DE2218644B2 - Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Description

H3C-CO— CH2-COO-X-Y (Π)
in welcher X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, mit En?minen der allgemeinen Formel Vl
NH2 O
I Ii
H3C-C = CH-CO-R1
(Vl)
in welcher
Ri die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Aldehyden der allgemeinen Formel VIII
R —CHO
(VIII)
R-CHO
(VIII)
R1OC
H3C
in welcher
COOZ
CH,
(IX)
20
in welcher
R die obengenannte Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt oder
e) zwei Teile Acylfettsäureester der allgemeinen Formel II
H3C-CO-CH2COO-X-Y (II)
in der
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen,
mit einem Teil Ammoniak oder Ammoniumsalz und mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII
in der
R die obengenannte Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt oder
f) 1,4-Dihydropyridin-Cerivate der allgemeinen Formel IX
R und R'die obengenannte Bedeutung besitzen und
Z für Wasserstoff oder für ein Alkali
oder Erdalkali-Kation steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel X
Hal —X-Y (X)
in der
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen
und
Hai für Chlor oder Brom steht,
als freie Säuren (Z = H) oder in Form ihrer Salze (Z = Metall-Kation) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen (F. Bossen und W. Vater, Die Naturwissenschaften 1971, 58. Jahrgang, Heft 11, S. 578).
Die Erfindung betrifft basische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester der allgemeinen Formel I
H3C
COO- X — Y
CH3
in der
Wl R für einen Phenylrest steht, der durch erne Nitro-, Azido- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
R1 für einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen sein kann,
X für einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
Y für einen Pyridylrest oder für einen
R'
N-Rest
R"
steht, wobei R' und R" jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom für einen Morpholinring stehen;
als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
Es wurde gefunden, daß man die basischen 1„4-Dilydropyridincarbonsäureester der allgemeinen Formel I :rhält, wenn man
a) Acylfensäureester der allgemeinen Formel II
H3C-CO-CH2-COO-X-Y (U)
in welcher
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, to mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen, gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der allgemeinen Formel III
NH2 ■
H3C-C = CH-COO-X-Y (DI)
in welcher
X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Yliden-Derivaten der allgemeinen Formel IV
Il
R-CH = C-C-CH3
O = CO-R1
(IV)
in welcher
R und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen, jo gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt,
oder
b) 0-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formei V
H3C-CO-CH2-CO-R1
(V)
in welcher
Ri die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen, gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der allgemeinen Formel VI
NH2 O
H3C-C=CH-CO-R1
(VI)
50
in welcher
Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Yliden-Derivaten der allgemeinen Formel VII
R-CH = C-CO-CH3 COO — X — Y
(VD)
60
in welcher
R, X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organisehen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt
oder
c) /J-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel V
H3C-CO-CH2-CO-R1 (V)
in welcher
Ri die obengenannte Bedeutung besitzt, und Enamine der allgemeinen Forme! H!
NH2
H3C-C = CH-COO-X-Y (Π1)
in welcher
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Aldehyden der allgemeinen Formel VIII
R —CHO
(Vffl)
in welcher
R die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt
oder
d) Acylfensäureester der allgemeinen Formel Il
H3C-CO-CH2-COO-X-Y (II)
in welcher
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Enaminen der allgemeinen Formel VI
NH2 O
I Il
H,C —C = CH-CO — R1
(VI)
in welcher
R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Aldehyden der allgemeinen Formel VIII
R-CHO
(VIII)
in welcher
R die obengenannte Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt
oder
e) zwei Teile Acylfettsäureester der allgemeinen Formel II
H3C-CO-CH5COO-X-Y
(Π)
in der X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Teil Ammoniak oder Ammoniumsalz und mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII
R —CHO (VIII)
in der
R die obengenannte Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 15O0C umsetzt
oder
f) 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel IX
R1OC
COOZ
CH,
(IX)
in welcher
R und R'die obengenannte Bedeutung besitzen und Z für Wasserstoff oder für ein Alkali- oder
Erdalkali-Kation steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel X
Hal —X-Y (X)
in der
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und Hai für Chlor oder Brom steht,
als freie Säuren (Z = H) oder in Form ihrer Salze (Z = Metall-Kation) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C umsetzt.
NO,
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R für einen Nitrophenylrest steht.
Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemä- ·-> Ben basischen M-Dihydropyridincarbonsäureester sowohl gegenüber bereits bekannten ähnlichen 1,4-Dihydropyridinen als auch gegenüber bekannten Zerebraltherapeutika eine Reihe von vorteilhaften Wirkungen,
η
1. Gegenüber den bekannten und schwer löslichen Dihydropyridinen zeigen sie bei vergleichbarer oder besserer Wirkungsstärke eine gute Wasserlöslichkeit und sind daher für galenische Zubereiiungen besser geeignet.
2. Sie zeigen gegenüber bekannten Handelsprodukten eine deutlich stärkere Erhöhung der zerebralen Durchblutung und stellen für diese Indikation eine neuartige Stoffklasse dar, die den behandeln-
(i den Arzt in die Lage versetzt, auch solche Patienten zu behandeln, die gegenüber bekannten Zerebraltherapeutika Unverträglichkeiten oder Gewöhnung zeigen.
3. Sie besitzen neben ihrer hohen und spezifischen ι Wirkung eine sehr gute Verträglichkeit.
Aus den nachfolgenden Tabellen sind die unerwartet vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich.
R' —OC
H3C
COO-XY
CH,
Tabelle 1
(Vergleich der Coronurwirkung gegenüber bekannten schwerlöslichen Dihydropyridinen)
Vcr- DE-OS
bindung		 R: R1 XY Anstieg der Oi-Sättigung
im Coronarsinus des
Hundes		 Anstieg in %
Dosis
mg/kg
i. V.		 20-30
22 18 644 H CH(CH,), -CH,-^^ 0,02 20-30
2218 644 H CH3 — CH2-<f>
N=/		 0,01 20-30
1670827 H CH(CH3J2 -CH(CH3), 0,02 20-30
16 70 827 H C2H5 -C2H5 0,02 10-20
1923 990 -CH3 CH3 -CH3 0,5 30-40
19 23 990 -CH3 C2H5 C2H5 0,05 kein Effekt
1923 990 -C2H5 CH3 — CH3 2,0 20-30
1923 990 -CH(CH3), CH3 -CH3 5,0
ίο
Fortsetzung
Ver- DK-OS
bindung
R-XY
Anstieg der Oj-Sütligung im C'oronursinus des Hundes
Dosis mg/kg
i. V.
Anstieg in %
22 18644 H (CHj)2OCH3 -CH2-^A
N=/		 0,02 20-30
1670824 H (CHj)2OCHj —(CHj)2OCH3 0.1 20-30
19 23 990 CH3 (CH2J2OC3H7 (CHj)2OC3H7 2,0 20-30
O
Il H
R1OC \		 R
/ COO-X —Y
H3C H CH3
Tabelle 2
(Vergleich der cerebralen Wirkung gegenüber bekannten Handelsprodukten)
Vc r- R
bindung
NO2
N3
CF3
O2N
O2N
V S
R1
CH3
CH3
CH,
CH3
CH3
C2H5
Untersuchung der cerebralen Durchblutung an der Katze bzw. dem Hund (Methode: '"Xenon-Clearanee)
Anstieg Dosis Wirkungsdauer
in % (mg/kg i.V.) (min)
N-
22% 0,01
78% 2,0
28 % 0,02
CH3
(CH2)j —Ν 17% 1,0
CH3
(CHj)2 —Ν Ο 20% 0,2
— Ν O 34% 0,5
10
K)
10
30
11
Forlsetzung
Ver- R
bindung
Untersuchung der cerebralen Durchblutung an der Katze bzw. dem Hund (Methode: '"Xenon-Cleurance)
Anstieg Dosis Wirkungsdauer
in % (mg/kg i.V.) (min)
O,N
CH(CHj)2 (CH2)2 — N
Byncyclan-hydrogenfumarat
Vincamin
Cinnarizin
Il H R
R1OC \/ COO — X — Y
H3C H CH3
Tabelle 3
(Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen)
NO2
N.,
R1
CH1
CH,
CF,
O2N
ClI,
CH3
CH,
CH3
CH,
(CH2)
O7N
CH3
(CHj)2 27 %,
33%,
66%
35%
23%
42%
0,001,
0,01,
0,1
10,0
8,0
10,0
N =
N =
CH,
-N
CH3
— N O
Hund
10-30
LD 50 (Maus) p. o. mg/kg
>3000
>1000
> 600
800
1000
Fortsetzung
R
LDM) (Maus) p.o. mg/kg
CH3
CH (CH,),
CH, — Ν Ο
2000
> 2000
NO,
CH,
(CH2)OCH3
CH, >2000
\
NO1
CH3
CH(CH3),
CH,
(CH2);
CH.,
CH3
2000
LD50 i.V. 28 mg/kg
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine neuartige Stoffklasse zur Behandlung von zerebraler Insuffizienz dar, welche im Hinblick auf ihre Wirkungsstärke, ihre Verträglichkeit, ihre Wirkungsspezifität und ihre Wirkungsdauer anerkannt guten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung überlegen sind. Neben diesen Vorteilen besitzen sie eine gute Löslichkeit und können daher im Gegensatz zu bisher bekannten Dihydropyridinen in einfacher Weise galenisch verarbeitet werden, z. B. auch zu Injektionslösungen. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die Messung des Anstiegs der 02-Sättigung des Sauerstoffs im Coronarsinus wurde gemessen, indem man narkotisierten Hunden über die rechte Jugularvene ein Katheter unter Röntgenkontrolle in den Sinus coronarius einführt. Die Spitze des Katheters wird soweit in den Coronarsinus vorgeschoben, daß ein genügend großes Gefälle zum Druck in der linken Vena jugularis entsteht. Durch den Katheter fließt dann das Blut aus dem Coronarsinus ohne zusätzliche Pumpe in die durch einen Schlauch angeschlossene linke Jugularvene. Auf diese Weise können aus dem strömerden Sinusblut Proben zur Bestimmung der Sauerstoffsättigung entnommen werden. Diese werden dann spektrometrisch bestimmt
Die zerebrale Wirkung wird ermittelt nach der 133Xenon-Clearance-Methode. Hierbei wird radioaktives Xenon in die Gehirnkapillaren gegeben und anschließend die Ausspülgeschwindigkeit der Radioaktivität in den Gehirnkapillaren gemessen, aus welcher sich dann die Steigerung der zerebralen Durchblutung errechnen läßt Die Testmethode ermöglicht die Messung der spezifischen zerebralen Durchblutungssteigerung, da evtl. zusätzlich vorhandene Durchblutungssteigerungen der Kopfhaut bzw. der Muskeln im Kopfbereich nicht mit erfaßt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten, basisch substituierten ^-Ketocarbonsäureester waren bisher nicht j; bekannt, können jedoch nach bekannten Verfahren, so z. B. aus Diktten und basisch substituierten Alkoholen hergestellt werden (C. A.: 50, 16 668 h (1956)).
Als Beispiele seien genannt:
Basisch substituierte ^-Ketocarbonsäureester Acetessigsäure-(«-pyridyl)-methylester, Acetessigsäure-(/J-pyridyl)-methylester, Acetessigsäure-^-pyridy^-methylester, Acetessigsäure-(j3-N-morpholin)-ethylester, Acetessigsäure-(/?-N-morpholin)-isopropylester, Propionylessigsäure-(a-pyridyl)-methylester, Propionylessigsäure-(/?-N-morpholin)-ethylester, Butyrylessigsäure-(/?-pyridyl)-methylester, Isobutyrylessigsäure-^-pyridylJ-methylester, Acetessigsaure-i/J-diethylaminoJ-ethylester, Acetessigsäure-iy-dimethylaminoJ-propylester.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Enaminocar-
bonester sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Methoden (A.C. Cope J.A.C.S. 67, 1017 (1945)) aus entsprechenden basisch substituierten
jS-Ketocarbonsäureestern hergestellt werden.
Als Beispiele seien genannt: Basisch substituierte Enaminocarbonsäureester
]3-Aminocrotonsäure-(j?-N-morpholin)-ethylester, /?-Aminocrotonsäure-()>-pyridyl)-methy!ester, ^-N-Methylaminocrotonsäure-(a-pyridyl)-methylester.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Yliden-/?-ketocarbonsäureester sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions XV. 204 ff. Π967Η.
Als Beispiele seien genannt:
Yliden-/?- Ketocarbonsäi ireester
Benzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-NitrobenzylidenacetessigsäuremethylesteΓ, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäurej3-methoxyethylester,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-/?-ethoxyethylester,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-/9-propoxyethylester,
4'-Nitrobenzyiidenacetessigsäure-n-propylester, 2'-Azidobenzylidenacetessigsäureethylester, T-, 3'- oder 4'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurepropylester,
2'-Trifluormethy!benzylidenacetessigsäureisopropylester,
J'-Trifluormethyi-benzyiidenacetessigsäuremethylester.
Die erfindungsgemäß verwandten ß-Dicarbonyl-Verbindungen sind bereits bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Pohl, Schmidt, US-Patent 23 51 366 (1940), ref. in C. A. 1944, 5224).
Als Beispiele seien — außer den oben bereits aufgeführten Verbindungen — genannt:
ß- Dicarbonyl- Verbindungen
Acetessigsäuremethylester,
Acetessigsäureethylester,
Acetessigsäurepropylester,
Acetessigsäureisopropylester,
Acetessigsäurebutylester,
Acetessigsäure^- oder /?)-methoxyethylester, Acetessigsäure-^- oder /?)-propoxyethylester, Propionylessigsäureethylester.
Die erfindungsgemäß verwandten j3-Enamino-Carbonyl-Verbindungen sind bereits bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (A.C. Cope, ). A.C. S. 67, 1017(1945)).
Als Beispiele seien genannt:
Enamino-Keto-Verbindungen
jS-Aminocrotonsäuremethylester, /3-Aminocrotonsäureethylester, jS-Aminocrotonsäureisopropylester.
/J-Aminocrotonsäure-ZJ-metrioxyethylester, /J-N-Methylaminocrotonsäuremethylester, jJ-N-Methylaminocrotonsäureethylester, jJ-N-Methylaminocrotonsäureisopropylester, /J-N-Ethylaminocrotonsäureethylester, jS-N-Isopropylaminocrotonsäuremethylester, jÜ-N-Methylaminocrotonsäure-ß-metrioxyethylester.
Die erfindungsgemäß verwandten Yliden-Dtrivate sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (Org. Reactions XV, 204 ff. (1967)).
Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reaktions, VIII, 218 ff. (1954)).
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde
2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbcnzaldehyd, 2-. 3- oder 4-Azidnhenzaldehvd.
Die erfindungsgemäß verwandten 1,4-Dihydropyri-
dinmonocarbonsäuren der allgemeinen Formel IX sine noch unbekannt und können durch alkalische Hydrolyse von M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-diestern her· gestellt werden.
Als Beispiele seien genannt:
1,4- Dihydropyridin-monocarbonsäuren
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S-carbonsäure-S-carbonsäureethylester, ' ° 2,6-Dimethyl-4-(3'-trifluormethylphenyI)-M-dihydropyridin-S-carbonsäure-S-carbonsäuremethylester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und all« inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzi gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether oder Eis essig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitri und Pyridin.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Man arbeitet zwischen 2( und 1500C, vorzugsweise bei Siedetemperatur de; Lösungsmittels.
Die Umsetzung -:ann bei Normaldruck, aber auch be erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeiner arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verjo wendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmäßig irr Überschuß von 1 bis 2 Mol zugegeben.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel anvixndbare Substanzen, die in Form von mit Säuren gebildeten pharmazeutisch verträglichen Salzen gut was j-, s;r!öslich sind und keines Lösungsvermittlers bedürfen
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen verden:
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler urd perlingualer Zufuhr eine deutliche unc langarihaltende Erweiterung der Coronargefäße Die Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlasten den Eiffekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energie-Ersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungs leitungssystems innerhalb des Herzens wird herab gesetzt, so daß eine in therapeutischen Doser nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wire unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kanr im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem^ manifestieren.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somii als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen haben stark muskulärspasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes, des Urogenitaltraktei und des Respirationssystems deutlich werden.
6. Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in
CUP nhlirhpn Fnrmuliprunupn iihpropfiihrt u/prrlpn \i/ie
030 118/9S
Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate und Lösungen unter Verwendung inerter nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund eines individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2,6- Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
S.S-dicarbonsäure-S-iA.-pyridyO-methylester-
5-methylester
NO2
CH3OOC-/ Y-COO-CH2
CH, H ^CH3
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g o-Nitrobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(a-pyridyl)-methylester, 6 g jS-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden und saugt ab.
Man erhält gelbe Kristalle (Alkohol) vom Fp. 196°C. Ausbeute 65%.
Beispiel 2
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
5-isopropylester
NO,
CH-OOC
COO-CH,-
CH3 H CH,
Man erhitzt 7.5 g o-Nitrobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(tt-pyridyl)-methylester und 7,2 g ß-Amino-
crotonsäureisopropylester in 40 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden und erhält nach dem Kühlen, Absaugen und Nachwaschen mit Alkohol u^d Ether ockergelbe Kristalle vom Fp. 175° C
Ausbeute 70%.
Beispiel 3
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-
S.S-dicarbonsäure-S-ja-pyridylJ-methylester-
5-methylester
.'ο
CH3OCH2CH2OOC
CH
NO,
COO-CH;
CH3
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(«-pyriciyl)-methylester und 8 g /7-Aminocrotonsäure-^-methoxyethylester in 40 ecm Alkohol werden gelbe Kristalle vom Fp. 1230C erhalten.
Ausbeute 55%.
Beispiel 4
2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-
S.S-dicarbonsäure-S-^-N-morpholinJ-ethylester-
5-ethylester
■"' CH5OOC
CH3
COO-CH2-CH2-N O
CH3
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 5 ecm Benzaldehyd, 11 g Acetessigsäure-(j3-N-morpholin)-ethylester und 6 g /9-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol wird eingeengt und nach Aufnahme in Ether das salzsaure Salz gefällt als gelbe Kristalle vom Fp. 137-141°C; Ausbeute 80%.
Die freie Verbindung wird in weißen Kristallen vom Fp. 112°C (Benzol-Petrolether) erhalten.
Beispiel 5
2,6-Dimelhyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridini
5-methylester
CH3OOC
V- COO-CH2-CH, H CH,
Man erhitzt 5 ecm Benzaldehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(a-pyridyl)-methylester und 6g ^-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden, engt ein und fällt als HCl-SaIz.
Man erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 128—132°C. Ausbeute 85%.
Beispiel 6
2,6-Dimethyl-4-(2'-azidophenyl)-l,4-dihydropyridin-
S.S-dicarbonsäure-S-iÄ-pyridy^-methylester-
5-methylester
CH3OOC
N-
CH, H
COO —CH-
CH3
Eine Lösung von 7,4 g 2-AzidobenzaIdehyd, 9,7 g Acetessigsäure-(«-pyridyl)-methylester und 6 g jJ-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol wird ca. 6 Stunden zum Sieden erhitzt, eingeengt, mit Ether und anschließend mit etherischer Salzsäure versetzt. Man erhält ockergelbe Kristalle vom Fp. 151-154°C. Ausbeute 75%.
Beispiel 7
2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-j.S-dicarbonsäureO-fÄ-pyridylJ-methylesier-
5-methylester
N-
CF3
CH3OOC-( V- COO — CH2
CH3 H
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 8,7 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 6 g /?-Aminocrotonsäuremethylester und 9,7 g Acetessigsäure-(a-pyridyl)-methylester in 40 ecm Alkohol wird nach dem Einengen in Ether aufgenommen und das Umsetzungsprodukt als HCI-SaIz gefällt.
Man erhält gelbe Kristalle vom Fp. 122-126°C.
Ausbeute 75%.
Beispiel 8
2,6- Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 Λ-dihydropyridin-
S^-dicarbonsäure-S-^-N-morpholinJ-ethylester-
5-methylester
CH3OOC
COO-CH2-CH2-N
CH3 H
Man erhitzt die Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 11 g Acetessigsäure-03-N-morpholin)-ethylester und 6 g /3-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden, engt ein und fällt das HCI-SaIz. Man erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 153-157°C; Ausbeute 90%.
Beispiel 9
2,6-Dimethyl-4-(4'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
S.S-dicarbonsäure-S-ijS-N-morpholinJ-ethylester-
5-methylester
NO,
CH3OOC-ff V-COO-CH2
CH3 H CH3
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 15 g 4-Nitrobenzaldehyd, 11 g Acetessigsäure-^-N-morpholin)-ethylester und 6 g Aminocrotonsäuremethylester in 40 ecm Alkohol am Rückfluß erhält man als HCI-SaIz hellgelbe Kristalle vom Fp. 135-1390C.
Ausbeute 75%.

Claims (1)

  1. 22 18
    ι     in der 5 644
    2     O
    Μ     O in welcher O I t     1 R für einen Phenylrest steht, der durch eine mit Yliden-Derivaten der allgemeinen For Il
    R-CH = C-C-CH3 OV)
    I     Il R, X und Y die obengenannte Bedeutung be Il ι 1 5     Patentansprüche: Nitro-, Azido- oder Trifluormethylgruppe sub 10 mel IV O = CO-R1 H3C-CO-CH2-CO-R1 (V) sitzen, H3C-Cu-CH2-CO-R1 (V) B 1. Basische l^Dihydropyridincarbonsäureester stituiert sein kann. in welcher gegebenenfalls in Gegenwart von inerten orga i 1 der allgemeinen Formel I R1 für einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoff R und R1 die obengenannte Bedeutung be in welcher nischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwi in welcher I O
    Il R     atomen steht, der durch ein Sauerstoffatom in sitzen, R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, schen 20 und 150° C umsetzt R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, 1     R1 —OC I COO-X —Y der Kette unterbrochen sein kann. gegebenenfalls in Gegenwart von inerten orga mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen, gege oder und Enamine der allgemeinen Formel III 1 Tl Il (W X für einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff 15 nischen Lösungsmitteln bei Temperaturen benenfalls nach Isolierung der hierbei entste c) /3-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen NH2
    j     ι     1 \ () atomen steht und zwischen 20 und 150° C umsetzt. henden Enamine der allgemeinen Formel VI Formel V I
    H3C-C = CII-COO-X-Y (III)     9     Y für einen Pyridylrest oder für einen oder
    b) /MDicarbonylverbindungen der allgemeinen     NH2 O
    Il     in welcher 1     H3C H CH3 Formel V H3C-C=CH-CO-R1 (VI) X und Y die obengenannte Bedeutung be I R' 20 in welcher sitzen. 1 /
    N-Rest     R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt. I     \
    R"     mit Yliden-Derivaten der allgemeinen Formel     VII I ι '■-'■ steht, wobei R' und R" jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gemein v-, R-CH = C-CO-CH3 (VII) 'U sam mit dem Stickstoffatom für einen Morpho- linring stehen, COO — X — Y P S oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. iO 2. Basische M-Dihydropyridincarbonsäureester der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher R1, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung i") haben und R für einen Nitrophenylrest steht. 7 3. Verfahren zur Herstellung von basischen 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern der allgemei nen Formel 1 gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, daß man 40 I a) Acylfettsäureester der allgemeinen Formel II H3C-CO-CH2-COO-X-Y (11) in welcher 4r> X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen. mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen, gege benenfalls nach Isolierung der hierbei entste henden Enamine der allgemeinen Formel III V) NH2
    I         H3C-C = CII-COO-X-Y (III) in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung be Vj sitzen. Wl
    mit Aldehyden der allgemeinen Formel VIII R-CHO (VHI)
    in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C umsetzt oder
    d) Acylfettsäureester der allgemeinen Formel II
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