal 3 beträgt
oder
für einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1-2 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Nitrogruppe oderdurch Halogen insbesondere Chlor oder Brom substituierten Pyridyl, Pyrimidyl-, Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thenyl-, Pyrryl- oder Furyl-Rest
oder
für einen Benzyl-, Styryl- sowie Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenyl-Rest mit 5-6 Kohlenstoffatomen
und
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen einen ge-• radkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxy-Rest, mit bis zu 6
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Kohlenstoffatomen der gegebenenfalls durch 1 Hydroxylgruppe substituiert und/oder durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist
oder
für einen O-X'-Y'-Rest, wobei Xf und Y1 der für X und Y schon genannten Bedeutung entspricht, und
R* vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Yliden-ß-ketocarbonsäureester sind bereits bekannt oaer können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. ReactionsjXV, 204 ff, (1967)).
Als Beispiele seien genannt:
Yliden-8-Ketocarbonsäureester:
Benzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, ^'-Nitrobenzylidenacetylaceton, Benzylidenacetylaceton, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester, 3'-Nitrobenzyliaenf-ρ-me-fcnoxyathy1ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureß-äthoxyäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3'-Nitrobenzylidenacetylaceton, 4'-Nitrobenzylidenacetylaceton, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-propoxyäthylester, 4>-Nitrobenzylidenacetessigsäure-n-propylester, 3'-Nitro-6»-chlorbenzylidenacetessigsäuremethyleeter, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäure^äthylester, 2'-Cyanbenzylidenpropionylessig-
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essigsäureäthylester, 3'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäure-t-butylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitro-4 methoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyan-4'-methylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2»-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Azidobenzylidenacetylaceton, 2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 2'-SuIfinylmethylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Sulfonylmethylacetessigsäureallylester, 4-Sulfonylmethylacetessigsäureäthylester, (l'-Naphthyliden)-acetessigsäuremethylester, (1'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester, (2*-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester, (2'-Aethoxy-l>-naphthyliden)acetessigsäuremethylester, (2*-Methoxy-1'-naphthylidenacetessigsäureäthylester, 5'-Brom-(1'-n*phthyliden)-acetessigsäuremethylester, (2 *-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (3'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester, (4*-ChinolylWmethylidenacetessigsäureäthylester, (B'-Chinolyl )-methylidenacetessigsäureäthylester» (1'-Isochinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester, (3'-Isochinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester, ß-Pyridylmethylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester, γ-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, 6-Methyl-a-pyridylmethylidenacetessigsä^reäthylester, 4',6'-Dimethoxy-(5'pyrimidyl)-raethylidenacetessigsäureäthylester, (2' -Theny])-methylidenacetc33xgsäureäthylesterl (2'-Furyl)-methylidenacetcssigiiäur'rallylester, (2'-Pyrryl)-methylidenacetessigsäureicethyiester, 3 -'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureäthylester, a-Pyridylai^ tbylidenpropionylessigsäuremethylestar, a-Pyridylmethylidenacetylaceton, 2f-, 3'- oder 4'-
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Methoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-, 3'- oder 4'-Methoxybenzylidenacetylaceton, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäureallylester, 2*-Methoxybenzylidenacetessigsaurepropargylester, 2 *-Methoxybenzyliden-ß-methoxyäthylester, 2♦-Isopropoxybenzylid<*nacetessigsäureäthylester, 3'-Butoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 3',4*,5'-Trimethoxybenzylidenacetessigsäureallylester, 2f-Methylbenzylidenpropionylessigsäuremethylester, 2»-,. 3'- oder 4*-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß-propoxyäthylester, 2'» -Methylbenzylidenacetylaceton, 3* ^'-Dimethoxy-S'-brombenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-, 3'- oder 4* Chlor/Brom/ Fluorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Fluorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 3*-Chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Chlorbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 3*-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Chlorbenzylidenacetessigsäureallylester, 2'-, 3'- oder 4'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurepropylester, 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2 *-Carbäthoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Carboxymethylbenzylidenacetessigsäuremethylester, 4-Carboxyisopropylbenzylidenacetessigsäureisopropylester, 4*-Carboxymethylbenzylidenacetessigsäureallylester.
b) In der Formel VI
R*-CO-CH2 CO-R3 VI
besitzen R3 und R* die schon genannte Bedeutung.
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Die erfindungsgemäss verwandten ß-Dicarbonyl-Verbindungen sind bereits bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Pohl, Schmidt, US-Patent 2 351 366 (1940), ref. in CA. 1944, 5224)
Als Beispiele seien - außer den oben bereits aufgeführten Verbindungen - genannt:
ß-Dicarbony!-Verbindungen;
Formylessigsäureäthylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure-(a- oder ß)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-(α- oder β)-propoxyäthylester, Acetessigsäure-(oc- oder ß-)hydroxyäthyl~ ester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Propionylessigsäureäthylester, Butyrylessigsäuremethylester, Isobutyrylessigsäureäthylester, Acetessigsäurefurfurylester, Acetonsäuretetrahydrofurfurylester, Pentadion-(2,4), Heptadion-(3,5), Nonandion-(4,6), 2,6-Dimethyl-heptadion-(3,5)«
In der Formel VII
NH-R
R*-C=CH-CO-R3
VII
besitzen R, R3 und R* die schon oben genannte vorzugsweise Bedeutung.
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Die erfindungsgemäss verwandten ß-Enamino-Carbonyl-Vertoindungen sind bereits bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (A.C. Cope, J.A.C.S. J57, 1017 (1945))
Als Beispiele seien genannt:
Enaroino-Keto-Verbindungen
ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester, ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester, ß-Aminocrotonsäure-ß»methoxyäthylester, ß~Aininocrotonsäurecyclohexylester, ß-N-Methylaminocrotonsäuremethylester,. ß-N-Methylaminocrotonsäureäthylester, ß-N-Methylaminocrotonsäureisopropylester, ß-N-Aethylaminocrotonsäureäthylester, ß-N-Isopropylaminocrotonsäuremethylester, ß-N-Methylaminoerotonsäure-ß-methoxyäthylester, l-Amino-buten-(l)-on-{3) 9 2-Amino-penten-(2)-on-(4), 2-Methylamino-penten-(2)-on-C4).
In der Formel VIII
=C-CO-R1
COO-X-]
besitzen R1 , R2, X und Y die schon oben genannte vorzugsweise Bedeutung.
Die erfindungsgemäss verwandten Yliden-Derivate sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (Org.ReactionsXV, 204 ff, (196?)).
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Als Beispiele seien - außer den oben bereits aufgeführten Verbindungen - genannt:
Yliden-ß-Keto-Verbindungen
Benzyliden-acetessigsäure-(a~pyridyl)-methylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester, 2-Trifluormethylbenzyliden-acetessigsäure-(γ-Ν,N-methylpiperazin)-propylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäure-(ß-Diäthylamino)-äthylester, a-Pyridylmethylidenpropionylessigsäure-(ß-pyridyl)-methylester, 3'-chlorbenzylidenacetessigsäure-Cß-N-thiomorpholin)~äthylester, 2'-Sulfonylmethylbenzylidenacetessigsäure-(γ-pyridyl)-methylester, (1'-NaphthyliderO-acetessigsäure-(a-pyridyl)-methylester, (e'-ChinoIyl'/elacexessigsäure-Capyridyl)-methylester.
c) Die erfindungsgemäss verwendbaren Aldehyde (IX) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reaktions, VIII. 218 ff. (1954)).
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde
Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 3-Butoxybenzaldehyd, 3,A-Dioxymethylenbenzaldehyd, 3,A,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor/Brom/ Fluorbenzaldehyd, 2,A- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dlmethylbenzaldehyd, 3,S-Diisopropyl-A-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-
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chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Dibutylaminobenzaldehyd, 4-Acetaminobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyan-f benzaldehyd, 2-Nitro-4-cyanbenzaldehyd, 3-Chlor-4-cyanbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Me thy liner capto-5-ni tr obenzaldehyd, 2-Butylmercaptobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfiny!benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfonylbenzaldehyd, Benzaldehyd-Z-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd — 3-carbonsäureisopropylester, Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Formylcyclohexan, 1-Formyleyelohexen-3, 1-Formylcyclohexin-1,3, l-Formylcyclopenten-3, α-, β- oder γ-Pyridinaldehyd, 6-Methylpy^-Tidin-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Azidobenzaldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, 5-Nitro-6-methylpyridin-2-aldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-lnaphthaldehyd, Chinolin-2-aldehyd, 7-Methoxy-chinolin-4-äldehyd, Isochinolin-1-aldehyd.
f) Die erfindungsgemäss verwandten 1,4-Dihydropyridinmonocarbonsäuren der Formel X
R2 H
R3OC^C-COOZ
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in der R, R1 , Ra , R3, R* und Z die schon oben genannte vorzugsweise Bedeutung besitzen
sind noch unbekannt und können durch alkalische Hydrolyse von l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diestern hergestellt werden.
Als Beispiele seien genannt:
1,4-Dihydropyridin-monocarbonsäuren
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäureäthylester, 2,6-Dimethyl-4-(3ftrifluormethylphenyl)-l,4~dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäuremethylester, 2,6-Dimethyl-4-(3'-chlorphenyl)-dihydropyridin-3~carbonsäure-5-carbonsäureisopropylester, 1,2,ö-Trimethyl-^(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäuremethylester, 1,2,6-Trimethyl-A-(3'-nitrophenyl)-l,A-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäurefurfurylester, 1,2,e-Trimethyl-^(2 *-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin~3-carbonsäure-5-carbonsäurepropargylester, l-Methyl-2,6-diäthyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäureäthylester, 1,2,6-Trimethyl-4-(1'-naphthyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäuremethylester, 1,2,6-Triäthy1-4-(4*-methylmercaptophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäurebutylester, 1,2,6-Trimethyl-4-(a-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäuremethylester, 1,2,6-Trimethyl-4-(4 -chinolyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäureäthylester.
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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, Acetonitril und Pyridin.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man.zwischen etwa 20 und 1500C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmässig im Ueberschuss von 1-2 Mol zugegeben.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
2,6-Dimethyl-4-(2»-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(y-Dimethylamino)-propylester-5-methylester.
2,6-Dimethyl-4-(2'-methylsulfinylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(N,N -methylpiperazin)-äthylester-5-butylester.
2,6-Diäthyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-methylester.
2-Methyl-6-äthyl-4-(3'-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(y-N-morpholin)-propylester-5-isopropylester.
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2,6-Isopropyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 t 4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(ß-pyridyl)-methylester-5^-äthylester.
1,2,6-Trimethyl-4-(2'-4'-dinitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(Y-pyridyl)-methylester-5-methylester.
l-Methyl-2,6-diäthyl-4-(2'-4'-ditrifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-pyridyl)-methylester.
1,2,6-Triäthyl-4-(3'-nitro-6»-chlorphenyl)-1j4-dihydropyridin-3» 5-dicarbonsäure-3-(ß-thiomorpholin)-äthylester-5-äthylester.
l-Isopropyl-2,6-diäthyl-4-(3'-fluorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-N-pyrrolidin)-äthylester.
l-Butyl-2,6-dimethyl-4-(3'-4'-5'-trimethoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/"2'-(a-pyridyl)-äthylester7-5-äthylester.
2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(y-N,N'-methylpiperazin)-propylester-5-methylester.
2,6-Diäthyl-4-(4'-carbäthoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-l,5-tert,-butylester.
2,6-Dimethyl-4-(5'-nitro-a-Pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-äthylester.
2,6-Diäthyl-4-(4»-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(ß-N-morpholin)-äthylester-5-äthylester.
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Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel anwendbare Substanzen, die in Form von mit Säuren gebildeten Salzen gut wasserlöslich sind und keines Lösungsvermittlers bedürfen. ■
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zufuhr eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe. Die Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen nitrit- . ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energie-Ersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
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5. Die Verbindungen haben stark muskulärspasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
6. Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin—, bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate und Lösungen unter Verwendung inerter nicht toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös .
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1 - 100 mg/kg, vorzugsweise 5-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
■ Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund eines individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
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Im folgenden sei die Coronarwirkung einiger erfindungsgemässer Verbindungen exemplarisch aufgeführt:
Tabelle I
Herstellungs- Dosis Anstieg d. Op-Sätti- Rückkehr z, beispiel mg/kg i.v. gung um ... 0J& Ausgang n.
•. ·. min
. 1 0,05
2 0,5
2a 0,1
3 0,5
4 0,5
6 0,5
8 0,5
15 0,01
16 0,05
17 0,02
24 0,5
25 0,3
27 0,1
29 0,5
30 0,02
31 0,5
32 0,2
Le A 14 258
24 20
34 . 30
32 20
46 ' 60
26 30
32 " . 60
27 45
28 30
33 60
26 30
24 - 30
20 30
20 60
26 > 20
27 60
26 60
29 >120
- 27 309843/1133
Herstellungs- Dosis Anstieg d. Op-Sätti- Rückkehr z, beispiel mg/kg i.v. gung um ... O^ Ausgang n.
... min
45 20 30
33 0,5 24
37 0,5 23
43 0,3 24
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
2,6-Dimethyl-4-(2 *-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-pyridyl)-methylester.
O2 · T
H 2 /=N.
00-CH.-Q
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 20 g Acetessigsäuremethyl-ß-pyridylester (KpQ 5 146 - 150°) und 5 ecm Ammoniak in 30 ecm Methanol 3 Stunden zum Sieden, dampft ein und fällt nach Aufnehmen in Aceton als HCl-SaIz. Ausbeute 80 #.
Aus Isopropanol und wenig Methanol Kristalle '_ vom Fp. 170 - 172°C.
Beispiel 2
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-(carbonsäure-a-pyridyl)-methylester.
CH2 -0OC
Nach 3-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g o-Nitro- benzaldehyd, 20 g Acetessigsäuremethyl-oc-pyridylester (KpQ ^ 138 - 140°) und 10 ecm Ammoniak in 30 ecm Methanol wird ein-
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geengt, in Aceton aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das HCl-SaIz gefällt.
Ausbeute 90 $>.
Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol werden kanariengelbe Kristalle vom Fp. 206 - 2080C erhalten.
Auf die gleiche Weise wurden aus
a) 7,5 g m-Nitrobenzaldehyd, 20 g Acetessigsäure-methyl-apyridylester und 10 ecm Ammoniak in 30 ecm Methanol der
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(oc-pyridyl)-methylester.
als Chlorhydrat in gelben Kristallen vom Fp. 152 - 155°C Ausbeute 88 %.
und aus
b) 7,5 g m-Nitrobenzaldehyd, 20 g Acetessigsäure-methyl-ßpyridylester und 10 ecm Ammoniak in 30 ml Methanol der
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-pyridyl)-methylester
als Chlorhydrat in gelben Kristallen vom Fp. 202 - 204°C erhalten. Ausbeute 85 #.
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Beispiel 3
2,6-Dimethyl-4-(2 *-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-( ß-^IHorpholinJ -isopropylester
N-CH2-CH-OOGy^yCOO-CH-CH2-N b
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 8,7 g o-Trifluormethylbenzaldehyd, 23 g Acetessigsäure-ß-morpholinoisopropylester (Kp0 r 126°) und 5 ecm Ammoniak wird im Vakuum eingeengt, in Aceton-Aether aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das salzsaure Salz gewonnen. Ausbeute 70 #
Als Alkohol-Aceton hellgelbe Kristalle vom Fp. 2200C.
Beispiel 4
2,6-Dimethyl-4-(3'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-pyridyl)-methylester
Nach mehrstündigem Erhitzen von 10 g 3-Trifluormethyl-benzaldehyd und 25 g Acetessigsäuremethyl-ß-pyridylester (Kp
) und 6 ecm Ammoniak in 60 ecm Alkohol werden Ausbeute 55 $>
Le A 14 258 - 31 -
309843/1 133
weiße Kristalle vom Fp. 198°C erhalten.
Beispiel 5
2,6-Dimethyl-4-(4j|I-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-morpholin)-äthylester
Cl
COO-CH9 -CH, -N O
Man erhitzt 14 g 4-Chlorbenzaldehyd, 43 g Acetessigsäureß-morpholinoäthylester (Kp0 = 128-130°) und 10 ecm Ammoniak in 100 ecm Methanol 5 Stunden zum Sieden, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Nach Aufnahme in Aether wird mit ätherischer Salzsäure gefällt. Aua Alkohol Kristallle vom Fp. 178 - 1800C. Ausbeute 76 f>.
Auf gleiche Weise wird mit 17 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 43 g Acetessigsäure-ß-morpholinoäthylester und 10 ecm Ammoniak in 100 ecm Methanol der 2,6-Dimethyl-4-(2'-4 -dichlorphenyl) -1,4-dihydropyridin-3f 5-dicarbonsäure-di-( ß-/\/ ~ mo rpholinoäthyle st er als Chlorhydrat in gelbgrilnen Kristallen vom Fp. 169 - 1710C erhalten. Ausbeute 66 %.
Le A 14 258 - 32 -
30 98 A3/ 1 133
Beispiel 6
2,6-Dimethyl-4-(3Λ.-cyanophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-morpholin)-isopropylester .
^-\ CH* pi ?H3 ^
0 N-CH2 -CH-OOC ^y^Y COO-CH-CH2 -N 0
|l Il
CH3 H CH3
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 6,5 g 3-Cyanbenzaldehyd, 23 g Acetessigsäure^-morpholino-isopropylester und 6 ecm Ammoniak wird im Vakuum eingedampft, in Aceton-Aether aufgenommen und als HCl-SaIz gefällt. Gelbe Kristalle vom Fp. 156°C. Ausbeute 90 $>.
Beispiel 7
2,6-Dimethyl-4-(4»-äthylsulfonylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3 f 5-di carbonsäure-di-( oc-pyridyl) -methylester.
SO2-C2H3
-00c
10 g 4-Aethylsulfonylbenzaldehyd werden mit 5 ecm konz. Ammoniak und 19,5 g Acetessigsäure-(a-pyridylJrinethylester in 40 ecm Alkohol 8 Stunden a, Rückfluß erhitzt. Man engt
Le A 14 258 - 33 -
309843/1133
im Vakuum ein und erhält nach Zusatz von Aether Kristalle, die aus Alkohol umkristallisiert bei 138°C schmelzen.
Ausbeute 73 ?£.
Beispiel 8
2,6-Dimethyl-4-(3'-azidophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-
\N—
carbonsäure-di-( ß-morpholin)-äthylester.
O N-CH. -CH9 -0OC \^OCOO-CH. -CH. -N 0
2-CH2
CH
Man erhitzt 7,4 g 3-Azidobenzaldehyd, 23 g Acetessigsäure-2-morpholinoäthylester und 6 ecm Ammoniak in 30 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden und erhält nach dem Fällen mit : ätherischer Salzsäure an HCl-SaIz vom Fp. 183°C (Alkohol/ hellbeige). Ausbeute 69 %.
Beispiel 9
2,6-Dimethyl-4- (4' -äimethylaminophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-pyridyl)-methylester.
CH
fr ~\\-CH2-00C *Y^Y COO-CH2
CH3 H CH3 Nach 3-stündigem Erhitzen von 7,5 g 4-Dimethyl-aminobenz-
Le A 14 258 - 34 -
309843/1133
aldehyd, 20 g Acetessigsäüremethyl-ß-pyridylester und 5 ecm Ammoniak in 30 ecm Methanol werden nach dem Einengen Kristalle vom Fp. 166 - 168°C erhalten. Ausbeute 43 #.
Beispiel 10
2,6-Dimethyl-4-(a-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(oc-pyridyl)-methylester.
Man erhitzt die Lösung von 5,3 g Pyridin-2-aldehyd, 20 g Acetessigsäuremethyl-a-pyridylester und 6 ecm Ammoniak in 100 ecm Alkohol 7 Stunden zum Sieden und erhält nach dem Eindampfen aus Alkohol Kristalle ( ' / beige) vom Fp. 146 - 148°C. Ausbeute 39 f.
Beispiel 11
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-methylmercaptophenyl}-1,4-dihydro-3,5-dicarbonsäure-di- ^-pyridyl) -methylester.
Man erhitzt 10 g 3-Nitro-6-methylmercaptobenzaldehyd (Fp.
Le A 14 258 . - 35 -
309843/1133
163°C), 20 g Acetessigsäuremethyl-ß-pyridylester und 6 ecm Ammoniak in 80 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden, filtriert nach Kohlezusatz heiß ab, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus 200 ecm Aceton um.
Gelbe Kristalle » > vom Fp. 182 - 184°C. Ausbeute 52 <f>.
Beispiel 12
2,6-Dimethyl~4-(4',6'-dimethoxy-5-pyrimidyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diearbonsäure-di-( (^morpholin)-isopropylester
CH3 CH'°
/—v X1
O N-CH2 -CH--OOC v^v^ COO-CH-CH2 -N 0
5 CH3
Man erhitzt 8,4 g 4,6-Dimethoxy-pyrimidin-5-aldehyd, 23 g Acetessigsäure-ß-mirpholinoisopropylester und 5 ecm Ammoni ak in 30 ecm Methanol mehrere Stunden zum Sieden, dampft ein und fällt nach Aufnahme in Aceton mit ätherischer Salzsäure.
Aus Alkohol beige Kristalle vom Fp. 216 - 218°C . Ausbeute 47 f.
Beispiel 13
1,2,6-Trimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß=-morpholin)-isopropylester .
Le A 14 258
- 3d -
309843/1133
N-CH2-CH-OOC K
-N O
CH,
Man erhitzt 5 g Benzaldehyd, 23 g Acetessigsäure-2-morpho lino-isopropylester und 4 g Methylamin-chlorhydrat in 25 ecm Pyridin 6 Stunden auf ca. 900C, gibt in Eiswasser, nimmt in Aether auf und erhält nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat mit ätherischer Salzsäure das HCl-SaIz in gelben Kristallen vom Fp. 159°C. Ausbeute 75 $.
Beispiel 14
1,2,6-!Drimethyl-4- (2' -nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5 dicarbonsäure-di-(ß^morpholin)-isopropylester .
O N-CH, -CH-OOC >^C/ COO-CH-CH9 -NO
Man erhält 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 23 g Acetessigsäureß-morpholino-isopropylester und 4 g Methylamin-chlorhydrat in 40 ecm Pyridin 3 Stunden bei 90°C, gibt in Eiswasser, nimmt in Aether auf, trocknet nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat und fällt mit ätherischer Salzsäure. Gelbe Kristalle vom Fp. 168 - 170°C. Ausbeute 61 %.
Le A 14 258 - 37 -
309843/1 133
Beispiel 15
2,6-Dimethyl-4-(2 *-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-aiethylester-5-methylester.
CH5 ™ CH3
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g o-Nitrobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(oc-pyridyl)-methylester, 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden und saugt ab.
gelbe Kristalle (Alkohol) vom Fp. 196°
Ausbeute 65 %.
Beispiel 16
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-isopropy!ester.
Man erhitzt 7,5 g o-Nitrobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(a-pyridyl)-me thyle st er und 7,2 g ß-Aminocrotons'äureiso- propylester in 40 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden und
Le A 14 258 - 38 -
30 984 3/1 133
erhält nach dem Kühlen, Absaugen und Nachwaschen mit Alkohol und Aether
ockergelbe Kristalle vom Fp. 1750C
Ausbeute 70 $.
Beispiell7
2,e-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-methylester.
CH3 OCH2 CH8OOO CH3
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(oc-pyridyl)-methylester und 8 g ß-Aminocrotonsaure-ß-methoxyäthyIester in 40 ecm Alkohol werden
gelbe Kristalle vom Fp.123° erhalten. Ausbeute 55 %.
Beispiel IB
2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormethyl-4f-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-{a-pyridyl)-methylester-
5-methylester.
Le A 14 258 . · - 39 -
309843/1133
«to
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 11 g Z-Trifluormethyl-^-nitrobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure- ^methyl-oc-pyridylester) und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol werden (unter Kühlen)
gelbe Kristalle vom Fp. 1550C erhalten.
Ausbeute 55 $.
Beispiel 39
2,6-Dimethyl-4-(3'-fluor-4-*-methoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(ß-morpholin)-äthylester-5-methylester. OCH3
CH3OOC -^JQ- COO-CH2-CH2-IQ)
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 7,7 g 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd, 11 g Acetessigsäure-ßmorpholinäthylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol wird i.V. eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Aus dem gelben salzsauren Salz wird die freie * Verbindung in weissen Kristallen vom Fp. 105° (Benzol/ Petroläther) erhalten. Ausbeute 75 # (HCl-SaIz).
Le A 14 258 - 40 -
30 984 3/1133
Beispiel 20
2,6-Dimethyl-4-(4»,6'-dimethoxy-5-pyrimidyi)-I5 4-dihydropyrI-din-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-saethylester
OCH3
Man erhitzt die Lösung von 5 g 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 5,9 g Acetessigsäure-a-pyridyl-methylester und 3,6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 30 ecm Alkohol 8 Stunden zum Sieden und erhält über das HCl-SaIz (hellgelbe Kristalle) " die freie Verbindung in weißen Kristallen von Fp. 57 - 58°C. Ausbeute 84 <?o.
Beispiel 21
2,6-Dimethy1-4-(4*-acetaminophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure~3-(a-pyridyl)-methylester-3-methylester.
NH-CO-CH3
Le A 14 258 - 41 -
309843/1133
Man erhitzt 8,2 g 4-Acetaminobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure- (a-pyridyl)-methylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol 4-6 Stdn. zum Sieden engt ein und erhält nach Aetherzusatz und Kühlen
gelbe Kristalle vom Fp. 199°C Ausbeute 75 #.
Beispiel 22
2,6-Dimethyl-4-(2»-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(γ-Ν-Ν'-methylpiperazin)-propylester-5-methylester.
NO2
COO- (CH2 ) j -lf~)i-CH3
CH3 .
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g o-Nitrobenzaldehyd, 12 g Acetessigsäure-(γ-N-N'-methylpiperazin)-n-propylester (Kp. 140°/lmm) und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol wird eingeengt, in Aether aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Alkohol umkristallisiert.
hellgelbe Kristalle vom Fp. 2400C
Ausbeute 75 #.
Le A 14 258 - 42 -
3098A 3/ 1133
Beispiel 23
1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(ß-diäthylamin)-äthylester-5-methylester.
COO-CH2-CH2-N(C2Hs )2 CH3 'HCl H3
Man erhitzt 11 g 1,2,6-Trimethy1-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-5-carbonsäuremethylester (Fp. 166°) und 7 ecm Diäthyl-(2-chloräthyl)-amin in 200 ecm Isopropylalkohol über Nacht, saugt ab und erhält das Umsetzungsprodukt als Chlorhydrat
in Kristallen vom Fp. 178 - 1800C (hellbeige)
Ausbeute 65 $.
Beispiel 24
2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(ß-N-morpholin)-äthylester-5— äthylester.
ja r-\
C2 H5 0OC -Y^vCOO-CH2 -CH2 -N 0 CH3-^ N ^SJH3
H
Le A 14 258 - 43 -
309843/1133
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 5 ecm Benzaldehyd, 11 g Acetessigsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol wird eingeengt und nach Aufnahme in Aether das salzsaure Salz gefällt.
gelbe Kristalle, Ausbeute 80 $>.
Die freie Verbindung wird in weißen Kristallen vom Fp. 112°C (Benzol-Petroläther) erhalten.
Beispiel 25
2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-methylester.
CH3 0OC γ^ν COO-CH2 CH3 H
Man erhitzt 5 ecm Benzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(apyridyl)-methylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden, engt ein und fällt als HCl-SaIz.
hellgelbe Kristalle, Ausbeute 85 Ϋ°.
Le A 14 258 - 44 -
309843/1133
Beispiel 26.
2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3i 5-dicarbonsäure-3-(γ-Ν-Ν'-methylpiperazin)-n-propylester-5-carbonsäuremethylester.
COO-CH2 -CH2 -CH2 -1ί N-CH3 CH3
Man erhält nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 5 ecm Benzaldehyd, 12 g Acetessigsäure-(y-N-N'-methylpiperazin)-npropylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm
als. Alkohol am Rückfluß gelbe Kristalle/Hcl-Salzrnach dem Aufarbeiten. Ausbeute 90 %.
Beispiel 2.7
2,6-Dimethyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-methylester.
Lh /N~\
CH3 00C>y^<y COO-CH2-^ y
CH-^N^ CH3 H
Man erhitzt 7 g 2-Chlorbenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-
Le Ä 14 258 ' - 45 -
30 9843/1133
(a-pyridyl)-methylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol 4-6 Stunden zum Sieden, engt ein, nimmt in Aether auf und fällt mit ätherischer falzsäure das HCl-SaIz.
gelbe Kristalle, 85 % Ausbeute.
Beispiel 28
2,6-Dimethyl-4-(2' -chlorphenyl) -1,4-dihydropyridin-j5,5-dicarbonsäure-3-(y-N,N»-methylpiperazin)-methylester-5-methylester.
CH5OOC Y^xCOO-CH2 -CH2 -CH2 -N N-CH3
Man erhitzt 7 g 2-Chlorbenzaldehyd, 12 g Acetessigsäure-(y-N,N'-methylpiperazin)"-methylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester über Nacht in 60 ecm Alkohol zum Sieden, engt schließlich ein, nimmt in Aether auf und fällt als HCl-SaIz.
gelbe Kristalle J Ausbeute 75 #.
Le A 14 258 - 46 -
309843/1133
Beispiel 29 :
2,6-Dimethyl-4-(2'-azidophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(oc-pyridyl)-methylester-5-methylester.
COO-CH2
■o
Eine Lösung von 7,4 g 2-Azidobenzaldehyd, 9,7 g - Acetessigsäure- (a-pyridyl)-methylester und 6 g ß-Aminocrotonsäure-,methylester in 40 ecm Alkohol wird ca. 6 Stunden zum Sieden erhitzt, eingeengt, mit Aether und anschließend mit ätherischer Salzsäure versetzt.
'. ockergelbe Kristalle , Ausbeute 75 $.
Beispiel tsp
2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methyleBter-5-methylester.
Le A 14 258 - 47 -
309843/1133
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 8,7 g 2-Trifluormethy!benzaldehyd, 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 9,7 g Acetessigsäure-(a-pyridyl)-methylester in 40 ecm Alkohol wird nach dem Einengen in Aether aufgenommen und das Umsetzungsprodukt als HCl-SaIz gefällt.
gelbe Kristalle , Ausbeute 75 $.
Beispiel 3.1
2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(y-N,N'-methylpiperazin)-n-propylester-5-methyiester.
GOO-CH2-CH2-CH2-N U CH3
Man erhitzt 8,7 g 2-Trifluormethy!benzaldehyd, 12 g Aeetessigsäure-(y-N,N'-methylpiperazin)-n-propylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden und fällt nach dem Einengen als HCl-SaIz.
gelbe Kristalle, Ausbeute 75 i».
Le A 14 258 - 48 -
309843/1 1 33
Beispiel 32
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-^( ß-N-morpholin) -äthylester-5-methylester.
CH3 0OC v^O- COO-CH2 -CH2 -NO
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 11 g Acetessigsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden, engt ein und fällt das HCl-SaIz.
hellgelbe Kristallev Ausbeute 90 #.
Beispiel -33
2 1 6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-fγ-Ν,Ν'-methylpiperazin)-n-propylester-5-methylester.
NO2
CH3 0OC v^-N^ COO-CH2 -CH2 -CH2 -N N-CH3
CH3 ' ^ " CH3
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitro-
Le A 14 258 - 49 -
309843/1133
benzaldehyd, 12 g Acetessigsäure-(y-N,N'-methylpiperazin)-npropylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol wird eingeengt, in Aether aufgenommen und als HCl-SaIz gefällt.
ockergelbe Kristalle, Ausbeute 65 1»,
Beispiel j?4
2,6-Dimethyl-4-(4'-mercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3>5-di· carbonsäure-3-(ß-N-morpholin)-äthylester-5-methylester.
SCH3
COO-CH2-CH2-N 0
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 4-Mercaptobenzaldehyd, 10,8 g Acetessigsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol wird eingeengt, in Aether aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das HCl-SaIz gefällt.
hellgelbe Kristalle, Ausbeute 85 #.
Le A 14 258 - 50 -
309843/1133
Beispiel 55
2,6-Dimethyl-4-(a-pyridyl)-l,4--dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-(ß-N-morpholin)-isopropylester-5-methylester.
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 10,5 ecm oc-Pyridin-aldehyd, 23 g Acetessigsäure-(ß-N-morpholin)-isopropylester und 13 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 80 ecm Alkohol zum Sieden wird eingeengt, in Aether aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure gefällt.
ockergelbe Kristalle, Ausbeute 90 fo.
Beispiel 36
2,6-Dimethyl-4- (2 * -brom-5' -f uryl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-niethylester.
Br
CH3 0OC ^Y^Y COO-CH3
CH3 η GH3
5-Brom-
8,8 g ^furfurol, 9,7 g Acetessigsäure-(a-pyridyl)-methylester
Le A 14 258 . - 51 -
309843/1133
und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester werden in 40 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten und Fällen erhält man das HCl-SaIz in hellgelben Kristallen Ausbeute 70 $.
Beispiel 37
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitro-5-thenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3~(a-pyridyl)-methylester-5-methylester.
NO2
S ~~
CH3 OOe CH,
\ —
COO-CH2
CH3
7,9 g 5-Nitrobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(oc-pyridyl)-methylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester werden Stunden in 40 ecm Alkohol zum Sieden erhitzt. Das HCl-SaIz wird in ockergelben Kristallen erhalten, Ausbeute 75 %.
Beispiel 58
1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydroüyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(a-pyridyl)-methylester-5-methylester.
Le A 14 258
CH3 OOe CH,
COO-CH9 -J ν CH,
- 52 -3 0.9 8 A3/ 1 1 3 3
22186U
Man erhitzt 13 g ZS'-Nitrophenylbenzylidenacetessigsäuremethylester (Fp. 1050C), 9,7 g Acetessigsäure-(oc-pyridyl)-methylester und 4 g Methylamin-Chlorhydrat- in 40 ecm Pyridin 2-3 Stunden auf ca. 900C, gibt in Wasser, äthert aus und fällt nach dem Waschen und Trocknen mit ätherischer Salzsäure aus.
ockergelbe Kristalle, Ausbeute 76 #.
Beispiel 3-9
1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(γ-N,N'-methylpiperazin)HΊ-propylester-5-Πlethylester.
CH3 0OC γ^*^ COO-CH2 -CH2 -CH2 -N N-CH3
CH3 I CH3
CH3
12,5 g 3-Nitrophenylbenzylidenacetessigsäuremethylester, 12 .g Acetessigsäüre-Cy-NjN'-methylpiperazinJ-n-propylester, 4 g Methylamin-Chlorhydrat werden in 40 ecm Pyridin 5 Stunden auf ca. 900C erhitzt. Anschließend gibt man in Wasser/Eis, dekantiert ab, nimmt den Rückstand in Aether auf und destilliert nach dem Waschen und Trocknen vom Lösungs'mittel ab.
Aus Aether/Petroläther gelbe Kristalle, vom Fp. 1310C. Ausbeute 27 ^.
Le A 14 258 „ 53 _
309843/1133
Beispiel 40
2,6-Dimethyl-4-(4'-nitrophenyl)i-l,4-dihydropyridin-3,5-di" carbonsäure-3-(ß-N-morpholin)-äthylester-5-methylester
CH5OOC
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 15 g 4-Nitrobenzaldehyd, 11 g Acetessigsäure-(ß-N-morpholin)-äthylester und 6 g AminocFotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol am Rückfluß erhält man als HCl-SaIz hellgelbe Kristalle. Ausbeute 75 f.
Beispiel 41
2,6-Dimethyl-4-styryl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(Y-N,Nf-methylpiperazin)-propylester-5-methylester
CH3 0OC γ<ν/ COO- (CHt), CH3 ^fT^ CH3
Man erhitzt 6,6 g Zimtaldehyd, 6 g ß»Aminocrotonsäuremethy1- ester und 12 g Acetessigsäure-(γ-Ν,N'-methylpiperazin)- propylester in 40 ecm Aethanol über Nacht zum Sieden und fällt nach dem Einengen aus der ätherischen Lösung das salzsäure Salz«
Le A 14 258 - 54 ~
309843/1133
Orange Kristalle Ausbeute 70 %
Beispiel 42
2,6-Dimethyl-4-(ß-phenyl-äthyl)-l,4-dihydropyridin-3,5 dicarbonsäure-3-(y-N,N'-methylpiperazin)-propylester-5-methylester
CH2
I ti
CH3 OOC^J</ COO- ( CH2 ) 3 -
CH3'Sf^ CH3 H
Die Lösung von 6,7 g Hydrozimtaldehyd, 12 g Acetessigsäure-(y-N,N'-methylpiperazin)-propylester und 6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Aethanol wird 5-6 Std. zum Sieden erhitzt und nach dem Einengen das Umsetzungsprodukt als salzsaures Salz gefällt.
Gelbe Kristalle
Ausbeute 55 $
Beispiel 43
2,6-Dimethyl-4-(3'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(1f-N,N' -methylpiperazin)-propylester-5-methylester
OCH3
CH3OOC \JA COO-(CH2 )3-/~ll-CH3
TT W
CH3 ^"r
Le A 14 258 - 55 -
309843/1133
Die Lösung von 6,8 g 3-Methoxybenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 12 g Acetessigsäure-(γ-Ν,Ν'-methylpiperazin)-propylester in 40 ecm Aethanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt, eingedampft und das Umsetzungsprodukt nach Aetherzusatz als salzsaures Salz gefällt.
Hellgelbe Kristalle Ausbeute 45 %
Beispiel 44
2,6-Dimethyl-4- (4' -chinolyl)-l, 4-'dihydropyrodin-3, 5-dicarbonsäure-3-(y-N,N'-methylpiperazin)-propylester-5-methyl-
C00-(CH2)3-N Jj-CH3
Nach 8 stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,9 g Chinolin-4-aldehyd, 12 g Acetessigsäure-(y-N,N*-methylpiperazin)-propylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Aethanol am Rückfluss wird eingedampft, in Aether aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Gelbe Kristalle Ausbeute 65 %
Beispiel 45
2,6-Dimethyl-4- (oc-Naphthyl )-l, 4-dihydropyridin-3,5-dicarbon säure-3-(γ-Ν,N'-methylpiperazin)-propylester-5-methylester
Le A 14 258 - 56 -
30 9843/1133
H
; COO-(CHa)5-
ti
CH3 H CH3
Man erhitzt 8 g a-Naphthaldehyd, 12 g Acetessigsäure-(y-N,N'-methylpiperazin)-propylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden, dampft ein, nimmt in Aether auf und fällt das Umsetzungsprodukt als salzsaures Salz.
Hellgelbe Kristalle Ausbeute 60 %
Beispiel 46
l-Isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophcnyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(γ-Ν,N'-methylpiperazin)- propylester
NO2
COO-(CH2 )3-
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 3 g Isopropylamin, 24,5 g Acetessigsäure-(γ-Ν,N'-methyI-piperazin)-propylester. über Nacht in 40 ecm Aethanol zum Sieden, dampft anschliessend ein und fällt nach Aetherzusatz als salzsaures Salz.
Gelbe Kristalle Ausbeute 60 $>
Le A 14' 258 - 57 -
309843/Π33
Beispiel ,47
l-n-Butyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(γ-Ν,Ν'-methylpiperazin)-propylester
CH3-IQl-(CH2 )300C Jy COO-(CH2 )3-lQi-CH3
CH3 -"Sr^ CH5
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 4 g n-Butylamin und 24,2 g Acetessigsäure-(γ-Ν,Ν'-methy1-piperazin)-propylester in 40 ecm Aethanol über Nacht am Rückflusskühler, dampft ein und fällt aus der ätherischen Lösung das salzsaure Salz.
Gelbe Kristalle Ausbeute 65 $>
Beispiel 48
1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-fy-dimethylaminc)propylester-5—äthylester.
/ITT
Le A 14 258 - 58 -
309843/1133
Man erhitzt 18 g l,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin~3-carbonsäure-5-carbonsäurei-^äthylester .
(Fp. 167°) in 180 ecm Aethanol zum Sieden, gibt zunächst die Lösung von 1,15 g Natrium in 50 ecm Aethanol und
anschliessend 7»5 g γ-DimethylaminopropylChlorid (Tropftrichter) hinzu und hält mehrere Stunden am Sieden. Nach dem Eindampfen wird in Aether aufgenommen, der Aether
verdampft und das gelbe Umsetzungsprodukt (Ausbeute 95 <f0) aus Ligroin umkristallisiert. Es werden weisse Kristalle vom Fp. 103° erhalten.
Le A 14 258 - 59 -
309843/1133

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    Basische 1^-Dihydropyridincarbonsäureester der Formel I
    R- H
    COO-X-Y
    in welcher
    R für Wasserstoff oder einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, und
    4
    R und R · gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen, und
    X für einen geradlinigen oder verzweigten Alkylenrest steht, und
    Y für einen/.-, ß- oder ^f-Pyridyl-Rest, oder für den
    N^Rt, -Rest, wobei R1 und R11 für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder die NH- oder N-Alkyl-Gruppe enthält steht, und
    R für einen Arylrest, der gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyan, Azido, Alkyl, Alkoxy, Acyloxy, Carbalkoxy,
    Le A 14 258 - 60 -
    309843/1 133
    Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialky!amino, SOn-Alkyl (n = 0-2), Phenyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituiert ist,
    oder
    für einen Benzyl-, Styryl- sowie Cycloalkyl-
    bzw. Cycloalkenyl-Rest
    oder
    für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten Naphtyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, und R-z für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist,
    oder
    für den Rest O-X'-Y·, wobei X« und Y« die für X und Y schon genannte Bedeutung zukommt, steht oder ihre Salze.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von basischen 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern der Formel I
    R^OC νΛ><^ COO-X-Y
    in welcher
    R für Wasserstoff oder einen geradlinigen oder
    Le A 14 258 - 61 -
    309843/1133
    verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, und
    14
    R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff
    oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-
    rest stehen, und
    X für einen geradlinigen oder verzweigten Alkylen-
    rest steht, und
    Y für einen o£-, β- oder #-Pyridyl-Rest, oder für einen
    N^ -Rest, wobei R' und R1' für Wasserstoff
    \Rt I
    oder einen Alkylrest stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 Ms 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder die NH- oder
    N-Alkyl-Gruppe enthält steht, und 2
    R für einen Arylrest, der gegebenenfalls durch
    1-3 Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyan, Azido, Alkyl, Alkoxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, SOn~Alkyl (η = 0-2), Phenyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituiert ist,
    oder
    für einen Benzyl-, Styryl- sowie Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenyl-Rest
    oder
    für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten Naphtyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, und R, für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen
    Le A 14 258 - 62 -
    3098 A3/1133
    ist,
    oder
    für den Rest O-X'-Y1, wobei X1 und Y1 die für
    X und Y schon genannte Bedeutung zukommt, steht
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Acylfettsäureester der Formel II R1-CO-CH2-COO-X-Y (II)
    in welcher
    R1, X und
    Aminen der Formel III
    R , X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen mit
    H2N-R (III)
    oder deren Salzen
    in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel IV
    NH-R
    R1-C=CH-COO-X-Y (IV)
    in welcher
    R, R1, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen
    mit Yliden-Derivaten der Formel V
    R2-CH=Q-C-R* (V)
    CO-R3
    in welcher R*, R3 und R* die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt,
    Le A 14 258 - 63 -
    309843/1 133
    oder
    b) ß-Dicarbonyl Verbindungen der Formel VI R4-CO-CH8-CO-R3 (VI)
    in welcher R3 und R4 die oben genannte Bedeutung besitzen mit Aminen der Formel III
    H2N-R (III)
    oder deren Salzen
    in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Isolierung der Hierbei entstehenden Enamine der Formel
    NH-R
    R*-C=CH-CO-R3
    in welcher R, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Yliden-Derivaten der Formel
    R*-CH=C-CO-Ri
    COO-X-Y
    in welcher R1 , R2, X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen ggf. in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
    c) ß-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
    Le A 14 258 - 64 -
    309843/1 133
    R4-CO-CH2-CO-R3 (VI)
    in welcher R3 und R* die oben genannte Bedeutung besitzen und Enamine der Formel IV
    NH-R
    R1 -C=CH-COO-X-Y (IV)
    in welcher R, R1 , X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen mit Aldehydjen der Formel IX
    R2-CHO (IX)
    in welcher R2 die oben genannte Bedeutung hat gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
    oder
    d) Acylfettsäureester der Formel II Ri-CO-CHj-COO-X-Y (II)
    in welcher R1 , X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen mit Enaminen der Formel VIl
    NH-R
    R*-C=CH-CO-R3 (VII)
    in welcher R, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung besitzen mit Aldehyden der Formel IX
    R2-CHO (IX)
    Le A 14 258 - 65 -
    309843/1133
    in welcher R2 die oben genannte Bedeutung besitzt gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
    oder
    e) zwei Teile Acylfettsäureester der Formel II
    R1-CO-CH2COO-X-Y (II)
    -1
    in der R , X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen mit
    einem Teil Amin der Formel III
    H2N-R (III)
    oder dessen Salz
    in welcher R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Aldehyden der Formel IX
    R2-CH0 (IX)
    in der R die oben genannte Bedeutung besitzt gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
    oder
    f) 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel X
    Le A 14 258 - 66 -
    30 9 843/1 1 33
    in welcher R, R1, R2, R? und "R die schon oben genannte Bedeutung besitzt und Z für Wasserstoff oder für ein Alkali- oder Erdalkali-Kation steht mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI
    HaI-X-Y
    in der X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai für Chlor oder Brom steht
    als freie Säuren (Z « H) oder in Form oder Erdalkali-Metallen ihrer Salze (Z = Metall-Kation)
    gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt.
  3. 3) "Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem basischen 1^-Dihydropyridin-carbonsäureester gemäß Anspruch 1,"
  4. 4) "Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflußenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man basische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt."
    «äjLJ'Verfahren zur Behandlung von KreisljrtiF&rkrankungen dadurch gekennzeichnet, daß man f>asische.,-«1,4-Di4iydropyridinQiirbonsäureester gemäß Anspruqh 1 Menschen gider^Tieren - ajJpliziert, die van KreislaufÄrja^ankungen erkrankt sind!"
    Le A 14 258 - 67 -
    309843/1 133
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