DE1670826A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten

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DE1670826A1
DE1670826A1 DE19671670826 DE1670826A DE1670826A1 DE 1670826 A1 DE1670826 A1 DE 1670826A1 DE 19671670826 DE19671670826 DE 19671670826 DE 1670826 A DE1670826 A DE 1670826A DE 1670826 A1 DE1670826 A1 DE 1670826A1
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Friedrich Dr Bossert
Wulf Dr Vater
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Description

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten
Die starke Zunahme coronarer Durchblutungsstörungen mit ihren zum Teil schwerwiegenden Folgeerkrankungen hat zu zahlreichen Versuchen geführt, wirksame Verbindungen zur Behandlung dieser Erkrankungen aufzufinden. Die bisher angewandten handelsüblichen Präparate haben jedoch bei der CoronarInsuffizienz, vor-allem bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer sichere Erfolge gezeigt. In den meisten Fällen war man hier ■ immer noch auf die Anwendung von Nitriten mit ihrer die Herzentlastung fördernden Wirkung angewiesen.
Es wurde nun gefunden, daß 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R1OO
OOR1
in der
R Y/asserstoff oder eine Alky!gruppe von>1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw.
Le A 10 620
Neue Unterlagen (Art? *ιαι*2νγ.ι
109811/2152
eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unter brochene oder durch eine Hydroxylgruppe substi- tuierte Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
υ.. Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkylaminogruppe und
Rp und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe
bedeuten, sowohl bei intravenöser Gabe als auch peroral eine deutliche und langanhaltende Coronarerweiterung mit einer allen bekannten Handelsprodukten überlegenen Wirkungsdauer hervorrufen. Die Coronarwirkung wird im Tierexperiment durch gleichzeitig vorhandene nitritähnliche Effekte günstig unterstützt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man Pyrimidinaldehyde, welche - wie oben angegeben - substituiert sein können, mit Acylfettsäureestern der Formel
R-CO-CH2-COORS
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw. eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umsetzt. Als Pyrimidinaldehyde kommen 4(6)- oder 5-Pyrimidinaldehyde in Präge.
Diese Verbindungen werden als solche oder in Form ihrer mit nicht-toxischen anorganischen bzw. organischen Säuren gebildeten Salze angewandt. .
Le A 10 620 - 2 -
109811/2152 ·
Beispiel 1 *
4-(4* t6f-Dimethoxy-5f-pyrimidyl)-2,ö-dimethyl^^-dicarbonsäureäthylester-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 17 g 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 27 ecm Acetessigsäureäthylester und 11 ecm Ammoniak in 50 ecm Alkohol 8 Stunden am Rückfluß, saugt ab, wäscht mit Alkohol nach und erhält 31 g (Rückstand und Piltrat) vom Fp. 24O0C. Der entsprechende Isopropylester schmilzt bei 148 bis 1500C.
Beispiel 2
4-(2'-Dirne thylamino-4 *-methoxy-5'-pyrimidyl)-2,6-d imethy1-3,5-dicarbonsäureäthylester-i,4-dihydropyridin
Nach 4-stündigem Kochen von 5 g 2-Dimethylamino-4-methoxypyrimidin-5-aldehyd (Kpn ,120 bis 1450C) mit 10 ecm Acetessigsäureäthylester und 4 ecm Ammoniak in 15 ecm Alkohol werden nach dem Abfiltrieren und Einengen 8 g hellgelber Kristalle vom Pp. 1950C erhalten.
Beispiel 3
4-(5'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäureäthylester-1,4-dihydropyridin
12 g Pyrimidin-5-aldehyd, 28 ecm Acetessigsäureäthylester, 40 ecm Alkohol und 11 ecm Ammoniak werden 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wird gekühlt und abgesaugt und man erhält 17 g fast farbloser Kristalle vom Pp. 206 bis 207 C und durch Einengen des Filtrates weitere 5 g vom gleichen Schmelzpunkt.
Isopropylester, Pp. 235°C".
ß-Methoxyäthylester, Pp. 1530C. *„
Le A 10 620 - 3 -
1 0 9 8 1 1 / 2 1 b 2
16/0826
Beispiel 4
4-(5'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäure-ß-oxyäthylester-1,4~dihydropyridin
Nach 8-stündigem Erhitzen von 5 g Pyrimidin-5-aldehyd, 18g Acetessigsäure-ß-oxyäthylester (KpQ ..,- 112 bis 115°C) und 5,5 ecm Ammoniak in 20 ecm Alkohol wird abfiltriert, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. 14 g gelbe Kristalle vom Fp. 207 bis 209°C. Auf gleiche Art werden aus dem 4,6-Dimethoxypyrimidin~5-aldehyd gelbe Kristalle vom Fp. 199 bis 2010C erhalten.
Beispiel 5
4-(2·-Dimethylamino-5'-pyrimidyl)-2,6-dimethy1-3r5-dicarbonsäureisopropylester-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 5 g 2~Dimethylaminopyrimidin-5-aldehyd (Kp0 . 100 C) mit 10g Acetessigsäureisopropylester und 4 ecm Ammoniak in 15 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden, filtriert ab, kühlt und erhält 9 g weißer Kristalle vom Fp. 176 bis 1780C. Schmelzpunkt des entsprechenden Äthylesters 198°C.
Beispiel 6
4-(2»-Methylamino-4',6'-dimethoxy-5'-pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäureäthylester-i,4-dihydropyridin
Nach mehrstündigem Kochen von 16 g 2-Methylamino-4,6-dime thoxy-pyrimidin-5-aldehyd (Fp. 145 bis 148°), 26 ecm Acetessigsäureäthylester und 11 ecm Ammoniak in 20 ecm Alkohol wird abfiltriert und die Lösung mit wenig Äther versetzt. Nach dem Kühlen erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 208 bis 21O0C.
* A 10
16/Ü826
Beispiel 7
4-(4',6'-Dimethoxy-5r-pyrimidyl)-2,6-dime thyl-"3,5-dicarbonsäure-ß-methoxyäthylester-1,4-dihydropyridin
16 g 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 32 g Acetessigsäure-ßmethoxyäthylester .(Kp, 90°) und 11 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol werden 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach.dem Abfiltrieren versetzt man mit Petroläther und erhält 43 g gelbe Kristalle, die aus Benzol/Ligroin umkristallisiert werden. Pp. 145 bis 1480C.
Beispiel 8
4-(4«-Pyrimidyl)-2,ö-dimethyl-3,5-dicarbonsäureisopropylester-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 5 g Pyrimidin-4-aldehyd in 15 ecm Acetessigsäureisopropylester und 5,5 ecm Ammoniak in 25 ecm Methanol 5 Stunden zum Sieden, filtriert, kühlt und erhält nach dem Absaugen' und Waschen mit Äther 7 g hellbrauner Kristalle vom Kp. 199 bis 2010C.
Die auf gleiche Weise mit Acetessigsäureäthylester in Äthanol erhaltene Verbindung schmilzt bei 186 bis 1880C (HCl-SaIz).
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Claims (1)

Patentansprüche
1) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Fyrimidinalde- * hyde, die durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylaminogruppen substituiert sein können, mit Acylfettsäureestern der Formel
R-GO-CH9-COOR',
in der
R
R1
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw. eine durch eine oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R · 00C
in der
R und R» R1 R2 und R,
Le A 10 620
die oben angegebene Bedeutung besitzen
Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkylaminogruppe und
Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten.
Neue Unterlagen
109811/2152
DE19671670826 1967-03-20 1967-03-20 Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten Pending DE1670826A1 (de)

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