DE3240448A1 - Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivatenInfo
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Abstract
1 Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Eburnamonin-Derivaten der allgemeinen Formel I (I) (worin R[hoch]1 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet) und optischen und geometrischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivat der allgemeinen Formel II (II) (worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 eine mit R[hoch]1 identische oder davon verschiedene Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet) oder ein Säureadditionssalz davon in einem organischen protischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer anorganischen Base, gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser oder einer wäßrigen Mineralsäure, bei einer Temperatur von 60 - 200°C umsetzt. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannte Pharmazeutika. Der Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß es auch im Betrieb wirtschaftlich und einfach durchführbar ist, mit guter Ausbeute reine und isomerfreie Endprodukte liefert und einfach und leicht zugängliche Ausgangsstoffe fordert.
Description
(Deckblatt)
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Eburnamonin-Derivaten der allgemeinen Formel I
(I)
(worin R[hoch]1 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet) und optischen und geometrischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivat der allgemeinen Formel II
(II)
(worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 eine mit R[hoch]1 identische oder davon verschiedene Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet) oder ein Säureadditionssalz davon in einem organischen protischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer anorganischen Base, gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser oder einer wäßrigen Mineralsäure, bei einer Temperatur von 60 - 200°C umsetzt.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verfährt man so, dass man ein Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivat der allgemeinen Formel II (worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 eine mit R[hoch]1 identische
oder davon verschiedene Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder ein Säureadditionssalz davon bei einer Temperatur von 0 - 40°C einer basischen Hydrolyse unterwirft und das so erhaltene neue Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivat der allgemeinen Formel II (worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 für ein Wasserstoffatom steht) in einem organischen protischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer anorganischen Base, gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser oder einer wässrigen Mineralsäure, bei einer Temperatur von 60 - 200°C umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 für ein Wasserstoffatom steht, und Salze, sowie optische und geometrische Isomere davon sind biologisch aktive neue Verbindungen. Die Erfindung umfasst auch die obigen neuen Verbindungen und deren Herstellung.
In den obigen allgemeinen Formeln stehen R[hoch]1 und R[hoch]2 für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl usw.).
Das rechtsdrehende Eburnamonin - ein Alkaloid der Pflanze Hunteria eburnea - und das linksdrehende Eburnamonin sowie die aus diesen Verbindungen herstellbaren Derivate (z.B. das rechtsdrehende Eburnamin, auch Vinkanol genannt) sind pharmakologisch wertvolle Stoffe mit blutdrucksenkenden und zerebralen gefäßerweiternden Eigenschaften /Chimica Therapeutica 6, 221 (1971); ungarische Patentschrift Nr. 157, 687; M.F. Bartlett, W.I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)/.
Nach jüngsten pharmakologischen Testergebnissen übt das Eburnamonin auf die Sauerstoffversorgung des
Gehirnes eine günstigere Wirkung als das Vinkamin aus /P. Lacroix, M. J. Quiniou, Ph. Linee, J. B. Le Poller: Arzneimittelforschung 29, (8), 1094 (1979)/.
Zur Totalsynthese der Eburnamonine sind mehrere Verfahren bekannt.
Nach dem Artikel von M. F. Bartlett und W. I. Taylor: /J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)/ wird das razemische Eburnamonin in acht Stufen synthetisch so hergestellt, dass man Triptamin mit aus p-Äthylphenol nach einem komplizierten Verfahren herstellbarem 2-Hydroxy-3-äthyl-3'-(kleines Beta-carboxy-äthyl)-furan-5-on umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das so erhaltene Eburnamin mit Chromtrioxid zu razemischem Eburnamonin oxydiert.
Nach der Methode von E. Wenkert und B. Wickberg /J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965)/ wird auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo/2,3-a/chinolizium-perjodat Jodessigsäureester addiert, wonach das erhaltene Produkt reduziert und mit darauffolgender alkalischer Behandlung in das razemische Eburnamonin überführt wird.
Nach der französischen Patentschrift Nr. 71-00204 (J. Martel und G. Costerousse; C. A. 77 152, 342 v) wird das razemische Eburnamonin auf die folgende Weise hergestellt: Triptamin wird mit Bromvaleriansäureäthylester umgesetzt und das so erhaltene Produkt mit Phosphoroxychlorid cyclisiert; das erhaltene 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-12H-indolo/2,3-a/chinolizin wird zuerst mit Dibenzoylperoxyd oxydiert und danach mit Natriumhydrid und Triäthylphosphonoazetat behandelt; aus dem so erhaltenen 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizidin-1-azetat wird das Eburnamonin durch Grignardreaktion hergestellt.
Das gemeinsame kennzeichnende Merkmal der obigen
drei Verfahren besteht darin, dass sie nur zur Herstellung von razemischem Eburnamonin geeignet sind und keinen Schritt erhalten, in welchem eine Razematspaltung durchgeführt werden könnte, alle Stereoisomere sind stets zusammen. Ein weiterer Nachteil der Bartlett-Taylor und Wenkert-Wickberg-Verfahren liegt darin, dass das razemische Eburnamonin auf einem komplizierten Wege erhalten wird, stereoisomere Nebenprodukte gebildet werden, welche einerseits die Ausbeute vermindern und andererseits die Isolierung und Reinigung der Zwischenprodukte und Endprodukte erschweren. Auf Grund der obigen Nachteile sind diese Verfahren zur Durchführung im Betrieb ungeeignet. Ein weiterer Nachteil der Martel- und Costerousse-Methoden besteht darin, dass die aus vielen Stufen bestehende komplizierte Synthese im Betrieb sehr schwer durchführbare zwei Reaktionen - nämlich die Behandlung mit Natriumhydrid und die Grignard-Reaktion - enthalten.
Nach dem Artikel von Trojanek und Mitarbeitern /Coll. Czech. Chem. Soc. 29, 433 (1964)/ wird das Vinkamin zuerst hydrolysiert und die so erhaltene Vinkaminsäure mit Chromtrioxyd mit einer Ausbeute von 10,8 % zu Eburnamonin oxydiert. In dieser Literaturstelle wird die reduktive Spaltung von Vinkamin mit Lithiumaluminiumhydrid ebenfalls beschrieben; nach dieser Methode wird das Eburnamonin mit einer Ausbeute von 10,2 % erhalten. Die obigen beiden Verfahren sind mit dem schwerwiegenden Nachteil verbunden, dass die erreichten Ausbeuten sehr niedrig sind.
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 151, 295 wird linksdrehendes Eburnamonin hergestellt. Die 14-Carbomethoxygruppe des rechtsdrehenden Vinkamins wird zuerst mit Hydrazin umgesetzt, das gebildete
Hydration mit salpetriger Säure in das entsprechende Azid überführt und diese Verbindung mit einer Curtius-Spaltung in Eburnamonin umgewandelt. Der Nachteil des obigen Verfahrens liegt darin, dass das Eburnamonin in mehreren Stufen, nach der explosionsfähigen und große Fachkenntnisse erfordernden Bildung eines unstabilen Azids erhalten wird.
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 166,475 wird aus links- oder rechtsdrehender bzw. razemischer Vinkaminsäure bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Silbercarbonat und/oder Mangandioxyd als Oxydationsmittel optisch aktives links- oder rechtsdrehendes bzw. razemisches Eburnamonin hergestellt.
Ein gemeinsames Merkmal der obigen drei Verfahren besteht darin, dass zuerst eine komplizierte, pentacyclische, wertvolle therapeutische Wirkungen selbst aufweisende Verbindung - nämlich das Vinkamin - hergestellt werden muss, welche - nach Ausbildung dieser Struktur - einer Spaltung unterworfen werden muss. Die Zahl der Reaktionsschritte wird dadurch erhöht.
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 166,766 wird aus dem, in der ungarischen Patentschrift Nr. 163,143 beschriebenen cis-1-Äthyl-1-(2'-hydroxy-2'-carboxyäthyl)-1,2,3,4,5,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/-chinolizin ein Gemisch von Eburnamin und Eburnamonin und aus dem cis-1-Äthyl-(2'-hydroxy-2'-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/-chinolizin das Eburnamonin durch Oxydation hergestellt.
Bei der Oxydation entsteht zuerst die pentacyclische Vinkaminsäure, welche jedoch nicht isoliert, sondern durch oxydative Spaltung in das Eburnamonin überführt wird.
Nach der DOS Nr. 2,753,730 w (BASF) wird das Eburnamonin aus Triptamin und Formyl-äthyl-cyclo-
propan-dicarbonsäurediester mittels einer komplizierten mehrstufigen Synthese hergestellt. Dieses Verfahren ist wegen der angewendeten speziellen Reaktanten zur Durchführung im Betrieb ungeeignet.
Nach der französischen Patentanmeldung Nr. 77-22747 wird linksdrehendes Eburnamonin hergestellt. Das rechtsdrehende 14-Oxo-15-hydroxyimino-3 kleines Alpha,17 kleines Alpha-E-homo-eburnan wird zuerst bei erhöhter Temperatur - gegebenenfalls unter Druck - während einer langen Reaktionszeit - nämlich 24 - 48 Stunden - mit Natriumhydroxyd und Äthoxyäthanol umgesetzt und unmittelbar oder nach darauffolgendem Ansäuern in das gewünschte Produkt überführt. Auch dieses Verfahren ist mit mehreren Nachteilen verbunden; die Reaktionszeit ist sehr lang und der komplizierte pentacyclische Ausgangsstoff muss auch nur deswegen hergestellt werden, um ihn zwecks Herstellung des Eburnamins wieder einer Spaltung zu unterwerfen.
Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines nach im Betrieb einfach und ökonomisch durchführbaren Verfahrens zur Herstellung von Eburnamoninderivaten, dessen Ausgangsstoffe auch im Betrieb einfach und ökonomisch hergestellt werden können und welches das gewünschte Stereoisomer bzw. geometrische Isomer in reiner Form und mit guter Ausbeute ergibt.
Es wurde gefunden, dass die auf die in der ungarischen Patentanmeldung Nr. 1753/81 beschriebene Weise sehr einfach und mit guter Ausbeute unmittelbar in Form des gewünschten Stereoisomers bzw. geometrischen Isomers herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II den obigen Anforderungen ausgezeichnet entsprechen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl razemische als auch optisch aktive Verbindungen
der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in welchen die Konfiguration des Wasserstoffatoms in Stellung 3 und des Substituenten R[hoch]1 in Stellung 16 (kleines Alpha,kleines Alpha), (kleines Beta,kleines Beta), (kleines Alpha,kleines Beta) und (kleines Beta,kleines Alpha) sein kann. Die Stereoisomerie bzw. geometrische Isomerie und das optische Drehvermögen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II abhängig und damit identisch. Verwendet man als Ausgangsstoff eine razemische Verbindung der allgemeinen Formel II, werden razemische Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Aus optisch aktiven Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II werden optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Aus Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, in welchen das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der R[hoch]1-Substituent in Stellung 16 eine (kleines Alpha,kleines Alpha), (kleines Beta,kleines Beta), (kleines Alpha,kleines Beta) bzw. (kleines Beta,kleines Alpha) aufweisen, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen die entsprechenden Atome bzw. Gruppen dieselbe Konfiguration haben.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können als organische protische Lösungsmittel hochsiedende ein- oder mehrwertige Alkohole, Glykole oder Glykoläther (z.B. Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Diäthylenglykolmonoalkyläther) oder deren Gemische (z.B. ein Gemisch von Äthylenglykol und Diäthylenglykol) eingesetzt werden. Als anorganische Basen können vorteilhaft Alkalimethallhydroxyde, (wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd) verwendet werden. Als wässrige Mineralsäuren kann die wässrige Lösung irgendeiner Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.) dienen.
Die Reaktionszeit des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in Abhängigkeit von der Temperatur
zwischen etwa 35 Minuten und 3 Stunden.
Als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II können sowohl die entsprechenden Ester (R[hoch]2 steht für eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und R[hoch]1 ist wie oben angegeben) und die entsprechenden freien Säuren (R[hoch]2 steht für ein Wasserstoffatom und R[hoch]1 ist wie oben angegeben) verwendet werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II können ebenfalls als Ausgangsstoff dienen. Als Säureadditionssalze kommen die mit irgendeiner geeigneten organischen oder anorganischen Säure gebildeten Salze in Betracht (z.B. die Hydrochloride).
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Ausgangsstoff Ester der allgemeinen Formel II verwendet. Diese Ester werden zuerst bei 0 - 40°C in basischem Medium hydrolysiert und die so erhaltenen freien Säuren der allgemeinen Formel II werden dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen. Die basische Hydrolyse kann in einem Alkanol mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder Glykol oder Wasser - vorzugsweise in Äthanol oder Wasser - durchgeführt werden. Als Base können anorganische Basen - zweckmäßig Alkalimetallhydroxyde wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd - dienen. Die so gebildeten Säuren der allgemeinen Formel II - R[hoch]1 ist wie oben angegeben und R[hoch]2 steht für Wasserstoff - können erwünschtenfalls durch Einstellung des pH-Wertes des Gemisches isoliert werden. Das Gemisch kann mit irgendeiner organischen oder anorganischen Säure (z.B. Zitronensäure, Essigsäure usw.) neutralisiert werden.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens können wie folgt zusammengefasst werden:
- die Anwendung von schwer zugänglichen Ausgangsstoffen pflanzlichen Ursprunges ist nicht notwendig;
- die Ausgangsstoffe können aus leicht und einfach zugänglichen Verbindungen nach synthetischen Methoden mit guter Ausbeute und in Form des zur Weiterverarbeitung geeigneten Stereoisomers bzw. geometrischen Isomers hergestellt werden;
- das Verfahren kann unter günstigeren und milderen Reaktionsbedingungen (kürzere Reaktionszeit, niedrigere Temperatur, ohne Überdruck, einfache Operationen und Reaktionsschritte) als die bekannten Methoden durchgeführt werden;
- das Verfahren ist auch im Betrieb ökonomisch und mit guter Ausbeute durchführbar;
- die pharmazeutisch wertvollen Eburnamonin-Derivate werden in reiner, isomerfreier Form erhalten.
Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Ausgangsstoffe selbst in reinem Zustand in Form des entsprechenden Stereoisomers bzw. geometrischen Isomers hergestellt werden können und dies gleichzeitig die Reinheit und den isomerfreien Zustand des Endproduktes sichert. Es ist auch vorteilhaft, dass der Ausgangsstoff eine einfachere Struktur als das Endprodukt aufweist. Es ist also nicht erforderlich eine komplizierte Verbindung mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften herzustellen und am Ende der Reaktion wieder abzuspalten.
Die erfindungsgemäß hergestellten razemischen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Antipode aufgespaltet werden (z.B. durch Bildung und Auftrennung von diastereoisomeren Salzen, mit optisch aktiven Säuren, wie D-Weinsäure, D-Dibenzoyl-weinsäure, D-Kampfersulfonsäure, D-di-/p-Toluoyl/-weinsäure usw.).
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu
entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von razemischem cis-Eburnamonin
Ein Gemisch von 18,47 g (0,05 Mol) (+/-)-cis-1-Äthyl-1-(2'-Methoxy-carbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin, 100 ml Äthylenglykol, 5,0 ml Wasser und 6 g (0,15 Mol) festem Natriumhydroxyd wird bei 150 - 160°C 3 Stunden lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden bei 40°C 200 ml Wasser zugefügt und die ausgeschiedene rohe Titelverbindung wird bei 10°C filtriert.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit Aktivkohle behandelt, die Lösung wird filtriert und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter atmosphärischem Druck abdestilliert.
Dem Rückstand werden 40 ml Methanol zugegeben, das Gemisch wird bei 0°C filtriert und das Produkt auf dem Filter in Portionen mit insgesamt 10 ml kaltem Methanol gewaschen. Es werden 13,2 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 90 %. F.: 199 - 200°C.
Beispiel 2
Herstellung von razemischem cis-Eburnamonin
21,0 g (0,05 Mol) (+/-)-cis-1-Äthyl-1-(2'-ethoxy-carbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 100 ml Äthylenglykol, 5,0 ml Wasser und 8 g (0,2 Mol) festem Natriumhydroxyd gelöst, worauf das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet wird. Es werden 13,25 g der Titelverbindung erhalten. F.: 199 - 200°C. Ausbeute 90,2 %.
Beispiel 3
Herstellung von (+)-cis-Eburnamonin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man aus einem Gemisch von 20,3 g (0,05 Mol) (+)-1 kleines Beta-Äthyl-1 kleines Alpha-(2'-methoxy-carbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-hydrochlorid, 100 ml Diäthylenglykol, 5,0 ml Wasser und 8 g (0,2 Mol) wasserfreiem Natriumhydroxyd ausgeht. Es werden 13 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 88,5 %. F.: 175°C. /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = +94° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 4
Herstellung von (-)-cis-Eburnamonin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man aus einem Gemisch von 19,2 g (0,05 Mol) (-)-1 kleines Alpha-Äthyl-1 kleines Beta-(2'-äthoxy-carbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin, 100 ml Äthylenglykol, 5,0 ml Wasser und 8,1 g (0,15 Mol) festem Kaliumhydroxyd ausgeht. Es werden 13,0 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 90 %. F.: 174 - 175°C. /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = -93,1° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 5
Herstellung von razemischem trans-Eburnamonin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man aus einem Gemisch von 21 g (0,05 Mol) (+/-)-trans-1-Äthyl-1-(2'-äthoxy-carbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-hydrochlorid, 100 ml Äthylenglykol, 5,0 ml Wasser und 8,0 g (0,2 Mol) festem Natriumhydroxyd ausgeht. Es werden 12,48 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 85 %. F.: 135 - 135,5°C.
Beispiel 6
Herstellung von (+)-trans-Eburnamonin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man aus einem Gemisch von 18,4 g (0,05 Mol)
(+)-1 kleines Alpha-Äthyl-1 kleines Beta-(2'-methoxy-carbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin, 100 ml Diäthylenglykolmonomethyläther, 5 ml Wasser und 6,0 g (0,15 Mol) festem Natriumhydroxyd ausgeht. Es werden 12,35 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 84 %, F.: 145 - 146°C. /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = +167,4° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 7
Herstellung von (-)-trans-Eburnamonin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man aus einem Gemisch von 20,3 g (0,05 Mol) (-)-1 kleines Beta-Äthyl-1 kleines Alpha-(2'-methoxy-carbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-hydrochlorid, 100 ml Äthylenglykol, 5,0 ml Wasser und 8,0 g (0,20 Mol) festem Natriumhydroxyd ausgeht. Es werden 12,7 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 86,5 %, F.: 145 - 146°C. /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = -168,1° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 8
Herstellung von razemischem cis-Eburnamonin
3,69 g (0,01 Mol) (+/-)-1-Äthyl-1-(2'-methoxy-carbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin werden mit einem Gemisch von 10 ml Äthylenglykol und 0,8 g (0,02 Mol) festem Natriumhydroxyd vermischt, worauf das Gemisch bei 135°C 20 Minuten lang gerührt wird. Nach Zugabe von 15,0 ml Wasser wird der pH-Wert mit etwa 3,2 ml konzentrierter Salzsäure auf 1 - 1,5 eingestellt.
Die Lösung wird bei 60°C 30 Minuten lang gerührt. Es werden 10 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser zugegeben, worauf der pH-Wert durch Zugabe von 1,7 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung unter Rühren auf 9 eingestellt wird. Die Phasen werden abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Gemisch wird filtriert und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel durch atmosphärische Destillation entfernt. Dem Rückstand werden 5,5 ml Methanol zugegeben. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit je 1,5 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,72 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 92 %, F.: 199 - 200°C, /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = +/- 0° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 9
Herstellung von razemischem cis-Eburnamonin
Man verfährt wie im Beispiel 8, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,85 g (+/-)-1-Äthyl-1-(2'-äthoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin verwendet. Es werden 2,7 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 91,8 %, F.: 199 - 200°C. /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = +/- 0° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 10
Herstellung von razemischem cis-Eburnamonin
Man verfährt wie im Beispiel 8, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 4,07 g (+/-)-1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-hydrochlorid und 1,2 g (0,03 Mol) festem Natriumhydroxyd verwendet. Es werden 2,71 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 91,9 %, F.: 198 - 200°C. /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = +/- 0° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 11
Herstellung von (-)-cis-Eburnamonin
Ein Gemisch von 3,69 g (0,01 Mol) (-)-1 kleines Alpha-Äthyl-1 kleines Beta-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-okathydro-indolo/2,3-a/chinolizin, 10 ml Äthylenglykol und 0,8 g (0,02 Mol) festem
Natriumhydroxyd wird bei 160°C 5 Minuten lang gerührt, worauf 15,0 ml Wasser zugegeben werden und der pH-Wert mit 3,2 ml konzentrierter wässriger Salzsäure auf 1 - 1,5 eingestellt wird. Die Lösung wird bei 60°C 30 Minuten lang gerührt, worauf 10 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser zugegeben werden.
Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1,7 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die Phasen werden abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Dem Rückstand werden 5,5 ml Methanol zugegeben, worauf die Lösung auf eine Temperatur unter 10°C abgekühlt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, zweimal mit je 1,5 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,72 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 92%, F.: 174 - 175°C, /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = -93,1° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 12
Herstellung von (+)-cis-Eburnamonin
Man verfährt wie im Beispiel 11, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,69 g (+)-1 kleines Beta-Äthyl-1 kleines Alpha-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin verwendet. Es werden 2,72 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 92 %, F.: 175°C, /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = +94° (c = 1, Chloroform).
Beispiel 13
Herstellung von razemischem 1-Äthyl-1-(2'-hydroxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin
Ein Gemisch von 9,25 g (0,025 Mol) (+/-)-1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin, 8,0 g (0,2 Mol) festem Natriumhydroxyd, 100 ml Äthanol und 5,0 ml Wasser wird mit einer Lösung von 16 g Zitronensäure in 150 ml Wasser auf den pH-Wert von 6,3 angesäuert. Die so erhaltene Lösung wird sechsmal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natrium-chlorid-Lösung extrahiert, die Schichten werden abgetrennt, die organische Phase wird über festem wasserfreiem Natrium-sulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Dem Rückstand werden 50 ml Äther zugegeben, das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 81 %, F.: 124°C (Zersetzung).
IR(KBr): kleines My = 3400 (NH, OH); 1635 (COOH) cm[hoch]-1.
NMR (DMSO-d[tief]6): kleines Delta = 9,9 s (COOH); 3,5 s (CH in Position 3); 1 s (CH[tief]3); 6,95 - 7,35 m, 4 (aromatische H).
Beispiel 14
Herstellung von razemischem cis-Eburnamonin
Ein Gemisch von 3,55 g (0,01 Mol) (+/-)-1-Äthyl-1-(2'-hydroxycarbonyl-2'-hydroxyimino-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin, 15 ml Äthylenglykol und 1,2 g (0,03 Mol) festem Natriumchlorid wird bei 135°C 30 Minuten lang gerührt, worauf 20 ml Wasser zugegeben werden und das Gemisch mit etwa 3,5 ml konzentrierter wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert zwischen 1 und 1,5 angesäuert wird. Das Gemisch wird bei 60°C 30 Minuten lang gerührt, mit einer wässrigen konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung auf pH 9 eingestellt und dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden über wasser-
freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter atmosphärischem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 5 ml Methanol zugefügt. Das Gemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit ein wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,65 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 90 %, F.: 198 - 200°C, /kleines Alpha/[hoch]20[tief]D = +/- 0° (c = 1, Chloroform).
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Eburnamonin-Derivaten der allgemeinen Formel I
(I)
(worin R[hoch]1 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet) und optischen und geometrischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivat der allgemeinen Formel II
(II)
(worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 eine mit R[hoch]1 identische oder davon verschiedene Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet) oder ein Säureadditionssalz davon in einem organischen protischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer anorganischen Base, gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser oder einer wäßrigen Mineralsäure, bei einer Temperatur von 60 - 200°C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivat der allge-
meinen Formel II (worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 eine mit R[hoch]1 identische oder davon verschiedene Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder ein Säureadditionssalz davon bei einer Temperatur von 0 - 40°C einer basischen Hydrolyse unterwirft und das so erhaltene neue Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivat der allgemeinen Formel II (worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 für ein Wasserstoffatom steht) in einem organischen protischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer anorganischen Base, gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser oder einer wässrigen Mineralsäure, bei einer Temperatur von 60 - 200°C umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivaten der allgemeinen Formel II (worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 ein Wasserstoffatom bedeutet) und Salzen bzw. optischen und geometrischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxyimino-oktahydro-indolo/2,3-a/chinolizin-Derivat der allgemeinen Formel II (worin R[hoch]1 und R[hoch]2 identische oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeuten) bei einer Temperatur von 0 - 40°C einer basischen Hydrolyse unterwirft.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches protisches Lösungsmittel einen hochsiedenden Alkohol oder dessen Äther oder ein Gemisch derselben verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallhydroxyd verwendet.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel II
(worin R[hoch]1 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R[hoch]2 für ein Wasserstoffatom steht) und Salze, Stereoisomere und geometrische Isomere davon.
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