DE1445875C

DE1445875C - ( ) 2 Dehydroemetinverbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1445875C
Authority: DE
Inventors: Arnold Dr Verona N J Brossi (V St A)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Publication date: 1972-02-17

Description

i 44b OVb

Gegenstand der Erfindung sind ( —)-2-Dehydroemetinverbindungen der allgemeinen Formel

H₃CO

siert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel ^:

H₃CO

OCH₃
OCH₃

worin R eine Alkylgruppe. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Salze und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Diese Verbindungen besitzen wertvolle chemotherapeutische, z. B. amöbizide Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.

Racemisches 2-Dehydroemetin (A) und ( —)-2-Dehydroemetin (B) wurden auf ihre amöbicide Wirkung an der Ratte nach intracecaler Infektion geprüft, wobei die Präparate an sechs aufeinanderfolgenden Tagen subcutan verabreicht wurden. Die dabei erhaltenen Resultate sowie die Toxizitätswerte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt; die CD₅₀ ist die Dosis, die — an sechs aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht — bei 50% der Ratten zum Verschwinden des Erregers führt.

Substanz	CD₅₀	DL₅₀(M;ius) mg/kg s. c.
A B	2,23 1,02	70 50

Hieraus ergibt sich eindeutig die Überlegenheit des (— )-Antipoden bei seiner Anwendung als Amöbicid gegenüber dem racemischen Gemisch.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man ein (-)-3-Alkyl-9,10-dimethoxy-l,4,6,7-tetrahydro-11 b H-benzo[a]chinoiizin der allgemeinen Formel

CH₃O

katalytisch oder mittels eines Alkalimetall-metall-

20. hydrids hydriert, die erhaltenen Basen in ihre mineralsauren Salze überführt, aus dem Gemisch der isomeren Salze das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I durch fraktionierte Kristallisation abtrennt und gegebenenfalls anschließend mit einem alkalischen Mittel in die freie Base überführt.

Die Umsetzung von Homoveratrylamin mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II wird unter Erhitzen in Gegenwart eines inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, insbesondere eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt, wobei das gebildete Wasser als azeotrop siedendes Gemisch mit dem Lösungsmittel entfernt wird. Die Cyclisierung des gebildeten Homoveratrylamids geschieht durch Einwirkung von cyclisierenden. Phosphorverbindungen, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, und bei erhöhter Temperatur, z. B. beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die anschließende Hydrierung des Cyclisierungsproduktes der allgemeinen Formel III führt unter Bildung eines neuen Asymmetriezentrums am Kohlenstoffatom Γ des Isochinolinringes zu einem Stereoisomerengemisch, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IV.

CH₃O

II

COOR₁ Die Hydrierung erfolgt katalytisch oder mittels

Alkalimetall-metallhydriden, wie Lithiumborhydrid,

worin R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere 65 Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid.
Alkylgruppe darstellt, mit Homoveratrylamin kon- Die als Ausgangsstoffe benötigten ( —)-2-Carb-

densiert, das gebildete Säureamid durch Erwärmen alkoxymethyl-3-alky 1-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetramit ejner cyclisierenden Phosphorverbindung cycli- hydro-lbH-benzo[a]chinolizine der allgemeinen

3 4

Formel II stellt man vorzugsweise durch Spaltung Basengemisches in wäßriger Bromwasserstofflösung vonracemischen2-Carbalkoxy-methyl-3-alkyl-9,10-di- und Stehenlassen kristallisieren 4 g ( — )-2-Dehydromethoxy- l,4,6,7-tetrahydro-llbH-benzo[a]chinoli- isoemetin als Dihydrobromid-Hydrat aus; Schmelzzinen in ihre optischen Antipoden dar. Diese Auf- punkt nach dem Umlösen aus Methanol bei 258 bis spaltung geschieht z. B. durch fraktionierte Kristalli- 5 260⁰C; [α]? = -107° (c = 1 in Methanol); U.V.-Absation des Salzes des Racemats mit einer geeigneten sorptionsmaximum in Äthylalkohol bei / = 285 ΐτίμ, optisch aktiven Säure, wie Dibenzoyl-D-Weinsäure r = 7400. Das bromwasserstoffsaure Filtrat wird oder L-Weinsäure. In einer bevorzugten Arbeits- zur Isolierung von ( —)-2-Dehydroemetin zunächst weise zur- Gewinnung der Carbomethoxyverbindung zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in wird aus dem Racemat durch Zugabe von Dibenzoyl- io Methanol und gibt Äther zu bis zur Trübung. Nach D-Weinsäure zunächst das Dibenzoyl-D-tartrat der Stehenlassen der Lösung filtriert man von 2 g(—)-2-De-( + )-Verbindung zur Ausscheidung gebracht. Aus hydroemetin-dihydrobromid-hemihydrat ab, welches dem Filtrat wird durch Einengen und Zerlegen mit aus Methanol—Äther umgelöst wird; Schmelzpunkt: Alkali die (-)-Verbindung gewonnen, welche über 243 bis 245°C; [a]% = -94° (c = 1 in Methanol); das L-Tartrat gereinigt wird. Zur Herstellung der 15 U.V.-Absorptionsmaximum in Äthylalkohol bei als Ausgangsstoffe benötigten (—)-2-Carboxyverbin- /. = 282 ηιμ, f = 7300. Das durch Zerlegen mit verdungen der allgemeinen Formel II werden -die dünnten Alkalien als freie Base erhältliche ( —)-2-De-(—)-2-Carbalkoxymethylverbindungen verseift, was hydroemetin besitzt nach dem Umlösen aus Isopropyldurch saure Hydrolyse z.B. durch Kochen mit ver- äther—Äther einen Schmelzpunkt von 93 bis 95°C; dünnter Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure, 20 [a]f = —183° (c = 1 in Methanol),
geschehen kann. Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen _R . . hergestellt: 82 g racemisches 2-Carbomethoxymethyl- ^ü ^e ^l ^s P ' ^e ^[ 3 -äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro- HbH-

a) 22 g (—)-2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-di- benzo[a]chinolizin werden in 100ml Methanol gemethoxy-lAoJ-tetrahydro-llbH-benzoCaJchinoli-25 löst. Zu dieser Lösung gibt man allmählich unter zin werden in 200 ml Xylol suspendiert, worauf man Rühren eine Lösung von 90 g Dibenzoyl-D-Wein-22 g Homoveratrylamin zugibt und das Reaktions- säure in 100 ml Methanol. Man versetzt das Gemisch gemisch 16 Stunden unter Rückfluß kocht, wobei mit Äther bis zur Trübung, läßt 2 Stunden in der das gebildete Wasser dem Reaktionsgemisch durch Kälte stehen und filtriert von den ausgefallenen Kriazeotrope Destillation entzogen wird. Danach engt 30 stallen ab.

man im Vakuum ein und versetzt den Rückstand Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, worauf

mit Äther. Nach Abfiltrieren der gebildeten Kristalle man den Rückstand zwischen verdünnter wäßriger

und Umkristallisation aus Essigester erhält man Sodalösung und Äther verteilt und die ätherische

26 g des Homoveratrylamids von (— )-2-Carboxy- Lösung abtrennt und einengt. Den erhaltenen Rück-

. methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro- 35 stand löst man in 250 ml Aceton, worauf man 23 g

llbH-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 155 feinpulverisierte L-Weinsäure zugibt und das Gemisch

bis 157° C; [α] f = -189° (c = 1 in Methanol). erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Das nach

b) 25 g des nach Stufe a) erhaltenen (-)-Homo- dem Stehen über Nacht auskristallisierte L-Tartrat veratrylamids werden in 260 ml Benzol gelöst, worauf wird abfiltriert und aus Methanol—Aceton umman zu dieser Lösung 12 ml Phosphoroxychlorid 40 kristallisiert. Man erhält 50 g eines bei 103 bis 105° C gibt. Man erwärmt das Gemisch 1 Stunde auf 80°C, schmelzenden L-Tartrates; [a]f = -150° (c = 1 in engt anschließend im Vakuum ein, löst den Rück- Methanol). Man verfeilt 45 g des L-Tartrates zwischen stand in Wasser, stellt die wäßrige Lösung durch Sodalösung und Äther, trocknet und konzentriert Zugabe von verdünnter Natronlauge phenolphthalein- die ätherische Lösung, wobei 30 g (—)-2-Carbomethalkalisch und extrahiert die freigesetzte Base durch 45 oxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetra-Ausschütteln mit Essigester. Nach dem Trocknen hydro-llbH-benzo[a]chinolizin in Form eines Öls und Einengen der Essigesterlösung löst man den anfallen. Eine im Hochvakuum bei 0,01 mm Hg und Rückstand in Aceton, gibt methanolische Salzsäure bei einer Badtemperatur von 230°C überdestillierte zu und verdünnt zwecks' Kristallisation mit Äther, Probe zeigt eine optische Drehung von [α] ff = —255° bis Trübung eintritt. Nach dem Stehenlassen filtriert 50 (c = 2 in Methanol).

man von den ausgeschiedenen Kristallen ab, löst 30 g (-)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-di-

diese aus Methanol—Äther (90:10) um, wobei man methoxy-l,4,6,7-tetrahydro-llb.H-benzo[a]chinolizin

12 g (—)-2-Dehydro-O-methyl-psychotrin-dihydro- werden in 500 ml 3 n-Salzsäufe gelöst und während

chlorid in Form eines Hydrats mit 3¹Z₂ Mol Kristall- einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Danach engt

wasser vom Schmelzpunkt 178 bis 18O⁰C als rötlich- 55 man im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand

braunes Produkt erhält; [a]!f = -100° (c = 1 in in Sodalösung, entfernt ätherlösliche Teile durch

Wasser); U.V.-Absorptionsmaxima bei 235, 289, 305 Ausschütteln mit Äther und stellt danach die soda-

und 359ΐημ,·ε = 17 700, 8500, 8900 und 8200 (in alkalische Lösung durch Zugabe von Essigsäure auf

Äthanol). den pH-Wert 6,5 ein. Nach Zugabe von festem Koch-

c) 9 g des aus dem obigen Dihydrochlorid durch 60 salz bis zur Sättigung extrahiert man mehrere Male Behandlung mit Ammoniaklösung und nach üblichem mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen Aufarbeiten freigesetzten (—)-2-Dehydro-O-methyl- werden eingeengt, worauf man den Rückstand in psychbtrins werden m 100 ml Methanol gelöst und Essigester löst, die Essigesterlösung etwas konzenportionsweise mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. triert und zur Kristallisation stehen läßt. Man erhält Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur 65 23 g (-)-2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxywird zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen 1,4,6,7 - tetrahydro -HbH- benzo[a]chinolizin vom Wasser und Äther verteilt und die ätherische Lösung Schmelzpunkt 141 bis 143⁰C; [α]? = —244° (c = 1 abgetrennt und eingeengt. Nach Aufnehmen des in Methanol).

Claims

Patentansprüche: 1. ( —)-2-Dehydroemetinverbindungen der allgemeinen Formel

H₃CO
H₃CO

H , , _R

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze.

siert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein (—)-3-Alkyl-9,10 - dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro - HbH-benzo[a]chinolizin der allgemeinen Formel

Formel

CH₃O

CH,O

II

CH₇

COOR₁

30

35

40

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit Homoveratrylamin kondensiert, das gebildete Säureamid durch Erwärmen mit einer cyclisierenden Phosphorverbindung cyclikatalytisch oder mittels eines Alkalimetall-metallhydrids hydriert, die erhaltenen Basen in ihre mineralsauren Salze überführt, aus dem Gemisch der isomeren Salze das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I durch fraktionierte Kristallisation abtrennt und gegebenenfalls anschließend mit einem alkylischen Mittel in die freie Base überführt.