DE2612506A1 - 4-hydroxy-alpha- eckige klammer auf (3,4-methylendioxyphenyl)-isopropylaminomethyl eckige klammer zu -3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohol - Google Patents

Description

"^■-Hydroxy-^c^-/r3,^zl--methylendioxyplienyl)-i sopropylaminomethy l7-3-(methylsulfony!methyl)-benzylalkohol"

Priorität: 25. März 1975, V.St.A., Nr. 561 828

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Verbindung der Erfindung stimuliert die ß-Rezeptoren der adrenergen Nerven und sie hat eine relativ größere Wirkung gegenüber den glatten Atemmuskeln als gegenüber dem Herzmuskel. Deshalb besitzt diese Verbindung eine direkte bronchodilatierende Wirkung bei gleichzeitig minimaler Herzreizung. Dies haben übliche pharmakologische Versuche ergeben.

Zwei derartige in-vitro durchgeführte Versuche zur Bestimmung der selektiven Stimulierung der ß-Rezeptoren sind folgende:

6098A2/1-Ö19

ORIGINAL INSPECTED

1. Wirkung der zu untersuchenden Verbindung auf den spontanen' Tonus der Tracheaischraube bei Meerschweinchen als Maß der ß-stimulierenden Wirkung auf die glatten Muskeln der Luftwege;

2. Wirkung der zu untersuchenden Verbindung auf die Geschwindigkeit des spontanen Schiagens des rechten Herzvorhofs bei Meerschweinchen als Maß für die ß-stimulierende Wirkung auf den Herzmuskel.

Die Verbindung der Erfindung wirkt selektiv bronchodilatierend, da sie in dem Versuch 1 bei einer geringeren Dosis wirksam ist als in dem Versuch 2, was ein positives Trennungsverhältnis bedeutet.

Das·absolute Trennungsverhältnis zeigt den Unterschied an zwischen einer Dosis, die bei Wirbel- und Säugetieren eine Bronchodilatation bewirkt, und einer Dosis, die eine direkte Steigerung des Minutenvolumens des Herzens zur Folge hat. Da bei Patienten, die beispielsweise an Bronchitis erkrankt sind oder an Emphysemen leiden, gewöhnlich auch Herzstörungen auftreten, gilt eine Steigerung des Minutenvolumens des Herzens als eine schädliche Nebenwirkung.

Die Verbindung der Erfindung besitzt ein überraschend großes Trennungsverhältnis zwischen der Aktivität auf die Tracheaischraube und die Wirkung auf den Herzvorhof.

In Tabelle I wird die erfindungsgemäße Verbindung mit bekannten, ähnlich wirkenden Bronchodilatatoren verglichen:

60984 2/10 19 ■ -J

Tabelle I

->~ Vergleichs-
° verbindung A

Vergleichsverbindung B

Verbindung der Erfindung

I soproterenol H¹

C CH₂

^H HN CH (CH₃)

Hi Hi

H O

HN-CH-CH

CH

CH

>H₂

^CH3^SO2^CH HO

-CH,

HN-CH-CH₂ CH₃

ED«. n^Tracheal-ED₂₅ Vorhof Absolutes ⁵⁰ schraube, ²³ , Trennungs /l, '>cg/ml

0,0015

0,00042

0,0051

0.0068

Verbindung A:Br. J. Pharmac. Chemothec., Bd. 33 (1968), S. J552-559 Verbindung BrBE-PS 796 894

O0OOO73 0,48

0.001^

8.28

3,3

1620

inaktiv

@ 90,0 >13235

2 ϋ Ί 2 b O ü

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindung der Erfindung eine sehr stark stimulierende Wirkung auf die ß-Rezeptoren mit einem überraschend starken Trennungsverhältnis zwischen der Ak-

-schraube und den/ tivität auf die Tracheal/ Herzmuskeln darstellt, dessen bronchodilatatorische Wirkung das Minutenvolumen des Herzens praktisch nicht beeinflußt.

Die Salze der Verbindung können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Benzolsulfonsäure ableiten.

Die Verbindung der Erfindung enthält zwei asymmetrische Kohlenstoff atome. Somit können auch Diastereoisomere vorliegen. Die Isolierung kann durch fraktionierende Umkristallisation eines entsprechenden Salzes, wie des Hydrochlorids, Hydrobromids, Maleats, Fumarats, Citrats oder Cyclohexylsulfamats, aus einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat oder Diäthyläther oder deren Gemische oder durch Säulenchromatographie oder Hochdruck-Plüssigphasen-Ghromatographie erfolgen.

Die Diastereoisomeren können in die entsprechenden d- und 1-Isomeren getrennt werden. Die Trennung erfolgt üblicherweise durch

L B 0 9 8 '·. ~> ! 1 ^!] 1 9 J

Γ - 5 - ^Π

Umkristallisation eines Salzes des als Base isolierten Diastereoisomer s mit einer optisch aktiven Säure als chiralem Reagenz wie Wein-, Dibenzoylwein-, Di-(p-tolyl)-wein-, Camphersulfon-, Mandel-, N-Acetyltryptophan- oder Äpfelsäure, aus einem Lösungsmittel, wie V/asser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, Diäthyläther und deren Gemischen.

Aus der Mutterlauge kann die entsprechende Base isoliert werden, beispielsweise durch Neutralisation einer Lösung oder Suspension des Salzes, das für die Trennung in Wasser mit wäßrigem Ammoniak verwendet wurde, und anschließende Extraktion der Base mit Äthylacetat. Nach dem Trocknen und Eindampfen kann die Base mit einer ■ enantiomeren Säure in das entsprechende Salz überführt werden, das sodann aus dem gleichen Lösungsmittelsystem umkristallisiert wird, das zu Beginn der Reaktion verwendet wurde. Hierbei wird das zweite Enantiomer erhalten.

Die Erfindung betrifft sowohl die Gemische der optischen Antipoden der Verbindung der Erfindung als auch die entsprechenden isolierten Antipoden.

Die Verbindung der Erfindung wird folgendermaßen hergestellt: 4-Hydroxyacetophenon wird mit Formaldehyd und Salzsäure chlorine thyliert und sodann mit dem Natrium- oder Magnesiumsalz der Methylsulfinylsäure zum Methylsulfonylmethylderivat umgesetzt. Dieses wird bromiert und das entstandene 2-Bromacetophenon-Deri-• vat mit Dimethylsulfoxid zum entsprechenden Glyoxal umgesetzt, das mit 3>^—Methylendioxyphenylisopropylamin behandelt wird. Es

L 6 0 9 8 /< ? / 1 0 1 9 -I

wird das Iminoacetophenonderivat erhalten, das zum entsprechenden Benzylalkohol reduziert und, vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohlenstoff, zur Verbindung der Erfindung katalytisch hydriert wird.

Die Verbindung der Erfindung kann oral oder parenteral verabreicht werden.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Bei spiel

Ein Gemisch von 260 ml 37prozentiger Formaldehydlösung und 1800 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 45°C mit 400 g ρ-Hydroxyacetophenon versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 50⁰C erhitzt, sodann filtriert und mit V/asser gewaschen. Es wird das 3-Chlormethyl-4-hydroxyacetophenon vom F. 154°C (Zers.) erhalten.

Ein Gemisch von 40 g 3-Chlormethyl-4-hydroxyacetophenon und 26 g des Magnesiumsalzes der Methylsulfinylsäure in 5OO ml Äthanol wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das 4-Hydroxy-3-methylsulfonylmethylacetophenon vom F. 206,5 bis 208,5⁰C.

Ein Gemisch von 14,0 g dieser Verbindung, 9»3 g Kaliumcarbonat,

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7,8 ml Benzylchlorid und einer katalytisehen Menge Natriumiodid in 25O ml Aceton und 25O ml Wasser wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Aceton wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Es wird das 4-Benzyloxy-3-methylsulfonylmethylacetophenon vom -F. 94 bis 97 C erhalten.

Eine Lösung von 7»7 S A—Benzyloxy-3-methylsulfonylmethylacetophenon und 2,15 S 2-Pyrrolidinon in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 12,5 g Pyrrolidinon-hydrotribromid versetzt und weitere 56 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristalliert beim Stehen. Die Kristalle werden in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das ^-Benzyloxy^-brom-J-methylsulfonyliQethylacetophenon als Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wird; F. 143 bis 144⁰C.

4,0 g dieser Verbindung werden in.30 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und die Lösung wird drei Tage stehengelassen. Anschließend wird die Lösung in Eiswasser eingetropft. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und in Aceton gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird getrocknet und eingedampft. Es wird das 4-Benzyloxy-3-(methylsulfonylmethyl)-phenylglyoxal-hydrat vom F. 108 bis 111⁰C erhalten.

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Ein Gemisch von 1,95 g 3,4-Methylendioxyphenylisopropylamin und 4,0 g des Phenylglyoxals in 100 ml Methanol wird 16 Stunden bei 25 C gerührt. Sodann wird die Lösung filtriert. Es entsteht ein kristalliner weißer Feststoff. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das 4- Benzyloxy-06-/^3_} 4-me thylendioxyphenyl)-isopropylamino7-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon in kristalliner Form erhalten.

4,0 g dieser Verbindung werden in 120 ml Äthanol gegeben, und das Gemisch wird portionsweise mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Es bildet sich eine Aufschlämmung, die in Lösung geht. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei 25⁰C gerührt, sodann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen verdünnter Salzsäure und Chloroform ausgeschüttelt, und das Gemisch wird filtriert. Es wird das 4-Benzyloxy-c<--/C3₅4-methylendioxyphenyl)-isopropylaminomethyl7-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid als amorpher Feststoff erhalten, der in 1 0 ml Methanol gelöst mit 1,0g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und in einer Parr-Bombe bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4,2 at hydriert wird. Nach beendeter Hydrierung wird das Eeaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Bückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Methanol umkristallisiert. Es wird das 4-Hydroxy-<*.-/C3,4-methylendioxyphenyl)-isopropylaminomethyl7-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid vom F. 182,0 bis 183,5°C erhalten.

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Claims (3)

1. Patentansprüche

   Λ y 4-Hydroxy-^ -/13,^-methylendioxyphenyl)-isopropylaminomethyl7-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohol der Formel

   und seine Salze mit Säuren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Benzyloxy-3-(methylsulfonylmethyl)-phenylglyoxal mit 3,4— Methylendioxyphenylisopropylamin umsetzt, das erhaltene Iminoacetophenon zum entsprechenden Benzylalkohol reduziert und den Benzylalkohol katalytisch hydriert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. 3. Arzneimittel mit ß-Eezeptoren stimulierender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 1.

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