DE1279685B - Verfahren zur Herstellung von L-(-)-ª‡-Methyl-ª‰-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alanin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-(-)-ª‡-Methyl-ª‰-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alaninInfo
- Publication number
- DE1279685B DE1279685B DEB86427A DEB0086427A DE1279685B DE 1279685 B DE1279685 B DE 1279685B DE B86427 A DEB86427 A DE B86427A DE B0086427 A DEB0086427 A DE B0086427A DE 1279685 B DE1279685 B DE 1279685B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- alanine
- hydrochloric acid
- lactone
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 3,4-dihydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 20
- UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1OC UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 description 2
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VUZPGEIXNYGDJN-UHFFFAOYSA-N 1-nitroethanol Chemical compound CC(O)[N+]([O-])=O VUZPGEIXNYGDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical group CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOIWFNFUFXXMV-UHFFFAOYSA-N [Br].Cl Chemical compound [Br].Cl SYOIWFNFUFXXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical group CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
\ DEUTSCHES WWW PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
A61k
12q-34
30 h -2/36
30 h -2/36
P 12 79 685.9-42 (B 86427)
30. März 1966
10. Oktober 1968
Das a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin hat
in letzter Zeit eine besondere Bedeutung als blutdrucksenkendes Mittel erlangt. Die Verbindung
wurde erstmals von Stein et al. in J. Am. Soc, 77/1955, S. 700 bis 703, bzw. in der entsprechenden
USA.-Patentschrift 2 868 818 beschrieben. Zufolge eines Asymmetriezentrums am C2-Atom der Propankette
existiert das genannte Phenylalaninderivat in zwei optisch aktiven Antipoden, wovon nur die
l-( —)-Verbindung, a-Methyl-DOPA genannt, blut- ίο
druckaktiv ist (vgl. hierzu belgische Patentschrift 620 113).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von
l-( — )-u-Methyl-/H3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin, welches
auf Grund seiner einfachen und wirtschaftlichen Durchführbarkeit —■ insbesondere hinsichtlich der
Gewinnung im technischen Maßstabe — den bekannten Darstellungsmethoden überlegen ist. Dabei ist
besonders hervorzuheben, daß der gesamte Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens praktisch in
einem Gang, d. h. ohne Reindarstellung der Zwischenprodukte, durchgeführt werden kann und daß
gleichwohl das Verfahrensprodukt mit vorzüglichen Ausbeuten und hohem Reinheitsgrad erhalten wird.
Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß bislang weitgehend ungenutzte, optisch
aktive Nebenprodukte der Chloramphenicolsynthese, nämlich das l-( + )-threo-1 -Phenyl-2-amino-propan-1,3-diol
bzw. dessen Acetonketal, das l-( + )-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino-l ,3-dioxan, eingesetzt
werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur
OCH3
Verfahren zur Herstellung von
L-(-)-ct-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin
L-(-)-ct-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin
Anmelder:
C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,
6800 Mannheim-Waldhof,
Sandhofer Str. 112-132
6800 Mannheim-Waldhof,
Sandhofer Str. 112-132
Als Erfinder benannt:
Dr. rer. nat. Franz Braun, 6149 Rimbach;
Dr.-Ing. Heinz-Günter Budka,
Dr. rer. nat. Einhart Kiegel,
Dr.-Ing. Kurt Stach,
Dr.-Ing. Georg Stoeck, 6800 Mannheim
Herstellung des L-(—)-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins
wird die Synthese ausschließlich in die gewünschte optisch aktive Richtung geleitet, so daß
eine üblicherweise mit erheblichem Aufwand und beträchtlichen Mehrkosten verbundene Racematentrennung
nicht erforderlich ist.
Die erste Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man 3,4-Dimethoxyphenylaceton
mit einem Alkalicyanid und l-(+)-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino-l
,3-dioxan reagieren läßt, wobei das Aminonitril der Formel I
CH3O-<
>— CH2-C-CN
NH
H2C-CH-CH-
H2C-CH-CH-
entsteht: das neu gebildete Asymmetriezentrum liegt 50 niederen Alkoholen und Wasser bzw. deren Ge-
hierbei in optisch voll aktiver Form vor. Die Reaktion mischen, durchgeführt.
wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
809 620/577
besteht darin, daß man das Aminonitril I mit konzentrierter
Salzsäure zu dem Lacton-hydrochlorid der vermutlichen Formel II
OCH3
CH3O
HO
CH7-C
CH
verseift. Zu diesem Zweck wird das rohe Aminonitril I bei —5 bis +50C in konzentrierte (wäßrige
oder alkoholische) Salzsäure eingetragen und nach einiger Zeit langsam auf höhere Temperaturen (etwa
50 bis 8O0C) erwärmt. Nach erneutem Abkühlen fällt das Lacton-hydrochlorid II kristallin aus und
wird isoliert.
Eine besonders vorteilhafte Variante des neuen Verfahrens besteht darin, daß die erste und zweite
Stufe als »Eintopf-Verfahren« durchgeführt werden können. Hierbei wird nach erfolgter Kondensation
des 3,4-Dimethoxyphenylacetons mit Alkalicyanid
und L-(+)-treo-2,2-Dimethyl-4-phenyI-5-amino-1,3-dioxan
ohne Isolierung des Aminonitrils I vorsichtig kalte konzentrierte Salzsäure zugegeben und
anschließend erhitzt, wobei man unmittelbar das Lacton-hydrochlorid II erhält. Unter diesen Reaktionsbedingungen
wird auch die überschüssige Blausäure zerstört, so daß keinerlei cyanidhaltige Mutterlaugen
oder instabile, Blausäure abspaltende Aminonitrile anfallen, was die technische Durchführung des
neuen Verfahrens sehr erleichtert.
In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Lactonlrydrochlorid II mit alkalischem
WasserstofFperoxyd oder Raney-Nickel gespalten.
Man erhält auf diese Weise mit guter Ausbeute L-(—)-a-Methyl-/?-(3.4-dimethoxyphenyi)-aI-anin,
welches anschließend in der letzten Stufe in an sich bekannter Weise mit Bromwasserstoffsäure zum
gewünschten l-(—)-a-Methyl-jS-(3,4-dihydroxy-phenyi)-alanin
entmethyliert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-(—)-a-Methyl-^-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin
ist demnach dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dimethoxy-phenyl-aceton mit einem Alkalicyanid
und L-(+)-tbreo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino-1,3-dioxan
zu einem optisch aktiven Aminonitril der Formel I umsetzt, die erhaltene Verbindung I vorzugsweise
bei —5 bis +50C mit konzentrierter Salzsäure versetzt und durch anschließendes Erwärmen zu
dem LactonhydrocMorid der Formel II verseift, die Verbindung II mit alkalischer Wasserstoffperoxydlösung
oder Raney-Nickel behandelt und das auf diese Weise erhaltene l-(—)-a-Methyl-^-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin
in an sich bekannter Weise mit Bromwasserstoffsäure entmethyliert.
Das als Ausgangsmaterial des neuen Verfahrens verwendete L - (+) - threo - 2,2 - Dimethyl - 4 - phenyI-5-amino-l,3-dioxan
fällt in der Chloramphenicolsynthese, die Zimtalkohol als Ausgangssubstanz verwendet,
als bislang weitgehend unbrauchbares Nebenprodukt an und wird über die Acetonierung des Zimtalkoholbromhydrins,
Aminierung und Racematentrennung erhalten (vergleiche z. B. britische Patentschrift
735 454). Bei der Chloramphenicolsynthese, die von Benzaldehyd und Nitroäthanol ausgeht, fäjlt
das »falsche Isomere« L-(+)-threo-l-Phenyl-2-aminopropan-l,3-diol als Nebenprodukt an (vergleiche z. B.
deutsche Patentschrift 862 302); durch Umsetzung dieses Aminodiols mit Aceton und einem geeigneten
Kondensationsmittel erhält man in guter Ausbeute das L-(+)-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino-1,3-dioxan.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 A. Herstellung des Aminonitrils I
414 g (2MoI) L-(+)-threo-2,2-DimethyI-4-phenyl-5-amino-l,3-dioxan
(Kp.ra : 147 bis 1500C; [«]!"
= +52,0° [c = 2 in Methanol]) werden in 1400 ml Methanol gelöst. Man fügt 108 g Natriumcyanid zu
und tropft durch zwei getrennte Tropftrichter bei 60° innerhalb einer Stunde 388 g 3,4-Dimethoxy-phenylaceton
und 180 g Eisessig zu, wobei man eine kleine Portion des Phenylacetons vorlegt. Man rührt weitere
4 Stunden bei 6O0C, anschließend noch 2 Stunden bei 00C und saugt ab. Das rohe Aminonitril I, das leicht
braun gefärbt ist, wird mit etwa 50OmI Methanol farblos gewaschen und bei Raumtemperatur mit 51
Wasser zur Entfernung anorganischer Salze ausgerührt. Die Ausbeute an feuchtem Aminonitril I beträgt
828 g (entsprechend 708 g trockenem Produkt vom Fp. 138 bis 140QC; [a]f = +74,4° [c = 1 in
Methanol]).
Zu analogen Ergebnissen gelangt man bei Verwendung von Äthanol oder Wasser als Lösungsmittel.
B. Herstellung des Lacton-hydrochlorids II
Das gemäß A erhaltene feuchte Aminonitril I wird bei — 5°C in 51 konzentrierte Salzsäure eingetragen.
Man rührt ί Stunde bei 0 bis —5° C, I Stunde bei
200C, 5 Stunden bei 50°C und 2 Stunden bei 00C.
Anschließend saugt man ab, wäscht mit wenig Wasser nach und trocknet bei 50 bis 60° C im gut gelüfteten
Trockenschrank. Die Ausbeute beträgt 653 g (= 80% der Theorie), bezogen auf 3,4-Dimethoxy-phenylaceton);
Fp. 210 bis 212°C, [a]f = -8,4° (c = 1 in
Methanol).
Die Konstitution des Lacton-hydrochlorids II ergibt sich unter anderem aus folgenden reversiblen
Umsetzungen: Durch Lösen von II in Pyridin und Eingießen in Wasser erhält man das freie Lacton,
Fp. 134bisl35°C;[a]f = -5,1 (c = 1 in Methanol).
Durch Lösen des Lacton-hydrochlorids oder des freien Lactons in Natronlauge wird der Lactonring
zur entsprechenden Hydroxycarbonsäure gespalten. Durch kurzes Erwärmen dieser Hydroxycarbonsäure
in 4n-Salzsäure auf 80° C oder Behandeln des freien
Lactons mit verdünnter Salzsäure erhält man das Lacton-hydrochlorid II zurück. Hiermit ist allerdings
noch nicht bewiesen, ob der Lactonring zum Ci- oder C3-Atom der Propandiolkette geschlossen ist.
C. Spaltung des Lacton-hydrochlorids II zum l-(—)-a-MethyI-/S-(3,4-dimethoxyphenyI)-alanin
Methode I: Mit alkalischer Wasserstoffperoxydlösung
50 g des gemäß B erhaltenen Lacton-hydrochlorids II werden in 200 ml 2 η-Natronlauge gelöst und
auf 8O0C erwärmt. Innerhalb 7 bis 8 Stunden gibt man 75 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd portionsweise
(etwa jede Stunde 10 ml) zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Durch Zugabe
von 2 η-Schwefelsäure wird auf pH 1 eingestellt und 2 Stunden bei 50° C (oder über Nacht bei Raumtemperatur)
gerührt. Man extrahiert das dunkle öl 2-bis 3mal mit je 50 ml Chloroform und dampft den
Extrakt ein. Der Extrakt enthält nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Die schwefelsaure wäßrige Phase
der obigen Chloroformextraktion wird mit Natronlauge auf pH 4 eingestellt und zur Trockene eingeengt.
Bei größeren Ansätzen empfiehlt es sich, den Rückstand mit Toluol trocken zu destillieren. Der
trockene Rückstand wird 3mal mit je 500 ml Methanol ausgekocht und nach dem Eindampfen des
Methanols in etwa 100 ml Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit etwas Kohle und fällt mit 30 bis 40 ml
konzentrierter Salzsäure das l-(—)-a-Methyl-/i-(3,4-di- t5
methoxyphenyl)-alanin als Hydrochlorid aus. Nach 2- bis 3stündigem Stehen bei 0°C wird abgesaugt und
im gut belüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 19,0 g (56% der Theorie);
Fp. 177 bis 178°C, [a]S" = -4° (c = 1 in Wasser).
Unter Berücksichtigung des obenerwähnten, nicht umgesetzten Ausgangsmaterials beträgt die Ausbeute
etwa 80% der Theorie.
Methode II: Spaltung mit Raney-Nickel
Variante a
40 g Lacton-hydrochlorid II werden in 200 ml 2 η-Natronlauge unter Erwärmen gelöst. Man fügt
4 g Raney-Nickel zu und erhitzt unter Durchleiten von Luft 27 Stunden auf 120° C. Man saugt ab und
bringt das gelegentlich leicht grüngefärbte Filtrat mit 2 η-Schwefelsäure auf pH 1. Die saure Lösung wird
1 bis 2 Stunden auf 50° C erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierbei bildet sich eine
geringe Menge Niederschlag, den man mit Toluol ausschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge
auf pH 4 gebracht, im Vakuum zur Trockene eingeengt und 2- bis 3mal mit Methanol (je 300 ml) ausgekocht.
Der eingedampfte Methanolextrakt (etwa 30 g) wird in 150 ml heißem Wasser aufgenommen (eventuell
kurz aufkochen), filtriert (etwa 0,5 g Rückstand), abgekühlt und mit 40 ml konzentrierter Salzsäure
versetzt. Nach kurzem Reiben mit dem Glasstab kristallisiert L - (—) - α - Methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl)-alanin-hydrochlorid
aus. Man läßt das Kristallisat 2 bis 3 Stunden im Eisbad stehen und saugt ab; die Mutterlauge wird verworfen. Die Ausbeute
beträgt 22,9 g (84%); Fp. 171 bis 1730C, [«]έ°
= -4,1° (c = 1 in Wasser).
Variante b
910 g Lacton-hydrochlorid II werden in 4550 ml
2 η-Natronlauge unter schwachem Erwärmen gelöst. Man fügt 95 g frisch aus Raney-Legierung bereitetem
Katalysator zu und erhitzt 24 bis 27 Stunden auf 1200C (Ölbadtemperatur) unter Durchleiten von
Luft. Es wird vom Katalysator heiß abgesaugt und das Nickel mit 700 ml Wasser nachgewaschen. Nach
Extraktion der abgekühlten alkalischen Lösung mit 11 Toluol wird unter Rühren im Eisbad 3 1 konzentrierte
Salzsäure zugegeben. Nach kurzer Zeit fallt L - (—) - α - Methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin-hydrochlorid
aus. Man läßt einige Stunden im Eisbad stehen, saugt ab, wäscht mit 300 ml verdünnter
Salzsäure nach und trocknet bei 6O0C im gut belüfteten Trockenschrank. Die Ausbeute beträgt 570 g
(96%); Fp. 173 bis 177°C, [α]!? = -5,8° (c = 1 in Methanol).
Variante c
750 g Lacton-hydrochlorid II werden in 3750 ml 2 η-Natronlauge mit 75 g Raney-Nickel (mit 100 ml
Wasser eingespült) 33 Stunden bei 120° C (Ölbadtemperatur) ohne Luftdurchjeiten dehydriert. Die
Aufarbeitung erfolgt wie bei der Variante b. Die Ausbeute beträgt 488 g (96,5% der Theorie); Fp. 173 bis
176° C.
D. Entmethylierung zum L-(—)-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin
550 g L-(-)-a-Methyl-/S-(3,4-dimethoxy-phenyl)-alanin-hydrochlorid
werden in 3,3 1 48% technischer Brom wasserstoffsäure 4 Stunden auf 140° C (ölbad)
erhitzt, wobei man einen leichten Stickstoffatom durch die Apparatur leitet. Nach Ende der Reaktionszeit
wird die Bromwasserstoffsäure im Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand in 650 ml Wasser gelöst,
gegebenenfalls unter Zugabe von Schwefeldioxyd mit 30 g Kohle geklärt und unter Kühlung mit
verdünnter Hydrazinlösung (350 ml 80%iges Hydrazinhydrat zu Wasser =1:1) auf pH 4,5 gebracht.
Man läßt einige Stunden im Eisbad stehen, saugt ab und wäscht etwas mit Mutterlauge nach.
Die Ausbeute an feuchtem Produkt beträgt 745 g (= 447 g trocken; 100% der Theorie).
Das feuchte Rohprodukt wird in 2,41 siedendem Wasser gelöst, mit 20 g in 100 ml Wasser aufgeschlämmter
Kohle behandelt und heiß abgesaugt. Die Kohle wird mit 100 ml heißem Wasser nachgewaschen.
Nach mehrstündigem Stehen im Eisbad wird abgesaugt und bei 6O0C getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 342 g, was (bei einem Wassergehalt von 5,4%) 76,6% der Theorie entspricht. Aus der Mutterlauge
der Umkristallisation können weitere 20,5 g Endprodukt isoliert werden, so daß die Gesamtausbeute
81% der Theorie beträgt.
Beispiel 2
(Eintopfverfahren)
(Eintopfverfahren)
In einem 10-1-Kolben werden 621 g (3 Mol)
L - (+) - threo - 2,2 - Dimethyl - 4 - phenyl - 5 - amino-1,3-dioxan
in 2100 ml Methanol gelöst. Man fügt 162 g Natriumcyanid zu und tropft durch zwei getrennte
Tropftrichter bei 60°C innerhalb einer Stunde 582 g (3 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylaceton und 270 g
Eisessig zu, wobei man eine kleine Portion des Phenylacetons vorlegt. Man rührt 4 Stunden bei 6O0C,
kühlt unter Rühren auf 0°C ab und tropft bei 0 bis + 5°C 51 auf -50C vorgekühlte konzentrierte Salzsäure
zu. Insbesondere während der Zugabe des ersten Drittels der Salzsäuremenge ist die Reaktion
stark exotherm, und man muß auf exakte Einhaltung der Temperatur achten. Nach vollständiger Zugabe
der Salzsäure rührt man einige Stunden bei Raumtemperatur weiter und erwärmt dann 5 Stunden auf
75 bis 80°C, wobei größere Mengen Methylchlorid (aus Methanol und konzentrierter Salzsäure) entweichen.
In einer an die Apparatur angeschlossenen, mit Natronlauge gefüllten Waschflasche ist kein
Cyanid nachweisbar. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, rührt 1 bis 2 Stunden bei 0°C, saugt ab
und wäscht mit 500 ml eiskalter 1 η-Salzsäure nach. Die Ausbeute an Lacton-hydrochlorid II beträgt
941 g (77% der Theorie), Fp. 212 bis 214C C. Aus der Mutterlauge erhält man durch Einengen auf das halbe
Volumen und Abkühlen auf 00C weitere 67 g Rohprodukt, aus dem durch Lösen in 2 n-Natronlauge,
Behandlung mit Kohle und Fällen mit 4 n-Salzsäure g reines Produkt isoliert werden. Die weitere Aufarbeitung
des Lacton-hydrochlorids II erfolgt gemäß Beispiel 1 (Abschnitt C und D).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von l-(—)-a-Methyl-/?~(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,
dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dimethoxyphenyl-aceton
mit einem Alkalicyanid und L - (+) - threo - 2,2 - Dimethyl - 4 - phenyl - 5 - amino-1,3-dioxan
zu einem optisch aktiven Aminonitril der Formel I
OCH,
CH3
CH3O^ ^-CH2-C-CN
NH
H,C—CH-CH-
H,C—CH-CH-
umsetzt, die so erhaltene Verbindung I vorzugsweise bei —5 bis +50C mit konzentrierter Salzsäure
versetzt und durch anschließendes Erwärmen zu dem Lacton-hydrochlorid der Formel II
CH,O-
11
C
verseift, die Verbindung II mit alkalischer Wasserstoffperoxydlösung
oder Raney-Nickel behandelt und das auf diese Weise erhaltene l-(—)-a-Methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin
in an sich bekannter Weise mit Bromwasserstoffsäure entmethyliert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung
hydrochlorids II ohne Isolierung
nitrils I erfolgt.
hydrochlorids II ohne Isolierung
nitrils I erfolgt.
des Lactondes Amino-
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL126737D NL126737C (de) | 1966-03-30 | ||
| DEB86427A DE1279685B (de) | 1966-03-30 | 1966-03-30 | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-ª‡-Methyl-ª‰-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alanin |
| NL6703322A NL6703322A (de) | 1966-03-30 | 1967-02-28 | |
| GB1362867A GB1114017A (en) | 1966-03-30 | 1967-03-23 | A process for the preparation of l-(-)-ª‡-methyl-ª‰-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanine |
| LU53300D LU53300A1 (de) | 1966-03-30 | 1967-03-28 | |
| DK160667A DK112173B (da) | 1966-03-30 | 1967-03-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af L-(-)-α-metyl-β-(3,4-dihydroksyfenyl)-alanin. |
| ES338535A ES338535A1 (es) | 1966-03-30 | 1967-03-28 | Procedimiento de preparacion de l-(-)-alfa-metil - beta- -(3,4-dihidroxifenil)-alamina. |
| CH428867A CH456627A (de) | 1966-03-30 | 1967-03-28 | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-a-Methyl-B-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin |
| IL2771067A IL27710A (en) | 1966-03-30 | 1967-03-29 | Process for the preparation of l-(-)-alpha-methyl-beta-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanine |
| SE427967A SE309424B (de) | 1966-03-30 | 1967-03-29 | |
| FI91867A FI46500C (fi) | 1966-03-30 | 1967-03-29 | Menetelmä L-(-)-alfa-metyyli-beetta-(3,4-dihydroksifenyyli)-alaniinin valmistamiseksi. |
| BE696268D BE696268A (de) | 1966-03-30 | 1967-03-29 | |
| AT299467A AT273083B (de) | 1966-03-30 | 1967-03-29 | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-α-Methyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin |
| FR100814A FR1515769A (fr) | 1966-03-30 | 1967-03-30 | Procédé de préparation de l-(-)-alpha-méthyl-beta-(3, 4-dihydroxy-phényl)-alanine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB86427A DE1279685B (de) | 1966-03-30 | 1966-03-30 | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-ª‡-Methyl-ª‰-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alanin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1279685B true DE1279685B (de) | 1968-10-10 |
Family
ID=6983361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEB86427A Pending DE1279685B (de) | 1966-03-30 | 1966-03-30 | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-ª‡-Methyl-ª‰-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alanin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT273083B (de) |
| BE (1) | BE696268A (de) |
| CH (1) | CH456627A (de) |
| DE (1) | DE1279685B (de) |
| DK (1) | DK112173B (de) |
| ES (1) | ES338535A1 (de) |
| FI (1) | FI46500C (de) |
| FR (1) | FR1515769A (de) |
| GB (1) | GB1114017A (de) |
| IL (1) | IL27710A (de) |
| LU (1) | LU53300A1 (de) |
| NL (2) | NL6703322A (de) |
| SE (1) | SE309424B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658942A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Basf Ag | Chiral substituierte 2-imidazolin- 5-one |
-
0
- NL NL126737D patent/NL126737C/xx active
-
1966
- 1966-03-30 DE DEB86427A patent/DE1279685B/de active Pending
-
1967
- 1967-02-28 NL NL6703322A patent/NL6703322A/xx unknown
- 1967-03-23 GB GB1362867A patent/GB1114017A/en not_active Expired
- 1967-03-28 DK DK160667A patent/DK112173B/da unknown
- 1967-03-28 LU LU53300D patent/LU53300A1/xx unknown
- 1967-03-28 ES ES338535A patent/ES338535A1/es not_active Expired
- 1967-03-28 CH CH428867A patent/CH456627A/de unknown
- 1967-03-29 BE BE696268D patent/BE696268A/xx unknown
- 1967-03-29 IL IL2771067A patent/IL27710A/xx unknown
- 1967-03-29 FI FI91867A patent/FI46500C/fi active
- 1967-03-29 AT AT299467A patent/AT273083B/de active
- 1967-03-29 SE SE427967A patent/SE309424B/xx unknown
- 1967-03-30 FR FR100814A patent/FR1515769A/fr not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658942A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Basf Ag | Chiral substituierte 2-imidazolin- 5-one |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI46500C (fi) | 1973-04-10 |
| CH456627A (de) | 1968-07-31 |
| SE309424B (de) | 1969-03-24 |
| GB1114017A (en) | 1968-05-15 |
| NL6703322A (de) | 1967-10-02 |
| DK112173B (da) | 1968-11-18 |
| NL126737C (de) | |
| BE696268A (de) | 1967-09-29 |
| FI46500B (fi) | 1973-01-02 |
| IL27710A (en) | 1970-12-24 |
| ES338535A1 (es) | 1968-04-01 |
| LU53300A1 (de) | 1967-05-29 |
| AT273083B (de) | 1969-07-25 |
| FR1515769A (fr) | 1968-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| DE2135678A1 (de) | beta agonistisch wirksame Aminver bindungen | |
| DE1275069B (de) | 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2059923C3 (de) | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| CH637130A5 (de) | Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln. | |
| DE2851435A1 (de) | Substituierte amid-derivate des l- und dl-phenylglycins, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2317710A1 (de) | Dopaminderivate | |
| DE2332837C2 (de) | Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2020864B2 (de) | p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel | |
| DE2458624C3 (de) | Phenoxypropylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2656088A1 (de) | Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE1245357B (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen AEthern von substituierten Hydroxybenzoesaeureamiden | |
| DE2623314C2 (de) | 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1279685B (de) | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-ª‡-Methyl-ª‰-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alanin | |
| DE2062055C3 (de) | Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2313625C2 (de) | &alpha;-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0014433B1 (de) | Neues links-drehendes, basisches Derivat des 9,10-Aethanoanthracens, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1493484C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-aIpha-Methyl-beta-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin | |
| DE2304414B2 (de) | 1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-[(cyanoalkyl)amino]-propane, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1158083B (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile | |
| DE2612506A1 (de) | 4-hydroxy-alpha- eckige klammer auf (3,4-methylendioxyphenyl)-isopropylaminomethyl eckige klammer zu -3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohol | |
| AT238181B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen | |
| AT282595B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
| AT238180B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen | |
| AT368484B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-(3'-amino-2'-hydroxypropoxyphenyl)acryls[urederivaten |