DE1279685B - Verfahren zur Herstellung von L-(-)-ª‡-Methyl-ª‰-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alanin - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

\ DEUTSCHES WWW PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

A61k

12q-34
30 h -2/36

P 12 79 685.9-42 (B 86427)

30. März 1966

10. Oktober 1968

Das a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin hat in letzter Zeit eine besondere Bedeutung als blutdrucksenkendes Mittel erlangt. Die Verbindung wurde erstmals von Stein et al. in J. Am. Soc, 77/1955, S. 700 bis 703, bzw. in der entsprechenden USA.-Patentschrift 2 868 818 beschrieben. Zufolge eines Asymmetriezentrums am C2-Atom der Propankette existiert das genannte Phenylalaninderivat in zwei optisch aktiven Antipoden, wovon nur die l-( —)-Verbindung, a-Methyl-DOPA genannt, blut- ίο druckaktiv ist (vgl. hierzu belgische Patentschrift 620 113).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von l-( — )-u-Methyl-/H3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin, welches auf Grund seiner einfachen und wirtschaftlichen Durchführbarkeit —■ insbesondere hinsichtlich der Gewinnung im technischen Maßstabe — den bekannten Darstellungsmethoden überlegen ist. Dabei ist besonders hervorzuheben, daß der gesamte Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens praktisch in einem Gang, d. h. ohne Reindarstellung der Zwischenprodukte, durchgeführt werden kann und daß gleichwohl das Verfahrensprodukt mit vorzüglichen Ausbeuten und hohem Reinheitsgrad erhalten wird. Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß bislang weitgehend ungenutzte, optisch aktive Nebenprodukte der Chloramphenicolsynthese, nämlich das l-( + )-threo-1 -Phenyl-2-amino-propan-1,3-diol bzw. dessen Acetonketal, das l-( + )-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino-l ,3-dioxan, eingesetzt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur

OCH₃

Verfahren zur Herstellung von
L-(-)-ct-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,
6800 Mannheim-Waldhof,
Sandhofer Str. 112-132

Als Erfinder benannt:

Dr. rer. nat. Franz Braun, 6149 Rimbach;

Dr.-Ing. Heinz-Günter Budka,

Dr. rer. nat. Einhart Kiegel,

Dr.-Ing. Kurt Stach,

Dr.-Ing. Georg Stoeck, 6800 Mannheim

Herstellung des L-(—)-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins wird die Synthese ausschließlich in die gewünschte optisch aktive Richtung geleitet, so daß eine üblicherweise mit erheblichem Aufwand und beträchtlichen Mehrkosten verbundene Racematentrennung nicht erforderlich ist.

Die erste Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man 3,4-Dimethoxyphenylaceton mit einem Alkalicyanid und l-(+)-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino-l ,3-dioxan reagieren läßt, wobei das Aminonitril der Formel I

CH₃O-< >— CH₂-C-CN

NH
H₂C-CH-CH-

entsteht: das neu gebildete Asymmetriezentrum liegt 50 niederen Alkoholen und Wasser bzw. deren Ge-

hierbei in optisch voll aktiver Form vor. Die Reaktion mischen, durchgeführt.

wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens

809 620/577

besteht darin, daß man das Aminonitril I mit konzentrierter Salzsäure zu dem Lacton-hydrochlorid der vermutlichen Formel II

OCH₃

CH₃O

HO

CH₇-C

CH

verseift. Zu diesem Zweck wird das rohe Aminonitril I bei —5 bis +5⁰C in konzentrierte (wäßrige oder alkoholische) Salzsäure eingetragen und nach einiger Zeit langsam auf höhere Temperaturen (etwa 50 bis 8O⁰C) erwärmt. Nach erneutem Abkühlen fällt das Lacton-hydrochlorid II kristallin aus und wird isoliert.

Eine besonders vorteilhafte Variante des neuen Verfahrens besteht darin, daß die erste und zweite Stufe als »Eintopf-Verfahren« durchgeführt werden können. Hierbei wird nach erfolgter Kondensation des 3,4-Dimethoxyphenylacetons mit Alkalicyanid und L-(+)-treo-2,2-Dimethyl-4-phenyI-5-amino-1,3-dioxan ohne Isolierung des Aminonitrils I vorsichtig kalte konzentrierte Salzsäure zugegeben und anschließend erhitzt, wobei man unmittelbar das Lacton-hydrochlorid II erhält. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird auch die überschüssige Blausäure zerstört, so daß keinerlei cyanidhaltige Mutterlaugen oder instabile, Blausäure abspaltende Aminonitrile anfallen, was die technische Durchführung des neuen Verfahrens sehr erleichtert.

In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Lactonlrydrochlorid II mit alkalischem WasserstofFperoxyd oder Raney-Nickel gespalten. Man erhält auf diese Weise mit guter Ausbeute L-(—)-a-Methyl-/?-(3.4-dimethoxyphenyi)-aI-anin, welches anschließend in der letzten Stufe in an sich bekannter Weise mit Bromwasserstoffsäure zum gewünschten l-(—)-a-Methyl-jS-(3,4-dihydroxy-phenyi)-alanin entmethyliert wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-(—)-a-Methyl-^-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin ist demnach dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dimethoxy-phenyl-aceton mit einem Alkalicyanid und L-(+)-tbreo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino-1,3-dioxan zu einem optisch aktiven Aminonitril der Formel I umsetzt, die erhaltene Verbindung I vorzugsweise bei —5 bis +5⁰C mit konzentrierter Salzsäure versetzt und durch anschließendes Erwärmen zu dem LactonhydrocMorid der Formel II verseift, die Verbindung II mit alkalischer Wasserstoffperoxydlösung oder Raney-Nickel behandelt und das auf diese Weise erhaltene l-(—)-a-Methyl-^-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin in an sich bekannter Weise mit Bromwasserstoffsäure entmethyliert.

Das als Ausgangsmaterial des neuen Verfahrens verwendete L - (+) - threo - 2,2 - Dimethyl - 4 - phenyI-5-amino-l,3-dioxan fällt in der Chloramphenicolsynthese, die Zimtalkohol als Ausgangssubstanz verwendet, als bislang weitgehend unbrauchbares Nebenprodukt an und wird über die Acetonierung des Zimtalkoholbromhydrins, Aminierung und Racematentrennung erhalten (vergleiche z. B. britische Patentschrift 735 454). Bei der Chloramphenicolsynthese, die von Benzaldehyd und Nitroäthanol ausgeht, fäjlt das »falsche Isomere« L-(+)-threo-l-Phenyl-2-aminopropan-l,3-diol als Nebenprodukt an (vergleiche z. B. deutsche Patentschrift 862 302); durch Umsetzung dieses Aminodiols mit Aceton und einem geeigneten Kondensationsmittel erhält man in guter Ausbeute das L-(+)-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino-1,3-dioxan.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 A. Herstellung des Aminonitrils I

414 g (2MoI) L-(+)-threo-2,2-DimethyI-4-phenyl-5-amino-l,3-dioxan (Kp._ra : 147 bis 150⁰C; [«]!" = +52,0° [c = 2 in Methanol]) werden in 1400 ml Methanol gelöst. Man fügt 108 g Natriumcyanid zu und tropft durch zwei getrennte Tropftrichter bei 60° innerhalb einer Stunde 388 g 3,4-Dimethoxy-phenylaceton und 180 g Eisessig zu, wobei man eine kleine Portion des Phenylacetons vorlegt. Man rührt weitere 4 Stunden bei 6O⁰C, anschließend noch 2 Stunden bei 0⁰C und saugt ab. Das rohe Aminonitril I, das leicht braun gefärbt ist, wird mit etwa 50OmI Methanol farblos gewaschen und bei Raumtemperatur mit 51 Wasser zur Entfernung anorganischer Salze ausgerührt. Die Ausbeute an feuchtem Aminonitril I beträgt 828 g (entsprechend 708 g trockenem Produkt vom Fp. 138 bis 140^QC; [a]f = +74,4° [c = 1 in Methanol]).

Zu analogen Ergebnissen gelangt man bei Verwendung von Äthanol oder Wasser als Lösungsmittel.

B. Herstellung des Lacton-hydrochlorids II

Das gemäß A erhaltene feuchte Aminonitril I wird bei — 5°C in 51 konzentrierte Salzsäure eingetragen. Man rührt ί Stunde bei 0 bis —5° C, I Stunde bei 20⁰C, 5 Stunden bei 50°C und 2 Stunden bei 0⁰C. Anschließend saugt man ab, wäscht mit wenig Wasser nach und trocknet bei 50 bis 60° C im gut gelüfteten Trockenschrank. Die Ausbeute beträgt 653 g (= 80% der Theorie), bezogen auf 3,4-Dimethoxy-phenylaceton); Fp. 210 bis 212°C, [a]f = -8,4° (c = 1 in Methanol).

Die Konstitution des Lacton-hydrochlorids II ergibt sich unter anderem aus folgenden reversiblen Umsetzungen: Durch Lösen von II in Pyridin und Eingießen in Wasser erhält man das freie Lacton, Fp. 134bisl35°C;[a]f = -5,1 (c = 1 in Methanol). Durch Lösen des Lacton-hydrochlorids oder des freien Lactons in Natronlauge wird der Lactonring zur entsprechenden Hydroxycarbonsäure gespalten. Durch kurzes Erwärmen dieser Hydroxycarbonsäure in 4n-Salzsäure auf 80° C oder Behandeln des freien Lactons mit verdünnter Salzsäure erhält man das Lacton-hydrochlorid II zurück. Hiermit ist allerdings noch nicht bewiesen, ob der Lactonring zum Ci- oder C3-Atom der Propandiolkette geschlossen ist.

C. Spaltung des Lacton-hydrochlorids II zum l-(—)-a-MethyI-/S-(3,4-dimethoxyphenyI)-alanin Methode I: Mit alkalischer Wasserstoffperoxydlösung

50 g des gemäß B erhaltenen Lacton-hydrochlorids II werden in 200 ml 2 η-Natronlauge gelöst und auf 8O⁰C erwärmt. Innerhalb 7 bis 8 Stunden gibt man 75 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd portionsweise (etwa jede Stunde 10 ml) zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Durch Zugabe

von 2 η-Schwefelsäure wird auf pH 1 eingestellt und 2 Stunden bei 50° C (oder über Nacht bei Raumtemperatur) gerührt. Man extrahiert das dunkle öl 2-bis 3mal mit je 50 ml Chloroform und dampft den Extrakt ein. Der Extrakt enthält nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Die schwefelsaure wäßrige Phase der obigen Chloroformextraktion wird mit Natronlauge auf pH 4 eingestellt und zur Trockene eingeengt. Bei größeren Ansätzen empfiehlt es sich, den Rückstand mit Toluol trocken zu destillieren. Der trockene Rückstand wird 3mal mit je 500 ml Methanol ausgekocht und nach dem Eindampfen des Methanols in etwa 100 ml Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit etwas Kohle und fällt mit 30 bis 40 ml konzentrierter Salzsäure das l-(—)-a-Methyl-/i-(3,4-di- _t5 methoxyphenyl)-alanin als Hydrochlorid aus. Nach 2- bis 3stündigem Stehen bei 0°C wird abgesaugt und im gut belüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 19,0 g (56% der Theorie); Fp. 177 bis 178°C, [a]S" = -4° (c = 1 in Wasser). Unter Berücksichtigung des obenerwähnten, nicht umgesetzten Ausgangsmaterials beträgt die Ausbeute etwa 80% der Theorie.

Methode II: Spaltung mit Raney-Nickel

Variante a

40 g Lacton-hydrochlorid II werden in 200 ml 2 η-Natronlauge unter Erwärmen gelöst. Man fügt 4 g Raney-Nickel zu und erhitzt unter Durchleiten von Luft 27 Stunden auf 120° C. Man saugt ab und bringt das gelegentlich leicht grüngefärbte Filtrat mit 2 η-Schwefelsäure auf pH 1. Die saure Lösung wird

1 bis 2 Stunden auf 50° C erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierbei bildet sich eine geringe Menge Niederschlag, den man mit Toluol ausschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge auf pH 4 gebracht, im Vakuum zur Trockene eingeengt und 2- bis 3mal mit Methanol (je 300 ml) ausgekocht. Der eingedampfte Methanolextrakt (etwa 30 g) wird in 150 ml heißem Wasser aufgenommen (eventuell kurz aufkochen), filtriert (etwa 0,5 g Rückstand), abgekühlt und mit 40 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach kurzem Reiben mit dem Glasstab kristallisiert L - (—) - α - Methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl)-alanin-hydrochlorid aus. Man läßt das Kristallisat 2 bis 3 Stunden im Eisbad stehen und saugt ab; die Mutterlauge wird verworfen. Die Ausbeute beträgt 22,9 g (84%); Fp. 171 bis 173⁰C, [«]έ° = -4,1° (c = 1 in Wasser).

Variante b

910 g Lacton-hydrochlorid II werden in 4550 ml

2 η-Natronlauge unter schwachem Erwärmen gelöst. Man fügt 95 g frisch aus Raney-Legierung bereitetem Katalysator zu und erhitzt 24 bis 27 Stunden auf 120⁰C (Ölbadtemperatur) unter Durchleiten von Luft. Es wird vom Katalysator heiß abgesaugt und das Nickel mit 700 ml Wasser nachgewaschen. Nach Extraktion der abgekühlten alkalischen Lösung mit 11 Toluol wird unter Rühren im Eisbad 3 1 konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach kurzer Zeit fallt L - (—) - α - Methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin-hydrochlorid aus. Man läßt einige Stunden im Eisbad stehen, saugt ab, wäscht mit 300 ml verdünnter Salzsäure nach und trocknet bei 6O⁰C im gut belüfteten Trockenschrank. Die Ausbeute beträgt 570 g (96%); Fp. 173 bis 177°C, [α]!? = -5,8° (c = 1 in Methanol).

Variante c

750 g Lacton-hydrochlorid II werden in 3750 ml 2 η-Natronlauge mit 75 g Raney-Nickel (mit 100 ml Wasser eingespült) 33 Stunden bei 120° C (Ölbadtemperatur) ohne Luftdurchjeiten dehydriert. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei der Variante b. Die Ausbeute beträgt 488 g (96,5% der Theorie); Fp. 173 bis 176° C.

D. Entmethylierung zum L-(—)-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin

550 g L-(-)-a-Methyl-/S-(3,4-dimethoxy-phenyl)-alanin-hydrochlorid werden in 3,3 1 48% technischer Brom wasserstoffsäure 4 Stunden auf 140° C (ölbad) erhitzt, wobei man einen leichten Stickstoffatom durch die Apparatur leitet. Nach Ende der Reaktionszeit wird die Bromwasserstoffsäure im Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand in 650 ml Wasser gelöst, gegebenenfalls unter Zugabe von Schwefeldioxyd mit 30 g Kohle geklärt und unter Kühlung mit verdünnter Hydrazinlösung (350 ml 80%iges Hydrazinhydrat zu Wasser =1:1) auf pH 4,5 gebracht. Man läßt einige Stunden im Eisbad stehen, saugt ab und wäscht etwas mit Mutterlauge nach. Die Ausbeute an feuchtem Produkt beträgt 745 g (= 447 g trocken; 100% der Theorie).

Das feuchte Rohprodukt wird in 2,41 siedendem Wasser gelöst, mit 20 g in 100 ml Wasser aufgeschlämmter Kohle behandelt und heiß abgesaugt. Die Kohle wird mit 100 ml heißem Wasser nachgewaschen. Nach mehrstündigem Stehen im Eisbad wird abgesaugt und bei 6O⁰C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 342 g, was (bei einem Wassergehalt von 5,4%) 76,6% der Theorie entspricht. Aus der Mutterlauge der Umkristallisation können weitere 20,5 g Endprodukt isoliert werden, so daß die Gesamtausbeute 81% der Theorie beträgt.

Beispiel 2
(Eintopfverfahren)

In einem 10-1-Kolben werden 621 g (3 Mol) L - (+) - threo - 2,2 - Dimethyl - 4 - phenyl - 5 - amino-1,3-dioxan in 2100 ml Methanol gelöst. Man fügt 162 g Natriumcyanid zu und tropft durch zwei getrennte Tropftrichter bei 60°C innerhalb einer Stunde 582 g (3 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylaceton und 270 g Eisessig zu, wobei man eine kleine Portion des Phenylacetons vorlegt. Man rührt 4 Stunden bei 6O⁰C, kühlt unter Rühren auf 0°C ab und tropft bei 0 bis + 5°C 51 auf -5⁰C vorgekühlte konzentrierte Salzsäure zu. Insbesondere während der Zugabe des ersten Drittels der Salzsäuremenge ist die Reaktion stark exotherm, und man muß auf exakte Einhaltung der Temperatur achten. Nach vollständiger Zugabe der Salzsäure rührt man einige Stunden bei Raumtemperatur weiter und erwärmt dann 5 Stunden auf 75 bis 80°C, wobei größere Mengen Methylchlorid (aus Methanol und konzentrierter Salzsäure) entweichen. In einer an die Apparatur angeschlossenen, mit Natronlauge gefüllten Waschflasche ist kein Cyanid nachweisbar. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, rührt 1 bis 2 Stunden bei 0°C, saugt ab und wäscht mit 500 ml eiskalter 1 η-Salzsäure nach. Die Ausbeute an Lacton-hydrochlorid II beträgt 941 g (77% der Theorie), Fp. 212 bis 214^C C. Aus der Mutterlauge erhält man durch Einengen auf das halbe Volumen und Abkühlen auf 0⁰C weitere 67 g Rohprodukt, aus dem durch Lösen in 2 n-Natronlauge,

Behandlung mit Kohle und Fällen mit 4 n-Salzsäure g reines Produkt isoliert werden. Die weitere Aufarbeitung des Lacton-hydrochlorids II erfolgt gemäß Beispiel 1 (Abschnitt C und D).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(—)-a-Methyl-/?~(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dimethoxyphenyl-aceton mit einem Alkalicyanid und L - (+) - threo - 2,2 - Dimethyl - 4 - phenyl - 5 - amino-1,3-dioxan zu einem optisch aktiven Aminonitril der Formel I

OCH,

CH₃

CH₃O^ ^-CH₂-C-CN

NH
H,C—CH-CH-

umsetzt, die so erhaltene Verbindung I vorzugsweise bei —5 bis +5⁰C mit konzentrierter Salzsäure versetzt und durch anschließendes Erwärmen zu dem Lacton-hydrochlorid der Formel II

CH,O-

OCH₃ -CH CH₃ HCl O
11 ο- Il
C CH₂ ¹ \ O HO — NH- -CH- -CH- O (ID

verseift, die Verbindung II mit alkalischer Wasserstoffperoxydlösung oder Raney-Nickel behandelt und das auf diese Weise erhaltene l-(—)-a-Methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin in an sich bekannter Weise mit Bromwasserstoffsäure entmethyliert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung
hydrochlorids II ohne Isolierung
nitrils I erfolgt.

des Lactondes Amino-