DE1158083B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile - Google Patents
Verfahren zur Herstellung basisch substituierter PhenylacetonitrileInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Description
INTERNAT. KL. C 07 C
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT 1158 083
K48518IVb/12q
ANMELDETAGj 19. DEZEMBER 1962
BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. NOVEMBER 1963
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. NOVEMBER 1963
Gegenstand der Patentanmeldung K 43596 IVb/12q (deutsche Auslegeschrift 1 154 810) ist ein Verfahren
zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
C —(CH2)„ —N —(CH2)m
Ri R
in welcher A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen,
wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden
können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, Ri einen niedermolekularen Alkylrest, einen
gesättigten oder ungesättigten, cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl-
bzw. Phenylgruppe, η die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Nach den Verfahren dieses Patentes werden die Verbindungen dadurch hergestellt, daß man in
Gegenwart basischer Kondensationsmittel
a) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
CH-C =
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X —(CH2)„ —Ν —(CH2)m
R
wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt oder
b) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
B I ^N A B «
C-(CH2)„-N-(CH2)ro
HT>
mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ri — X zur Reaktion bringt oder
Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
Zusatz zur Patentanmeldung K 43596 IVb/12q (Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 154 810)
Anmelder:
Knoll Aktiengesellschaft,
Chemische Fabriken, Ludwigshafen/Rhein, Knollstr. 50
Dipl.-Cb.em. Dr. Ferdinand Dengel, Mannheim,
ist als Erfinder genannt worden
c) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel A C=N CH2
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
X —(CH2)„ —N —(CH2)„
R
und Verbindungen der allgemeinen Formel Ri — X umsetzt, wobei in diesen Formeln die
Zeichen A, B, C, R, Ri, η und m die vorstehende
Bedeutung haben.
Es wurde gefunden, daß man zu den gleichen Verbindungen auch dadurch gelangen kann, daß man
Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
—(CH2)„-X
309 750/389
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H —N —(CH2)m
zur Reaktion bringt oder Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
C = N
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H2N-(CHa)1n
umsetzt, wobei in den vorstehenden Formeln die Zeichen A, B, C, R, Ri, n, m und X die oben
angegebene Bedeutung haben, und in die erhaltenen sekundären Amine den Rest R durch
Alkylierung in an sich bekannter Weise einführt.
Die Umsetzung erfolgt durch einfaches Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten.
Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
Ri
sind erhältlich durch Kondensation von Verbindungen der Formel
CH
Ri
Ri
mit α,ω-Dihalogenalkanen in organischen Lösungsmitteln
in Gegenwart von Natriumamid. Auf die Isolierung des Zwischenproduktes kann gegebenenfalls
verzichtet werden (vgl. Beispiel 2).
Zur Bindung des bei der Kondensation entstehenden Halogenwasserstoffs verwendet man entweder
einen Überschuß des Phenylalkylamins oder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder
man arbeitet in Gegenwart von Kaliumcarbonat im organischen Lösungsmittel.
Bei nachträglicher Einführung des Restes R in die erhaltenen sekundären Amine kann man beispielsweise
so vorgehen, daß man dieselben zwecks Einführung einer Methylgruppe mit Formaldehyd und
Ameisensäure behandelt.
Die verfahrensgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer coronarerweiternden Wirkung mit
dem bekannten, für den gleichen Zweck verwendeten jS-Oxyäthyl-theophyllin verglichen:
1. a- [(N-Methyl-N-homoveratryl)-amino-y-propyl]-α-α-diphenylacetonitril,
Kp.0,05 == 241 bis 243°C;
2. ο - (Bicyclo - [2, 2, 1] - hepten - 5 - yl - 2 - methyl)-a-[(N-methyl-N-benzyl)-amino-^-äthyl]-phenylacetonitril,
Kp.0,01 = 191 bis 194°C;
3. α - Äthyl - α - [(N - methyl - N - homopiperonyl)-amino
-γ- propyl] - 3,4 - dimethoxyphenylacetonitril, Kp.o,oa = 237 bis 238°C;
4. a-Isopropyl-a-{(N-methyl-N-/S-3',4'-diäthoxyphenyläthyl)
- amino -γ- propyl] - 3,4 - diäthoxyphenylacetonitril, Kp.0,03 = 235 bis 2460C;
5. [/S-Oxyäthyl]-theophyllin.
| 15 Substanz | Toxizität 50% LD Maus mg/kg intravenös |
100%ige Coronar- erweiterung am Meer schweinchenherz nach Langendorff |
Therapeu tischer Index |
| 1 20 2 3 4 5 |
30 62 18 2 375 |
0,02 mg 0,01 mg 0,6 mg 0,02 mg 34 mg |
1 : 1500 1 :6200 1 :30 1 : 100 1 : 11 |
Aus vorstehenden Zahlenangaben ist die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber bekannten Verbindungen ersichtlich. Bei pharmakologischer Anwendung konnten
auch im Dauerversuch keine nachteiligen Neben-Wirkungen festgestellt werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert:
a-[(N-Methyl-N-homoyeratryl)-/?-aminoäthyl]-diphenylacetonitril
126 g (0,42 Mol) a-(2-Bromäthyl)-a,a-diphenylacetonitril
(erhalten nach Bockmühl und Erhardt, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 561 [1949], S. 69)
und 164 g (0,84 Mol) N-Methylhomoveratrylamin werden im Ölbad 6 Stunden auf 13O0C erhitzt. Man
versetzt das Reaktionsprodukt mit 600 ml Benzol und schüttelt, unbekümmert um ausfallendes N-Methylhomoveratrylamin
- hydrobromid, mit 1200 ml V2 η-Salzsäure aus. Dabei scheidet sich das in Wasser
wenig lösliche Hydrochlorid der Nitrilbase als zähes Öl aus. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die
wäßrig-salzsaure Lösung samt öligem Hydrochlorid durch Zugabe konzentrierter Kaliumcarbonatlösung
alkalisch gemacht und die Basen in Benzol aufgenommen. Der Abdampfrückstand der Benzollösung
ist ein Gemisch von N-Methylhomoveratrylamin und dem gewünschten basischen Nitril, das sich
durch fraktionierte Destillation leicht trennen läßt. Man erhält 136 g a-[(N-Methyl-N-homoveratryl)-/3-aminoäthyl]-diphenylacetonitril
als gelbrotes zähes Öl vom ng = 1,5783; Kp.0,01 = 23O0C; Hydrochlorid
(aus Isopropanol) F. = 141,5 bis 144°C (korrigiert).
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-
jft-aminoäthyl]-3,4-dirnethoxyphenylacetonitril
65
200 g eines Gemisches von 81,6g (0,25 Mol) α - Isopropyl - α - (2 - bromäthyl) - veratrylcyanid und
118,4 g a-Isopropylveratrylcyanid (erhalten durch
Kondensation von α-lsopropylveratrylcyanid mit
1,2-Dibromäthan in benzolischer Lösung in Gegenwart von Natriumamid) werden mit 99,7 g (0,5 Mol)
N-Methylhomoveratrylamin 7 Stunden im Ölbad auf 1300C erhitzt. Man versetzt das flüssige Reaktionsprodukt
noch heiß mit 600 ml Benzol und saugt von dem sich abscheidenden N-Methylhomoveratrylamin-hydrobromid
ab. Das Filtrat wird mit 10%iger Natronlauge gewaschen, dann die Base mit n-Salzsäure
ausgeschüttelt. Die Benzollösung enthält 115 g α-lsopropylveratrylcyanid, das im ursprünglichen
Gemisch enthalten war. Das basische Nitril wird aus der wäßrig-salzsauren Lösung durch Zugabe von
konzentrierter Kaliumcarbonatlösung und Extraktion mit Benzol isoliert. Der Abdampfrückstand der
Benzollösung wird der Vakuumdestillation unterworfen. Man erhält 85 g a-Isopropyl-a--[(N-methyl-N
- homoveratryl) - ß- aminoäthyl] - 3,4 - dimethoxyphenylacetonitril als zähes gelbes Öl; Kp.p^oi
= 2300C, n2S = 1,5502. Hydrochlorid (aus Äthanol)
F. = 180 bis 1820C (korrigiert). Das Salz ist mit dem
Hydrochlorid der Verbindung des Beispiels 5 der Patentanmeldung K 43596 IVb/12q (deutsche Auslegeschrift
1 154 810) identisch.
Das im Gemisch mit a-Isopropylveratrylcyanid verwendete Ausgangsmaterial a-Isopropyl-a-(2-bromäthyl)-veratrylcyanid
kann durch fraktionierte Destillation (Kp.0,3 = 149°C) daraus isoliert werden. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropanol bei
78 bis 8O0C. Für den Ablauf der Reaktion und die Ausbeute ist es jedoch gleichgültig, ob man von der
reinen Bromäthylverbindung ausgeht oder wie vorstehend von ihrem Gemisch mit a-Isopropylveratrylcyanid.
a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
a) 220 g eines Gemisches aus 0,25 Mol a-Isopropyla-(3-halogenpropyl)-veratrylcyanid
und a-Isopropylveratrylcyanid (erhalten durch Kondensation von
1,3-Dibrompropan oder 1,3-Dichlorpropan oder
I-Chlor-3-brompropan mit a-Isopropylveratrylcyanid in benzolischer Lösung in Gegenwart von Natriumamid)
werden mit 99,7 g (0,5 Mol) N-Methylhomoveratrylamin 7 Stunden im Ölbad auf 13O0C erhitzt.
Man fügt dem noch heißen Reaktionsprodukt 600 mg Benzol zu und filtriert das sich abscheidende
N-Methylhomoveratrylamin-hydrohalogenid ab, das
für neue Ansätze wieder verwendet werden kann. Nach dem Waschen der Benzollösung mit Natronlauge
entzieht man ihr das basische Nitril durch Ausschütteln mit η-Salzsäure. Durch Abdampfen
der Benzollösung werden 121 g a-Isopropylveratrylcyanid
zurückgewonnen. Die wäßrig-salzsaure Lösung scheidet auf Zugabe von Natronlauge die Nitrilbase
ab, die man mit Chloroform extrahiert und durch Vakuumdestillation reinigt. Kp.o,oi = 243 bis 246 0C.
Ausbeute 132 g. Hydrochlorid (aus Isopropanol— Äthylacetat) F. = 139,5 bis 1420C (korrigiert).
b) 220 g eines Gemisches aus 0,25 Mol a-IsopropyI-a-(3-halogenpropyl)-veratrylcyanid
und a-Isopropylveratrylcyanid werden, wie unter a) beschrieben, mit 90,6 g (0,5 Mol) Homoveratrylamin
umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Abtrennen des entstandenen Homoveratrylamin - hydrohalogenids
und des unveränderten a-Isopropylveratrylcyanids
erhält man 122 g a-Isopropyl-a-(N-homoveratryly-aminopropyl)-3,4-dimethoxyphenyl:acetonitril
als farbloses zähes Öl vom Kp.0,005 = 220 bis 225 0C.
Hydrochlorid (aus Aceton) F. = 133 bis 135 0C
(korrigiert).
110,2 g (0,25MoI) der vorstehend erhaltenen
sekundären Nitrilbase werden in 400 ml Äthanol gelöst, 27,9 g 35gewichtsprozentige, wäßrige Formaldehydlösung
(9,7 g CH2O) und 18,4 g Ameisensäure zugefügt und bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung
am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man verjagt die flüchtigen Anteile im Vakuum auf
dem Wasserbad, fügt konzentrierte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand und nimmt die Base in
Chloroform oder warmem Benzol auf. Der Abdampfrückstand wird in 400 ml einer Mischung
gleicher Volumteile Isopropanol und Äthylacetat gelöst und durch Einleiten von Salzsäure-Gas angesäuert.
Beim Stehen scheiden sich 111,6g (entsprechend
91% der Theorie) a-Isopropyl-a-[(N-methyl - N - homoveratryl) -γ- aminopropyl] - 3,4 - dimethoxyphenylacetonitril-hydrochlorid
als weißes Kristallpulver vom F. = 139,5 bis 142°C (korrigiert) ab. Das Salz ist identisch mit dem nach a) hergestellten
Hydrochlorid.
Die Methylierung kann auch in der Weise vorgenommen werden, daß man die mit Formaldehydlösung
versetzte Methanollösung der sekundären Nitrilbase in Gegenwart von Palladium-oder Nickelkatalysator
bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff schüttelt oder mit amalgamiertem Aluminium behandelt.
Energischere Bedingungen, wie höhere Temperaturen oder hoher Wasserstoffdruck, sind zu
vermeiden, um eine gleichzeitige Hydrierung der Cyangruppe zu verhüten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile der allgemeinen FormelC = N
C-(CHa)71-N-(CH2):
Ri Rin welcher A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, Ri einen niedermolekularen Alkylrest, einen gesättigten odei ungesättigten, cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl- bzw. Phenylgruppe, η die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, gemäß Patentanmeldung "K 43596 IVb/12 q (deutsche Auslegeschrift 1 154 810), dadurch gekennzeichnet, daß mana) Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel A C^NC — (CH2)„ — X
Rimit Verbindungen der allgemeinen FormelH —N —(CH2)mzur Reaktion bringt oder
b) Phenylacetonitrile der allgemeinen FormelB * ^-XTRimit Verbindungen der allgemeinen-FormelA
H2N-umsetzt und in die erhaltenen sekundären Amine den Rest R durch Alkylierung in an sich bekannter Weise einführt, wobei in den vorstehenden Formeln die Zeichen A, B, C, R, Ri, η und m die oben angegebene Bedeutung haben und X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet.
Priority Applications (5)
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