AT258908B - Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclopent [i,j] isochinolin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclopent [i,j] isochinolin-DerivatenInfo
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Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclopent[i, j] isochinolin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclopent [i, j] isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder Rl und R zusammen Methylen bedeuten und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, den Säurerest einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, eine niedere Cycloalkylalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet sowie von deren Säureadditionssalzen, quartären Salzen, quartären Basen und N-Oxyden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Tetrahydroisochinolinverbindung der allgemeinen Formel
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oderadditionssalz, ein quartäres Salz, eine quartäre Base oder ein N-Oxyd überführt und bzw. oder in 5-und bzw. oder 6-Stellung vorhandene Alkoxygruppen in Hydroxygruppen und/oder Hydroxygruppen in Alkanoyloxygruppen umwandelt.
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insbesondere auf Alkylengruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Unter Aralkylgruppen sind insbesondere Benzyl und Phenäthyl zu verstehen. Niedere Alkanoylgruppen sind Alkancarbonsäurereste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung "Cycloalkylalkylgruppen" bezieht sich auf niedere Cycloalkylalkylreste, beispielsweise auf Cyclopropylmethyl und Cyclobutylmethyl, welche im Cycloalkyl- oder im Alkylrest gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere durch die Methylgruppe, substituiert sein können. Dialkylaminoalkylgruppen sind insbesondere solche, deren Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Dimethylaminoäthyl,
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gruppe ist die Chlorcarbonylgruppe. Beispiele für Carbalkoxygruppen, Carbaryloxygruppen und Carbaralkoxygruppen sind Carbomethoxy, Carbäthoxy ; Carbophenyloxy ; Carbophenylmethyloxy und Carbophenäthyloxy.
Die Verbindungen der Formel I gehören einer bekannten Verbindungsgruppe an. Säureadditionssalze, quartäre Salze und quartäre Basen dieser Verbindungen sind nach bekannten Methoden zugänglich. Ebenso sind N-Oxyde dieser Verbindungen in bekannter Weise erhältlich, beispielsweise durch Oxydation mittels Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perphthalsäure und organischen Peroxyden, wie Dibenzoylperoxyd.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel I, ihren Salzen, quartären Basen oder N-Oxyden kann mit bekannten Cyclisierungsmitteln durchgeführt werden.
Wenn man hiebei von einer Verbindung der Formel I oder einem Derivat (Säureadditionssalz, quartäres Salz, quartäre Base oder N-Oxyd) ausgeht, worin X die Carboxylgruppe bedeutet, so wird die Cyclisierung zweckmässig mittels Polyphosphorsäure, konz. Phosphorsäure, Flusssäure oder Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Bei Verwendung von Polyphosphorsäure kann beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 1000 C gearbeitet werden.
Geht man von einer Verbindung der Formel I oder einem der genannten Derivate hievon aus, worin das Symbol X eine Halogencarbonylgruppe bedeutet, so erfolgt die Cyclisierung zweckmässig mittels eines Friedel-Crafts-Katalysators, beispielsweise mittels eines Aluminiumhalogenids, mittels Bortrifluorid, Zinkchlorid od. dgl.
Die durch die Cyclisierung erhaltenen neuen Verbindungen der Formel II, ihre Säureadditionssalze, quartären Salze, quartären Basen und N-Oxyde sind neue Verbindungen, welche pharmazeutische Wirkung aufweisen und ausserdem Ausgangsverbindungen für die Herstellung weiterer pharmazeutisch wirksamer Substanzen darstellen.
In einer Verbindung der Formel II, in welcher R 3 Wasserstoff bedeutet, kann in einem weiteren Verfahrensschritt in an sich bekannter Weise einer der vorgenannten Substituenten R3 eingeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können in bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze, quartären Salze, quartären Basen und N-Oxyde übergeführt werden.
Ferner können in 5-und bzw. oder 6-Stellung des tricyclischen Systems vorhandene Alkoxygruppen in Hydroxygruppen übergeführt werden. Dies kann beispielsweise durch Erhitzen der Alkoxyverbindung mit Bromwasserstoffsäure erfolgen. Des weiteren können in 5-und bzw. oder 6-Stellung vorhandene Hydroxygruppen in Alkanoyloxygruppen übergeführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, erfolgen.
Vorzugsweise wird als Ausgangsmaterial der Formel I eine Verbindung verwendet, worin R\ R 2 und R3 je eine Methylgruppe darstellen.
Die neuen Verbindungen der Formel II, ihre Salze, quartären Basen und N-Oxyde weisen pharmakologische, u. zw. insbesondere blutdrucksenkende Wirkung auf. Ferner wurden bei nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen analgetische, entzündungshemmende, ödemhemmende und antipyretische Wirkungen festgestellt. Diese Verbindungen können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.
B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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: 301, 8 g (1 Mol)- 6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin mit Ameisensäure und Formaldehyd und anschliessende Behandlung des Umsetzungsproduktes mit wässeriger Salzsäure] werden unter Rühren in 3, 0 kg auf 1000 C erwärmte Polyphosphorsäure (83going) eingetragen, worauf noch eine weitere Stunde bei 1000 C gerührt wird.
Hierauf wird rasch auf 700 C abgekühlt und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung in das Reaktionsgemisch 1, 5 kg zerkleinertes Eis eingebracht ; dann wird unter weiterem Rühren und Kühlen mit 5, 5 I konz. wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt und fünfmal mit je 1, 8 I Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 1, 5 I eingeengt und dann dreimal mit je 200 ml In-Natronlauge ausgeschüttelt. Die Natronlaugeauszüge werden einzeln je viermal mit 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, wobei jeweils das für den ersten Natronlaugeauszug verwendete Methylenchlorid zum Ausschütteln des zweiten Natronlaugeauszuges dient. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Eindampfrückstand (129 g) wird in 130 ml Essigsäureäthylester gelöst und die erhaltene Lösung mit 5 g Kohle behandelt und filtriert. Zum erhaltenen Filtrat wird Petroläther (Sdp. 40 - 600 C) bis zur beginnenden Trübung zugesetzt. Dann lässt man das Gemisch über Nacht im Eisschrank stehen, saugt ab und wäscht den Rückstand mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester und
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3, 8, 8a-te-Beispiel 2 : 172, 2g (0, 6 Mol) 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin-l-essigsäure- hydrochlorid hergestellt durch Wasserdampfdestillation eines Gemisches von 1- (Carbäthoxyäthyl)- - 6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin mitwässeriger Salzsäure] werden in 1, 8 kg auf 1000 C erhitzte Polyphosphorsäure unter Rühren eingetragen. Hierauf wird 1 h lang weitergerührt und dann wird das Reaktionsgemisch auf 1 kg Eis geschüttet, das Reaktionsgefäss mit 200 g Eis gespült und das erhaltene saure Gemisch unter Rühren und Kühlen mit 4 I konz. Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Dann wird fünfmal mit je 11 Methylenchlorid extrahiert, wobei die wässerige Phase noch mit 41 Eiswasser verdünnt wird.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand (98,5 g) wird in 11 Methylenchlorid gelöst und dreimal mit je 200 ml 3n-Natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenphasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 I Äther gelöst, die Lösung bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und dann in einem Eisbad gekühlt.
Es kristallisieren hiebei 85,6 g 2,3, 8, 8a-Tetrahydro-5, 6-dimethoxy-cyclo-
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[ï, j] isochinolin-7- (lH) -on-5, 6-dimethoxy-cyclopent i, j isochinolin-7- (lH)-on werden mit 135 ml Bromwasserstoffsäure (d = 1. 49) 1 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man mit einem Eisbad, wobei 1-Methyl- 2, 3, 8, 8a - tetrahydro - 5,6-dihydroxy-cyclopent[i,j]isochinolin-7-(1H)-on - hydrobromid auskristal lisiert. Man saugt ab und wäscht mit wenig Aceton nach. Zur Reinigung löst man in 120 ml Wasser, versetzt die filtrierte Lösung mit 240 ml Aceton und lässt im Eisbad kristallisieren. Man saugt dann ab und wäscht mit Wasser-Aceton (1 : 3) nach. Die Umkristallisation wird wiederholt.
Man erhält 20 g Hydrobromid, Schmelzpunkt 286 - 2870 C (Zers.).
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4 : 50g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-methyl-6, 7-methylendioxy-isochinolin-l-essigsäure-- hydrochlorid werden unter Rühren in 1, 5 kg Polyphosphorsäure eingetragen, die zuvor auf 800 C erwärmt worden ist. Man rührt 15 min bei 800 C, kühlt dann mit einem Eisbad ab und gibt tropfenweise 1, 5 kg Eiswasser zu. Die Lösung wird unter weiterer Eiskühlung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Sodann wird viermal mit je 800 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Auszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rotbraune, teilweise kristallisierte Rückstand (6, 2 g) wird mit 21 Äther ausgekocht.
Der unlösliche Anteil wird durch Filtration abgetrennt und verworfen, das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand (5, 1 g) wird durch Umkristallisation aus Butylacetat gereinigt, wobei man 2, 8 g 1-Methyl-2, 3, 8, 8a-tetrahydro- - 5, 6-methylendioxy-cyclopent [i, j]isochinolin-7- (lH)-onvom Schmelzpunkt 172-1740 C erhält.
Beispiel 5 : Zu einer Mischung von 23, 3 g (0, 1 Mol) 2,3,8,8a-Tetrahydro-5,6-dimethoxy- - cyclopent [i, j] isochinolin-7- (lH)-on, 14 g fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml absolutem Dioxan werden innerhalb 10 min 17, 5 g (0, 1 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid unter
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6chinolin-7- (lH)-on werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 5 min setzt man 20 ml Wasser zu und dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Die verbleibende wässerige Lösung wird viermal mit je 30 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden zusammen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Den Rückstand löst man zweimal aus Äthanol um, wobei man l-Acetyl-2, 3, 8, 8a-tetrahydro-5-methoxy-6-hydroxy-cyclo- pent [i, j] isochinolin-7- (lH)-on in Form von blassgelben Kristallen erhält, welche sich bei 1500 C zersetzen.
Beispiel 12 : Man trägt 9, 9 g (0, 04 Mol) 1-Methyl-2, 3, 8, Sa -tetrahydro-5, 6-dimethoxy- - cyclopent [i, j] isochinolin-7- (lH)-on in 60 g konz. Schwefelsäure ein und erwärmt die Mischung 30 min auf dem Dampfbad. Anschliessend kühlt man ab und giesst auf 150 g Eis. Man stellt mit konz. Ammoniak einen pH-Wert von 9 bis 10 ein und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umgelöst. Man erhält 3, 5 g 1-Methyl-2, 3, 8, 8a-tetrahydro-6-hydroxy- - 5-methoxy-l-methylcyclopent [i, j]isochinolin-7- (lH)-on in Form blassgelber Kristalle, die ab 1700 C sintern und von 177 bis 1800 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 13 : 24, 7 g (0, 1 Mol) l-Methyl-2, 3, 8, 8a-tetrahydro-5, 6-dimethoxy-cyclopent- [i, j] isochinolin-7- (lH) -on werden in 100 ml Benzol gelöst. Die Lösung versetzt man mit wenigen Tropfen Methanol und 30 g Methyljodid. Man belässt 2 h bei 200 C und isoliert dann das auskristallisierte 1, l-Dimethyl-2, 3, 8, 8a-tetrahydro-5, 6-dimethoxy-7-oxo-cyclopent [i, j] isochinoliniumjodid durch Absaugen. Zur Reinigung wird das Kristallisat einmal aus Methanol umgelöst. Die erhaltenen Kristalle zersetzen sich ab 1600 C.
Zur Überführung in das entsprechende Chlorid filtriert man die wässerige Lösung des Jodids durch eine Säule eines Ionenaustauschers in Cl -Form und dampft ein. Kristallisation aus Methanol-Äther liefert das Monohydrat des Isochinoliniumchlorids.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cyc10pent [i, j] isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 worin Rl und R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder Rl und R2 zusammen Methylen bedeuten und R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, den Säurerest einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, eine niedere Cycloalkylalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet sowie von deren Säureadditionssalzen, quartären Salzen, quartären Basen und N-Oxyden, d ad ur ch g ek enn- zeichnet, dass man eine Tetrahydroisochinolinverbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 EMI5.3 amyl-, die Cyano- oder Carbalkoxy-,Carbaryloxy-oder Carbaralkoxygruppe bedeutet, oder ein Säureadditionssalz, ein quartäres Salz, eine quartäre Base oder ein N-Oxyd hievon cyclisiert, dass man in eine so erhaltene Verbindung, in welcher R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einen andern vor- <Desc/Clms Page number 6> genannten Substituenten R3 einführt und dass man gegebenenfalls das Cyclisierungsprodukt in ein Säureadditionssalz, ein quartäres Salz, eine quartäre Base oder ein N-Oxyd überführt und bzw. oder in 5-und bzw. oder 6-Stellung vorhandene Alkoxygruppen in Hydroxygruppen und/oder Hydroxygruppen in Alkanoyloxygruppen umwandelt.2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassdieCyclisierung einer Ver- bindung der Formel I, in welcher X die Carboxylgruppe bedeutet, mittels Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Flusssäure oder Schwefelsäure erfolgt. EMI6.1 Verbindung der Formel I, worin X eine Halogencarbonylgruppe bedeutet, mittels eines Friedel-CraftsKatalysators erfolgt.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung der Formel I eine Verbindung verwendet wird, worin Rl, R 2 und R3 je eine Methylgruppe darstellen. EMI6.2 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit Bromwasserstoffsäure zur entsprechenden 5,6-Dihydroxyverbindung umsetzt.7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung zu einem entsprechenden N, N-Dimethyl-isochinoliniumsalz, insbesondere zum entsprechenden Chlorid, quaternisiert.8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dassman6, 7-Dimeth- EMI6.3 4-tetrahydroisochinolin-l-essigsäurezum 2, 3, 8, 8a-Tetrahydro-5, 6-dimethoxy-cyclopent-[i,j]isochinolin-7-(1H)-on cyclisiert.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit Bromwasserstoffsäure zur entsprechenden 5, 6-Dihydroxyverbindung umsetzt und gegebenenfalls diese Dihydroxyverbindung zum 1-Acetyl-2,3,8,8a - tetrahydro-5,6-diacetyloxy-cycloent[i,j]iso- chinolin-7- (lH)-on acetyliert.
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1965
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