AT256111B - Verfahren zur Herstellung der razemischen und der (+)-Form des neuen 1-(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins und deren Säureadditionssalze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der razemischen und der (+)-Form des neuen 1-(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins und deren SäureadditionssalzeInfo
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Description
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EMI1.1
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten, nämlich der razemischen und den optisch aktiven (+)-Form des neuen 1- (2', 4', 5'-Trichlor-phenäthyl)-2-me- thyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3,4-tetrahydroisochinolins der Formel
EMI1.2
sowie deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man razemisches oder (+)- !- - (2', 4', 5'-Trichlorphenäthyl)-6, 7-dimethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin methyliert, aus einem so erhaltenen razemischen Produkt gewünschtenfalls den (+)-Antipoden abtrennt und bzw. oder das erhaltene Tetrahydroisochinolinderivat gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Das oben erwähnte 1- (2', 4', 5'-Trichlor-phenäthyl)-6, 7-dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin, das als Ausgangsverbindung in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden kann, lässt sich auf verschiedene Weise herstellen. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, dass man 2- (ss-Acetamido- - äthyl) - 4, 5 - dimethoxy - acetophenon mit 2, 4, 5-Trichlor-benzaldehyd kondensiert, das gebildete 2-(2'-Acetamido-äthyl)-4, 5-dimethoxy-(2',4',5'-trichlor-benzyliden)-acetophenon cyclisiert und das Cyclisierungsprodukt reduziert.
Die erste Stufe dieses Verfahrens, d. h. die Kondensation, wird vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel können z. B. verwendet werden : Alkalimetallamide, Alkalimetallalkoholate oder wässerige Alkalimetallhydroxyde. Die Kondensation wird bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmässig eines mit Wasser mischbaren
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Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder eines niederen Alkanols, z. B. Methanol, durchge- führt.
Die zweite Stufe, die Cyclisierung des erhaltenen Styrylketons, wird zweckmässig so durchgeführt, dass man das Keton mit einem sauren Mittel, z. B. mit einer Mineralsäure oder mit Phosphoroxychlorid, erwünschtenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Essigsäure oder Benzol, be- handelt. Vorzugsweise erhitzt man das Styrylketon in verdünnter Salzsäure unter Rückflussbedingungen und in Gegenwart von Essigsäure. Die Säureadditionssalze des 1-Styryl-3, 4-dihydroisochinolins kristal- lisieren normalerweise nach längerem Stehen in der Kälte. Wenn dies nicht der Fall ist, kann die Kri- stallisation durch Behandeln der Salze mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, ausgelöst wer- den.
Ein kristallines Cyclisierungsprodukt kann in einfacher Weise dadurch erhalten werden, dass man die alkalische Kondensationslösung ansäuert, das Cyclisierungsgemisch zum Sieden erhitzt und anschlie- ssend kühlt.
In der dritten Stufe wird das durch Cyclisierung erhaltene 1-Styryl-3, 4-dihydroisochinolin zu dem entsprechenden 1-Phenäthyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin reduziert. Die Reduktion kann katalytisch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Nickel oder eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Platinoxyd oder Palladium. Das Säureadditionssalz der Di- hydroisochinolinverbindung kann z. B. in alkoholischer Lösung in Gegenwart des Metallkatalysators hy- driert werden. Die Reduktion kann auch stufenweise erfolgen.
Die Dihydroisochinolinverbindung, in
Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, kann zuerst in alkoholischer Lösung mit einem Alka- limetall-Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, behandelt werden, um das entsprechende 1-Styryl-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin zu erhalten. Dieses wird danach weiter re- duziert, vorzugsweise in alkoholischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie ADAMS-Katalysator.
EMI2.1
- Trichlor - phenäthyl) - 6, 7 - dimethoxy-- propionsäure kondensiert, das erhaltene Säureamid zum entsprechenden 1-Phenäthyl-3, 4-dihydroiso- chinolin cyclisiert und dieses reduziert.
Das nach den obigen Angaben hergestellte 1- (2', 4', 5'-Trichlor-phenäthyl)-6, 7-dimethoxy- - l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin liegt als Racemat vor, das erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden kann. Diese Trennung kann, analog wie unten am Bei- spiel des 1- (2', 4', 5' -Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins erläutert, vorgenommen werden.
Die Methylierung von razemischem oder optisch aktivem 1- (2', 4', 5'-Trichlor-phenäthyl) -6, 7-di- methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin zu 1- (2', 4', 5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6, 7-dimethoxy- -l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin wird zweckmässig in der Weise ausgeführt, dass man die freie Base in wässeriger Lösung mit Formaldehyd reagieren lässt, das Reaktionsprodukt in Gegenwart eines Hydrie- rungskatalysators, wie RANEY-Nickel, hydriert oder dass man die freie Base mit Formaldehyd und Amei- sensäure behandelt. Vorzugsweise wird die Methylierung ausgehend von razemischem Ausgangsmaterial vorgenommen.
Das erfindungsgemäss hergestellte razemische 1- (2', 4', 5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6, 7-di- methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin kann erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in seine op- tischen Antipoden aufgetrennt werden. Diese Trennung kann z. B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-oder-L-Weinsäure, Di-p-tolyl-D-oder-L-Weinsäure, D-Campher- sulfonsäure od. ähnl., durchgeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze der razemischen und der (+)-Form der Verbindungen der Formel I. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure u. a., sowie Salze der Base mit organischen Säuren, wie Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Malein- säure, Fumarsäure u. a.
Die razemische und die (+)-Form der Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze, insbesondere der (+)-Antipode der Formel
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und deren Säureadditionssalze sind pharmakologisch wirksam. Sie wirken insbesondere antitussiv und analgetisch. Diese Verbindungen können deshalb als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägerma-
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enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel l : 70, 7g 2, 4, 5-Trichlor-benzaldehyd und 90, 2 g 2- (ss-Acetamido-äthyl)-4, 5-di- methoxy-acetophenon werden in 280 ml Methanol gelöst. Die entstandene Lösung wird mit 33,4 ml einer 3n-Natronlauge behandelt, wobei die Lösung dunkelrot wird. Nach 1/2 h wird Wasser zugegeben, bis eine leichte Trübung entsteht. Innerhalb weniger Minuten kristallisiert ein gelbes Produkt, das abfiltriert und mit Methanol-Wasser (l : l) gewaschen wird. Man erhält 135 g rohes 2- (2'-Acetamido- - äthyl)-4, 5-dimethoxy- (2", 4", 5"-trichlor-benzyliden)-acetophenon, das nach dem Umkristallisieren bei 11 7 - 1180 schmilzt.
135 g des oben erwähnten rohen Produktes werden unter Rühren in einer Mischung von 478 ml konz.
Salzsäure und 407 ml Wasser unter Rückflussbedingungen erhitzt. Danach werden 140 ml Eisessig portionsweise zugegeben, bis alles feste Material gelöst ist. Die Lösung wird dann weitere 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die sich in der Kälte abscheidenden orangeroten Kristalle werden abgesaugt und mit 201eiger Salzsäure gewaschen. Das feuchte Material wird aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Man erhält 90 g 1- (2', 4', 5'-Trichlor-styryl)-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin-hydrochlorid, das nach dem Trocknen im Vakuum bei 222 - 2260 unter Zersetzung schmilzt. Der Zersetzungspunkt dieser Substanz hängt anscheinend von dem Trocknungsgrad ab. Eine andere Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 120 bis 1250 unter Zersetzung und Gasentwicklung.
80 g des oben erwähnten Hydrochlorids werden in 31 Methanol in Gegenwart von 710 mg Platinoxyd bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist (9 h). Nach dem Filtrieren, Abdampfen unter vermindertem Druck und Kristallisieren aus Methanol/Äther erhält man 66, 3g razemischesl- (2', 4', 5'-Trichlor-phenäthyl)-6, 7-dimethoxy- - 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 2280. Umkristallisieren aus Methanol/Äther verändert den Schmelzpunkt nicht.
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Schmelzpunkt 103 - 1050. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt diese Substanz bei 106 bis 1070.
Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 212 - 2130.
Beispiel 2 : 30 g des razemischen 1-(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6, 7-dimethoxy- - 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins (welches gemäss Beispiel 1 erhalten werden kann) und 28,5 g (-)-Dibenzoyl-D-Weinsäure werden in 250 ml Aceton gelöst und bis zum Auftreten einer leichten Trübung mit Äther (350 ml) versetzt. Nach 12 h erhält man 29 g einer kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 1300. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Methanol (4 : l) /Äther erhält man das (-)-Dibenzoyl- - D-tartrat des (-)-1-(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1, 2, 3, 4 - tetrahydroiso - chinolin vom Schmelzpunkt 137 - 138 ; [α]D23 = -63,5 (c = 0, 50 in Methanol).
13 g des oben erwähnten Tartrats werden zwischen Äther und 2n-Natronlauge verteilt, um die Base freizusetzen. Nach Umkristallisieren des nach dem Verdampfen des Äthers verbleibenden Rückstandes aus Isopropyläther erhält man 6,5 g (-)-1-(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimeth-
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Aus der Mutterlauge des rohen Dibenzoyl-D-tartrats isoliert man die Base (14, 4 g) durch Verteilung zwischen Äther und 2n-wässeriger Natronlauge. Anschliessend wird eine Acetonlösung von (+)-Campher- - 10-sulfonsäure (8, 98 g) und Äther bis zum Auftreten einer leichten Trübung zugegeben. Nach 2 Tagen kristallisiert das rohe Campher-sulfonsäuresalz von (+)-1-(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl- - 6, 7-dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 160 - 1620 aus, das nach dem Um-
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thanol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der razemischen und der (+) -Form des neuen 1- (2', 4'. 5'-Trichlor- -phenäthyl)-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins der Formel :
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sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man razemisches oder (+)-1- -(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin methyliert, aus einem so erhaltenen razemischen Produkt gewünschtenfalls den (+)-Antipoden abtrennt und bzw. oder das erhaltene Tetrahydroisochinolinderivat gegebenenfalls in ein Salz überführt.
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Claims (1)
- Ameisensäure methyliert.3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1- (2', 4', 5'-Tri- chlor- phenäthyl) -6, 7-dimethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin durch Behandlung mit Formaldehyd und Hydrieren des erhaltenen Produktes in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators methyliert. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT251565A AT256111B (de) | 1964-03-31 | 1965-03-19 | Verfahren zur Herstellung der razemischen und der (+)-Form des neuen 1-(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins und deren Säureadditionssalze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT256111B (de) |
-
1965
- 1965-03-19 AT AT251565A patent/AT256111B/de active
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