DE1545873A1 - Verfahren zur Herstellung von Dihydrodipyridylderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dihydrodipyridylderivaten

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DE1545873A1
DE1545873A1 DE19651545873 DE1545873A DE1545873A1 DE 1545873 A1 DE1545873 A1 DE 1545873A1 DE 19651545873 DE19651545873 DE 19651545873 DE 1545873 A DE1545873 A DE 1545873A DE 1545873 A1 DE1545873 A1 DE 1545873A1
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dipyridine
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Bossert Dr Friedrich
Vater Dr Wulf
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Bayer AG
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
15· September 1969
Petent-Abteilun« Si/Sc
Verfahren zur Herstellung von Dihydrodipyridylderivaten
Unter den Erkrankungen des Kreislaufes nehmen vor allem solche, die die Coronarien des Herzens betreffen, in den letzten Jahren immer mehr an Häufigkeit zu. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, wirksame Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen aufzufinden.
Die bisher· handelsüblichen Präparate jedoch, z. B. Dipyrami dol und Garbochromen, die nach den Tierexperimenten bei intravenöser Gabe therapeutische Hoffnungen berechtigt scheinen ließen, haben bei der Coronarinsuffizienz, besonders bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer sichere klinische Erfolge gezeigt. So war man in den meisten Fällen noch immer auf Nitrite, deren Wirkung unter anderem auf einer Herzentlastung beruht , angewiesen. Ee wurde nun gefunden, daß Dihydrodipyridylderivate der allgemeinen Formel
R1OOC r
Le A, 9725
■ - · BAD ORIGINAL
009809/1689
Neue Unteifüg Z =, ^^t. 7 Jj I Abs. 2 Nr. I Satt 3 des Ändarungsges. v. 4. 9. yr.
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten,
sowohl bei intravenöser Gabe als auch peroral eine deutliche, langanhaltende Coronarerweiterung bewirken und sich, was Wirkungsdauer und p.o.-Wirkung betrifft, allen bisher bekannten Handelsprodukten überlegen erweisen. Ihre Wirkung gegen conorare Durchblutungstörungen wird durch einen gleichzeitig vorhandenen Ilitriteffekt günstig unterstützt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man Pyridinaldehyde,die durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können mit Acylfettsäureestern der Formel R-CO-CH2-COOR1, in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-. stoffatomen und
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Alkohol, umsetzt. Die neuen Verbindungen sind in Form ihrer Salze mit organischen oder anorganischen Säuren gut wasserlöslich.
Beispiel 1
Man erhitzt 107 g Pyridin-4-aldehyd, 258 ecm Acetessigsäureäthylester, 200 ecm Methanol und 100 ecm konz. Ammoniak 5 bis 6 Stunden zum Sieden, kühlt und erhält 200 g gelber Kristalle von 4»,4*; (3,5-Dicarbäthoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin vom Fp. 1950C (Alkohol)
Le A 9725 - 2 -
BAD OBlGSNAt
009809/1689
Nach fünfstündigem Erhitzen von 107 g Pyridin-2-aldehyd, 258 ecm Acetessigsäureäthylester, 200 ecm Methanol und 100 ecm Ammoniak wird gekühlt und abgesaugt. 230 g hellgelber Kristalle von 2·,4-(3>5-Dicarbäthoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin vom Fp, 1980C (Alkohol) HCl-SaIz Fp. 2050C (unter Zersetzung). Das auf gleiche Art aus Pyridin-3-aldehyd hergestellte 3't4-(3>5-Dicarbäthoxy-2,6-dimethyl~1,4-dihydro)-dipyridin schmilzt bei 194 C.
Beispiel 3
Man kocht 107 g Pyridin-4-aldehyd, 232 g Acetessigsäuremethylester, 200 ecm Methanol und 100 ecm Ammoniak über Nacht, kühlt und erhält 170 g hellgelber Kristalle von "4', 4— (3 f4-Dicarbmethoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin vom Fp. 1970C. Das aus Pyridin-2-aldehyd erhaltene 2|,4-(3,5-Dicarbmethoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin schmilzt bei 236 bis 2380C.
Beispiel 4
Nach mehrstündigem Erhitzen von 25,5 g Pyridin-4-aldehyd, 50 ecm Methanol, 25 ecm Ammoniak und 80 ecm Acetessigsäuretert.-butylester werden hellgelbe Kristalle von 4',4-(3»5-Dicarbutoxy-(tert.)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin vom Fp. 188 bis 1900C (HCl-SaIz Fp. 215°C) erhalten.
Mit Pyridin-2-aldehyd wird eine Verbindung vom Fp. 223 bis 2250C erhalten.
Beispiel 5
Man erhitzt 10 ecm Pyridin-3-aldehyd, 32 g Isobutyrylessigester, 10 ecm Ammoniak und 25 ecm Methanol über Nacht zum Sieden und erhält nach dem Kühlen und Absaugen weiße Kristalle von 3',4-(3>4-Dicarbäthoxy-2,6-diisopropyl-1,4-dihydro)-dipyridin vom Fp.1250C.
Le A 9725 - 3 -
' 009809/1689
24,2 g 6-Methylpyridin-2-aldehyd, 20 ecm Ammoniak, 52 ecm Acetessigester und 50 ecm Methanol werden 2 bis 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend saugt man ab, wäscht mit Methanol und kristallisiert aus Alkohol um.
Gelbe Kristalle von 6'-Methyl-2' ,4-(3,.5-dicarbäthoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin, vom Fp. 197 bis 199°C.
Beispiel 7
30 g Acetessigsäurepropylester, 10 ecm Pyridin-3-aldehyd 40 ecm Alkohol und 10 ecm Ammoniak werden mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren und Kühlen saugt man ab» wäscht mit Alkohol und Äther nach und erhält 35 g 3«,4_( 3,5-Dicarbpropoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin, kanariengelbe Kristalle vom Pp. 174 bis 1760C.
Die auf gleiche Weise mit Pyridin-2-aldehyd, bzw. Pyridin-4.-alclehyd dargestellten Verbindungen schmelzen bei 172 bis 1750C bzw. 154 bis 1560C.
Beispiel 8
Man erhitzt 31»5 ecm Aeetessigsäureisopropylester, 50 ecm Alkohol, 10 ecm Pyridin-3-aldehyd und 10 ecm Ammoniak mehrere Stunden zum Sieden, saugt heiß vom Niederschlag ab und v/äscht mit Alkohol nach. 28 g 3'»4-(3,5-Dicarbisopropoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin, hellgelber Kristalle vom Fp 2070C. Die mit Pyridin-2-aldehyd bzw. Pyridin-4-aldehyd erhaltenen Verbindungen schmelzen bei 1910C.bzw. 170 bis 1720C.
Beispiel 9
32 g Acetessigsäurebutylester, 10 ecm Pyridin-3-aldehyd, 50 ecm Alkohol und 10 ecm Ammoniak erhitzt man mehrere Stunden zum Sieden, filtriert, kühlt und erhält nach dem
Le A 9725 - 4 -
009809/1689
Absaugen und Nachwaschen mit Äther fast farblose Kristalle, 30 g 3',4-(3,5-Dicarbbutoxy-2,6~dimethyl~1,4-dihydro)-dipyridin vom Pp. 144 bis 1460C.
Die Schmelzpunkte der mit 2-Pyridin~aldehyd bzw. 4-Pyridinaldehyd erhaltenen Verbindungen liegen bei 128 bis 1300C.
Beispiel 10
Man kocht 35t5 ecm Acetessigsäure-sek.-butylester, 10 ecm Pyridin-3-aldehyd, 50 ecm Alkohol und 10 ecm Ammoniak einige Stunden am Rückfluß, filtriert, kühlt, saugt ab und wäscht mit Alkohol und Äther nach. 26 g 3',4-(3t5-Dicarb.-sek.~ butoxy-2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin gelbgrüner Kristalle vom Fp. 166 bis 1680C.
Die mit Pyridin-2-aldehyd bzw. Pyridin.-4-aldehyd erhaltennen Verbindungen besitzen einen Schmelzpunkt von 166 bis 1670C bzw. 184 bis 1860C.
Beispiel 11
Nach mehrstündigem Kochen von 10 ecm Pyridin-3-aldehyd, 35t5 ecm Acetessigsäureisobutylester, 50 ecm Alkohol und 10 ecm Ammoniak werden 30 g 31 f4-(3t5-Dicarbisobutoxy~2,6-dimethyl-1,4-dihydro)-dipyridin, schwach gelbgrüne Kristalle vom Fp. 169 bis 1700C.
Die mit Pyridin-2-aldehyd bzw. Pyridin-4-aldehyd dargestellten Verbindungen schmelzen bei 154 bis 1560C bzw. 158 bis 1600C.
Le A 9725 - 5 -
0.0*00-9/168-9

Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Dihydrodipyridy!derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridinaldehyde, die durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, mit Acylfettsäureestern der Formel R-GO-CH2-COOR*, in der
R · Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen und
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
2. Verbindungen der Formel
R1OO
COOR1
in der
R und R' die oben angebenen Bedeutungen haben und
Rw , für Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxy gruppen steht.
3· Verbindungen der Formel
COOC2H5
Ie A 9725
. - 6 009809/1689
DE19651545873 1965-11-10 1965-11-10 Verfahren zur Herstellung von Dihydrodipyridylderivaten Pending DE1545873A1 (de)

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