DE1813436A1 - N-Alkyl-1,4-dihydropyridine - Google Patents

N-Alkyl-1,4-dihydropyridine

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DE1813436A1 DE19681813436 DE1813436A DE1813436A1 DE 1813436 A1 DE1813436 A1 DE 1813436A1 DE 19681813436 DE19681813436 DE 19681813436 DE 1813436 A DE1813436 A DE 1813436A DE 1813436 A1 DE1813436 A1 DE 1813436A1
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUSEN.layerwexfc 6. Dez. I968 Pitcat-AbteUuag Sl/RBg
N-Alkyl-1,^-dihydropyridine
Die starke Zunahme koronarer Durchblutungsstörungen mit ihren zum Teil schwerwiegenden Polgeerkrankungen hat verschiedentlich zu Versuchen geführt, wirksame Verbindungen zur Behandlung dieser Erkrankungen aufzufinden. Dje bisher angewandten handelsüblichen Präparate haben jedoch bei der Koronarinsuffizienz, vor allem bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer sichere Erfolge gezeigt. Sehr verbreitet ist die Anwendung von Nitriten, die zwar eine das Herz entlastende Wirkung besitzen, jedoch eine Reihe von Nachteilen aufweisen.
Es wurde nun gefunden, daß 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel
N
R
r * «« ο«* 00 98U/192S
Le A 11 89b
in der R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der eine Doppel- oder Dreifachbindüng enthalten und durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, sowie für einen Benzylrest, der im Kern durch Substituenten, wie Halogenatome und/oder Alkyl- und/oder Alkoxygruppen, substituiert sein kann, steht;
R1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R" für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein kann, steht und
X einen Arylrest, der durch mindestens eine Nitro- oder Aminogruppe substituiert ist und der durch weitere Halogenatome und/oder Alkyl- und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, sowie einen ex-, ß- oder r-Fyridylrest bedeutet,
zur Behandlung koronarer Durchblutungsstörungen sehr wertvolle, alle Handelsprodukte übertreffende therapeutische Eigenschaften besitzen,
Die neuen Verbindungen bewirken nach intravenöser oder peroraler Applikation eine deutlich langanhaltende Erweiterung der Koronargefäße und übertreffen in dieser Hinsicht vergleichbare Handelsprodukte sowie die aus der belgischen Auslegeschrift Nr. 689 372 bekannten am Stickstoffatom unsubstituierten Dihydropyridine.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise Aldehyde der allgemeinen Formel
009844/1925
Le A 11 898 - 2 -
X-CHO
worin X die obenangegebene Bedeutung hat, mit Acylfettsäureestern der allgemeinen Formel
R'-C-CH2-COOR" 0
worin R1 und R" die obenangegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel
R-NH2 worin R die obenangegebene Bedeutung hat, kondensiert.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß anstelle der vorher erwähnten Acylfettsäureester und Amine entsprechende in der Aminogruppe substituierte Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel
R1-C-CH-COOR" NHR
worin R, R1 und R" die obenangegebene Bedeutung haben, mit den vorerwähnten Aldehyden kondensiert werden.
Aminosubstituierte Derivate werden durch Reduktion der entsprechenden, auf den genannten Wegen gewonnenen Nitroverbindungen erhalten.
Als Umsetzungskomponenten können z.B. Verwendung finden:
0098^/1925 Le A 11 898 - 3 -
Aldehyde;
α-Pyridinaldehyd, ß-Pyridinaldehyd und J-Pyridinaldehyd, 2-Nltrobenzaldehyd, J-Nitrotjenzaldehyd und 4-Nitrobenzaldehyd, 3-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, J-Nitro-o-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-ehlQrbenzaldehyd, 2-NitrQ-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro- ^-methoxy-o-chlorbenzaldehyd, t-Nitro-J-oxy-^^ehlorbenzaldehyd, 2^Nitro.-r4-methoxybenzaldehydi 3r.Nitro-!4-oxybenzaldehyd und 2,6-DinitrGbenzaldehyd.
Ester:
Formylessigsäureäthylester» Acetessigsäureester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäure-(ot- oder i3)-oxyäthylester, Acetessigsäure-(α- oder ß)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-(a-qder ß)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(Of-oder ß)-propoxyäthylester.
Amine:
Methylamin, Äthylamln, Isopropylamin, Allylamln, Propargylamin, 1-Oxyäthylamin-i, 1-Oxyäthylamin-2, 1,3-Dioxyisopropylamin, Benzylamin, 4-Chlorbenzylamin, ^^^
Ein weiteres Verfahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindxingen besteht darin, daß man quartäre Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel:
009844/ 1 925
Le A 11 896 - 4 -
BAD ORiGiNAL
R11OOC
COOR"
in der R, R1, R" und X die obengenannte Bedeutung haben und Y ein Anion bedeutet,
in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt.
Le A 11 898
00984 4/1925 - 5 -
Beispiel 1
a) 1,2,o-Trimethyl-4-(2i-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-. dicarbonsäuredimethylester - λ
Man erhitzt 2-Nitrobenzaldehyd, 30 ecm Acetessigsäuremethylester und 6 ecm einer Methylamin-Lösung in 100 ecm Methanol mehrere Stunden am Rückfluß, filtriert nach Zusatz von Tierkohle ab, kühlt und erhält nach dem Absaugen 12 g gelber Kristalle vom Fp. 168 bis 170°C.
a) Schmelzpunkt des Diäthylesters 1)1 bis 134 C;
b) Schmelzpunkt des ß-Oxydiäthylesters 1100C;
c) 1-Äthyl-2,6-dimethyl-4-(2l-nltrophenyl)-1,4-dihydropyrldin-3,5-dicarbonsäuredimethylester, Fp. 146 C.
b) Nach Oxydation des 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1^-dihydropyridine, S-dicarbonsäurediäthylesters (Fp. 124°C) zum 2,6-Dimethyl-4-(2l-Nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester (Fp. 93 bis 94°C, Benzol/Ligroin) mit verdünnter Salpetersäure oder Natriumnitrit in Eisessig wird das Oxydationsprodukt durch längeres Erhitzen mit Dimethylsulfat auf dem Wasserbad quaternisiert und anschließend die quartäre Ammoniumverbindung mit einer Lösung von Natriumhydrosulfit in Wasser oder Natriumborhydrid in verdünntem Alkohol zum 1,2,6-Trimethyl-4-(2'-nltrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 133°C reduziert.
009844/1925 Le A 11 898 - 6 -
I813Ä36
Beispiel g
,2, 6-f riraeSfcyl »*- ( 3 f -^ni^rophenyl) -1,4-dihydropyridin^,§„
Map gibt; d|e IiOSURg von 15 g >-Nitroben?al4ehy4f 30 g Of-
in 200 ecm Eisessig
Erhitzen ata Rückfluß in Wasser, paugt nach dep pteijen Über Naen^ ab und erhält ays Methanol 25 g gelber Kristalle yam Fp. 95°C
Die auf gleiche Weine mit 4-Nitrobenzaldehyd erhaltene Verbindung sohmilzt bei 950C
Beispiel
1-Benzyl-2,6-diraethyl-4-(y-nitro-6-chlor)-1,4-dihydro^ pyridin-3«5-dlcarbonsäuredläthylester
Man erhitzt 185 g (1 Mol) J-Nitro-o-chlor-benzaldehyd mit 270 ecm AcetesslgsaureXthylester und 107 g Benzylaain in 400 ecm Alkohol Über Nacht zum Sieden, saugt ab und erhält nach längeren Stehen 246 g gelber Kristalle vom Fp. 120 bis 122°C.
Auf die gleiche Weise wird der 1-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(4'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthyl ester vom Pp. 100 bis 102° (goldgelbe Kristalle) erhalten.
0098A4/1925 Le A 11 898 - 7 -
Beispiel 4
1-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(4'-aminophenyl) -1,4-dihydropyridin-3* 5-dicarbonsäurediäthylester ;
Nach 8-stUndigem Erhitzen von 120 g 1-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester (Fp. 100 bis 102°C) in 400 ecm Wasser und 400 ecm Chlorbenzol unter Zusatz von 400 g Eisenspänen und 6 ecm Eisessig wird abgesaugt, die Chlorbenzolschicht abgetrennt und das Chlorbenzol im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand erhält man nach dem Umkristallisieren mit Aceton/Äther hellgelbe Kristalle vom Pp. 173 bis 175°C.
Die gleiche Verbindung wird auch durch katalytische Reduktion mit Raney-Nickel in Äthanol erhalten.
Beispiel 5
1-(ß-Oxyäthyl)-2,6-dimethyl-4-(y-pyridyl)-1,4-dihydropyridln-3«5-dlcarbonsäuredläthylester
Die Lösung von 21,4 g 7-Pyridinaldehyd und 12 ecm 1-Aminoäthanol-2 in 52 ecm Acetessigsäureäthylester und 50 ecm Methanol wird mehrere Stunden zum Sieden erhitzt, abfiltriert und gekühlt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Äther werden weiße Kristalle (30 g) vom Fp. 1650C erhalten.
1-(ß-Oxyäthyl)-2,o-dimethyl-4-(ß-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Fp. 1580C.
009844/1925
Le A 11 898 . - 8 -
Beispiel 6 *
1 -Benzyl-2,6-diniethyl -4- (Of-pyridyl) -1, ^-dihydropyridin-}, 5-dicarbonsäuredläthylester
Man erhitzt 21,4 g Pyridin-2-aldehyd, 52 ecm Acetessigester und 22,6 ecm Benzylamin in 60 ecm Methanol über Nacht zum Sieden, gibt in Wasser, äthert aus und wäscht mit Kochsalzlösung.
Nach dem Abdestillieren des Äthers werden 24 g weißer Kristalle vom Pp. 1120C (Benzol/Llgroin) erhalten.
a) Der entsprechende Di-tert.-buttersäureester schmilzt bei 166°C;
b) 1-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(r-pyridyl)-1,4-dihydropyrldin-3,5-dlcarbonsäuredimethylester, Fp. i82°Ci
c) Diäthylester, Pp. 1980C;
d) Isopropylester, Fp. 146°C.
Beispiel 7
1-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-2,6-dimethyl-4-(S-pyridyl)-1,4-dihydropyridln-3*5"dicarbonsaiirediäthylesber
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 10,7 g Pyridlnaldehyd, 16,7 g 2,4-Dimethoxybenzylamin und 26 ecm Acetesslgsäureäthylester in 25 ecm Alkohol wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton/Äther aufgenommen und das Reaktionsprodukt als salzsaures Salz gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren (Aceton, dann Alkohol) werden gelbe Kristalle (30 g) vom Pp. 179 bis 181°C erhalten.
00984 U /1925 Le A 11 898 - 9 - ßADORIGINAL

Claims (2)

Patentansprüche
1) 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel
R11OOC
in der R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten und durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, sowie für einen Benzylrest, der im Kern durch Substituenten, wie Halogenatome und/oder Alkyl- und/oder Alkoxygruppen, substituiert sein kann, steht;
R1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R" für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein kann, steht und
X einen Arylrest, der durch mindestens eine Mitro- oder Aminogruppe substituiert ist und der durch weitere Halogenatome und/oder Alkyl- und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, sowie einen £X-, ß- oder r-Pyridylrest bedeutet. ö
2) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dlhydropyridin-Derivaten der allgemeinen Formel
009844/1925
Le A 11 898 - 10 -
BAD ORIGINAL
in der R fur einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis j5 Kohlenstoffatomen, der eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten und durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, sowie für einen Benzylrest, der im Kern durch Substltuenten, wie Halogenatome und/oder Alkyl- und/oder Alkoxygruppen, substituiert sein kanr, steht}
R* ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R" für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein kann, steht und
X einen Arylrest, der durch mindestens eine Nitro- oder Aminogruppe substituiert ist und der durch weitere Halogenatome und/oder Alkyl- und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, sowie einen α-, ß- oderT-Pyrldylrest bedeutet, «
dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Aldehyde der allgemeinen Formel
X-CHO
worin X die obenangegebene Bedeutung hat, mit Acylfettsäureestern der allgemeinen Formel
R1-C-CH2-COOR"
0098^4/1925
Le A 11 898 - 11 -
worin R1 und R" die obenangegebene Bedeutung haben und mit Aminen der allgemeinen Formel
R-NH2
worin R die obenangegebene Bedeutung hat, kondensiert, oder indem man
b) Aldehyde der allgemeinen Formel
X-CHO
worin X die obenangegebene Bedeutung hat, mit in der Aminogruppe substituierten Aminocrotonsäureestern der allgemeinen Formel
R'-C-CH-COOR" NHR
worin R, R1 und R" die obenangegebene Bedeutung haben, kondensiert oder indem man
c) quartäre Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel
R11OOC ^ ^L^COOR"
in der R, R', Rn und X die obengenannte Bedeutung haben und Y ein Anion bedeutet,
in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt,
009844/1925 Le A 11 898 - |2 -
BAD ORIGINAL
DE1813436A 1968-12-07 1968-12-07 N-Substituierte 2,6-Dimethyl-l,4dihydropyridine Expired DE1813436C3 (de)

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