NL8204234A - Werkwijze voor de bereiding van eburnamoninederivaten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van eburnamoninederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204234A NL8204234A NL8204234A NL8204234A NL8204234A NL 8204234 A NL8204234 A NL 8204234A NL 8204234 A NL8204234 A NL 8204234A NL 8204234 A NL8204234 A NL 8204234A NL 8204234 A NL8204234 A NL 8204234A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- general formula
- carbon atoms
- alkyl group
- octahydroindolo
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- —A·*- - -! nm , 4J|| t ι4ΐν^·> '-- ~ j-' > : ------------- ------ --· ._- - . ... . ..
’··" '”' β » h
N/31.195-Kp/Pf/vdM
-.1- «ϊ .
Werkwijze voor de bereiding van eburaamoninederivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van eburnamoninederiva- ten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R1 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, alsmede optische en 5 geometriscbe isomeren erv&n, welke werkwijze omvat het tot reactie brengen van een hydroxyiminooctahydroindolo^2,3-a7chi- no1izinederivaat met de algemene formule 2 van het formule-1 2 blad, waarin R als boven vermeld is en R voor een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen staat en identiek aan of anders dan R1 10 is, of een waterstofatoom is, of een zuuradditiezout ervan in een organisch protisch oplosmiddel of oplosmiddelmengsel met een anorganische base, eventueel onder toevoeging van water of een waterigmineraal zuur, bij een temperatuur tussen 60 en 200°C.
15 De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding kan ook worden uitgevoerd door een hydroxyiminooctahydro- indolo^1,3-§7chinolizinederivaat met de algemene formule 2, ί “ 2 waarin R als boven vermeld is en R staat voor een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, welke identiek aan of anders dan R1 20 is, of een zuuradditiezout ervan, te onderwerpen aan basische hydrolyse bij een temperatuur tussen 0 en 40°C en het zo ver- kregen hydroxyiminooctahydroindolo/2,3-a7chinolizinederivaat met de algemene formule 2, waarin R1 als boven vermeld is en 2 R staat voor waterstof, in een organisch protisch oplosmiddel 25 of oplosmiddelmengsel tot reactie te brengen met een anorganische base, evt. onder toevoeging van water of een waterig mineraal zuur, bij een temperatuur tussen 60 en 200°C.
De verbinding met de algemene formule 2, waarin 1 2 R als boven vermeld is en R staat voor waterstof, alsmede 30 zouten, optische en geometrische isomeren ervan, zijn biolo-gisch achieve nieuwe verbindingen. De omvang van de onderhavige uitvinding sluit deze Verbindingen en de werkwijze voor hun bereiding in.
1 2 " In de boven genoemde formules kunnen R en R 35 staan voor rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen (bijv·. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, sec-butyl, 8204234 t 2 - 2 - tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, enz.).
Rechtsdraaiend eburnaraonine - dat een alkaloide van de plant Hunteria eburnea is - en linksdraaiend eburnamo-nine en daarvan bereide derivaten (bijv. rechtsdraaiend ebur-5 namine; ook genaamd Linchanol) zijn farmacologisch waardevolle stoffen met een significant bloeddruk verlagend en cerebraal vasodilatatoir effect ^Chimlca Therapeutics £, 221 (19712.77 Hongaars octrooischrift 157.687; M.F. Bartlett en W.I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960^7· Volgens recente farmacolo-10 gische proefresultaten vertoont eburnamonine een gunstiger effect op de zuurstoftoevoer van de hersenen dan vincamine ZP. Lacroix, M.J. Quinicu, Ph. Linee, J.B. Le Poller: Arzn. Forsch. 29, 8, 1094 (1979^7·
Verschillende werkwijzen zijn bekend voor de 15 totaalsynthese van eburnamoninen.
Volgens het artikel van M.F. Bartlett en W.I. Taylor /J, Am. Chem. Soc. 82_, 5941 (1960]_7 wordt racemisch eburnamonine in 8 trappen gesynthetiseerd door triptamine tot reactie te brengen met 2-hydroxy-3-ethyl-3'-(6-carboxyethyl)~ 20 furan-5-on - deze verbinding kan uit p-ethylfenol langs een gecompliceerde weg worden bereid -, de zo verkregen verbinding te reduceren met lithiumaluminiumhydride en het zo gevormde eburnamine te oxideren met chroomtrioxide tot racemisch eburnamonine .
25 Volgens de werkwijze van E. Wenkert en B. Wick- berg ZJ. Am. Chem. Soc. 8J7, 1580 (1965^7 wordt l-ethyl-1,2,3,4, 6,7-hexahydroindoloZ2,3-a7chinoliziniumperchloraat onderworpen aan een additiereactie met joodazijnzuurester, wordt het zo verkregen produkt gereduceerd en wordt het gevormde produkt 30 omgezet in racemisch eburnamonine door alkalische behandeling.
Volgens de Franse octrooiaanvrage 71-00204 Z«J. Martel, G. Costerousse: C.A. 77, 152, 432 y7 wordt racemisch eburnamonine als volgt bereid: triptamine wordt tot reactie gebracht met ethylbroomvaleraat, het zo verkregen produkt 35 wordt onderworpen aan ringsluiting door behandeling met fosfor-oxychloride; het l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloZ2,3-a7chino-lizine wordt geoxydeerd met dibenzoylperoxide en daarna behan-deld met natriumhydride en triethylfosfonoacetaat, onder op- 8204234 - 3 - fc 1 s ' levering van 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo1/2,3-§7chinoli-zideen-l-acetaat, dat op Zijn beurt met behulp van een Grignard-reactie in ebumamonine wordt omgezet.
Het gemeenscihappelijke aspect van de boven ge-5 noemde drie procedures is bet feit dat zij uitsluitend ge-schikt zijn voor de bereiding van racemisch ebumamonine, aan-gezien er gaen trap is waarin scheiding van antipoden kan wor-den uitgevoecrd en zo zijn alle stereoisomeren voortdurend te samen aanwezig. Een verder nadeel van de werkwijzen volgens 10 Bartlett-Taylor, resp. Weakert-Wickberg ligt in het feit dat racemisch ebumamonine op ingewikkelde wijze wordt verkregen en dat stereoisomere bijprodukten worden gevormd, welke ener-zijds de opiirengst verlagan en anderzijds isolering en de zuivering van de gewenste tussenprodukten en eindprodukten 15 moeilijk maken. Vanwege bet bovenstaande zijn de genoemde werkwijzen tngescbikt voor produktie op industriele schaal.
Een ander nadeel van de werkwijze volgens Martel-Costerousse is bet feit dat de veeltrgppige gecompliceerde synthese twee trappen omvat, welke slecbts onder grote moeilijkheden op in-20 dustriele sghaaJL knnnen worden uitgevoerd - n.l. de behande-ling met natriul&ydride en de Grignard-reactie.
Volgens Trojanek e.a. ^Coll. Czech. Chem. Soc.
29, 433 (1964^/ wordt vincamine eerst onderworpen aan hydrolyse en wordt het zo verkregen vincaminezuur geoxideerd tot 25 ebumamonine met chroomtrioxide, met een opbrengst van 10,8 %.
In hetzelfdfi; art ike 1 wordt tevens de reductieve splitsing van vincamine met lithiumalumAniumhydride beschreven? de opbrengst aan eburnai^nine beloopt 10,2 %. Het grootste nadeel van de boven genoemde twee werkwijzen bestaat uit de zeer lage op-30 brengst.
Volgens bet Hongaarse octrooischrift 151.295 wordt linksdraaiend ebumamonine bereid. De 14-carbomethoxy-groep van r&chtstraaiend vincamine wordt tot reactie gebracht met hydrazine, bet zo verkregen bydrazon wordt omgezet in het 35 overeenkomstige zuur door behandeling met salpeterigzuur en het zo gevormde zuur wordt aan Curtius-ontleding onderworpen, onder oplevaring van ebumamonine. Het nadeel van deze werk-wljze is bet felt dat ebumamonine in veel trappen wordt ver- 8204234 - 4 - kregen en dat de synthese de vorming van een instabiel zuur-azide omvat, welke laatste trap een hoog risico van explosie met zich meebrengt en zeer deskundige operators vereist.
Volgens het Hongaarse octrooischrift 166.475 5 wordt optisch actief links- of rechtsdraaiend of racemisch vincaminezuur geoxideerd met zilvercarbonaat en/of mangaandi-oxide bij verhoogde temperatuur tot optisch actief links- of rechtsdraaiend of racemisch eburnamonine.
Het gemeenschappelijke nadeel van de boven ge-10 noemde drie werkwijzen is het feit dat zij alle de bereiding van een gecompliceerd pentacyclische verbinding met op zich waardevolle therapeutische activiteit - nl. de synthese van vincamine - met zich meebrengen en dat deze verbinding vervol-gens ontleed wordt, zodat het vereiste aantal chemische trap-15 pen zeer hoog is.
Volgens het Hongaarse octrooischrift 166.766 wordt uit het in het Hongaarse octrooischrift 163.143 beschre-ven cis-l-ethyl-1-(21-hydroxy-21-carboxyethyl)-1,2,3,4,6,7,12, l2b-octahydroindolo/2,3-a7chinolizine een mengsel van eburna-20 mine en eburnamonine, alsmede uit cis-l-ethyl-1-(2'-hydroxy-21-alkoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,l2b-octahydroindolo-[2 ,3-§7chinolizine eburnamonine bereid door oxidatie. In deze oxidatiereactie wordt eerst het pentacyclische vincaminezuur gevormd, wordt deze verbinding echter niet geisoleerd maar on-25 derworpen aan een volgende oxiderende ontleding, onder opleve-ring van eburnamonine. De oxidatie wordt uitgevoerd bij verhoogde temperatuur onder toepassing van zilvercarbonaat en/of mangaandioxide.
Volgens de ter inzage gelegde Duitse octrooi-30 aanvrage 3.753.730 (BASF) wordt eburnamonine bereid uit trip-tamine en formylethylcyclopropaandicarbonzuurdiester via een gecompliceerde veeltrappige synthese. Deze werkwijze vereist de toepassing van zeer specifieke reagentia en is derhalve on-geschikt voor produktie op industriele schaal.
35 In de Franse octrooiaanvrage 77-22747 wordt de bereiding van linksdraaiend eburnamonine beschreven. Rechtsdraaiend 14-oxo-l5-hydroxyimino-3a,17a,-E-homo-eburnaan wordt eerst tot reactie gebracht met natriumhydroxide en ethoxy- 8204234 i % - 5 - ethanol bij hogere temperatuur, evt. onder druk, gedurende een lange reactieduur en het gewenste produkt wordt direct bereid of na aanzuring. Deze werkwijze gaat gepaard met verscheidene nadelen. Het belangrijkste nadeel is de uiterst lange reactie-5 duur, terwijl bovendien een gecompliceerd pentacyclisch uit-gangsmateriaal vopraf moet worden gesynthetiseerd en later tot ontleding gebracht.
Het doel van de onderhavige uitvinding is de uitwerking van een werkwijze voor de bereiding van eburnamoni-10 nederivaten, weIke op economische wijze en tevens eenvoudig op industriSle schaal kan worden uitgevoerd, het gebruik van uit-gangsmaterialen die volgens eenvoudige en op economische in-dustriele schaal uit te voeren methodes verkrijgbaar zijn, vereist en welke aanleiding geeft tot de selectieve vorming 15 van de gewenste stereoisomeer resp. geometrische isomeer in zuivere vorm en met goede opbrengst.
Gevonden werd dat de uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 uitstekend beantwoorden aan de genoemde ver-eisten. Volgens de Hongaarse octrooiaanvrage 1753/81 kunnen de 20 uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 volgens een simpele methode met hoge opbrengst direct bereid worden in de vorm van de gewenste stereoisomeer, resp. geometrische isomeer.
Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvin-25 ding kunnen zowel racemische als optisch actieve verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid, waarin het waterstof-atoom in poiitie 3 en de f^-substituent in positie 16 de (α,α)-, (β,β)-, (a,β)- of (β,a)-configuratie kunnen hebben.
De stereoisomerie of geometrische isomerie en de optische ac-30 tiviteit van de verbindingen met de algemene formule 1 hangen af van en zijn identiek aan die van de uitgangsmaterialen met de algemene formule 2. Zo worden indien racemische verbindingen met de algemene formule 2 worden gebruikt, racemische verbindingen met de algemene formule 1 verkregen. Uit optisch actie-35 ve uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 kunnen optisch actieve verbindingen met de algemene formule l worden bereid. Indien in het uitgangsmateriaal met de algemene formule 2 het waterstofatOom in positie 3 en de R1-substituent in-positie 16 8204214 - 6 - de (α,α)-, (β,β)-, (α,β)- of (β,α)-configuratie hebben, hebben de overeenkomstige atomen en groepen dezelfde configuratie in de verkregen eindprodukten.
Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvin- 5 ding kunnen als organische protische oplosmiddelen mono- of polyhydrische alcoholen, glycolen of glycolethers met hoog kookpunt (bijv. ethyleenglycol, diethyleenglycol, diethyleen- glycolmonoalkylethers) of mengsels daarvan (bijv. een mengsel van ethyleenglycol en diethyleenglycol) worden gebruikt. Als 10 anorganische base kunnen bij voorkeur alkalimethaalhydroxiden (bijv. natriumhydroxide, kaliumhydroxide, enz.) worden toege- past. Als waterige minerale zuren kunnen de waterige oplos- singen van elk geschikt mineraal zuur (bijv, chloorwaterstof- zuur, zwavelzuur, fosforzuur, enz.) worden gebruikt.
15 De reactieduur hangt af van de gebruikte tempera- tuur en ligt tussen 35 min en 3 h.
Als uitgangsmateriaal kunnen zowel esters met de 2 algemene formule 2 (R is een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R1 heeft dezelfde betekenis als boven reeds vermeld) en 20 de vrije zuren met de algemene formule 2 (R1 is als boven ver-2 meld en R stelt waterstof voor) worden gebruikt. De zuur-additiezouten van de verbindingen met de algemene formule 2 kunnen ook dienen als uitgangsmateriaal. Als zuuradditiezout kunnen zouten die gevormd zijn met een willekeurig organisch 25 of anorganisch zuur worden gebruikt (bij voorkeur de hydro-chloriden).
Volgens een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding worden esters met de algemene formule 2 gebruikt als uitgangsmateriaal, waarbij deze esters allereerst worden gehy-30 drolyseerd in alkalisch milieu en vervolgens de zo gevormde zuren met de algemene formule 2 worden onderworpen aan de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. Alkalische hydrolyse wordt uitgevoerd in een alkanol of glycol met 1-6 koolstof atomen of in water. Als base kunnen anorganische basen, 35 bij voorkeur een alkalimetaalhydroxide (bijv. natrium- of kaliumhydroxide) worden gebruikt. Het zuur met de algemene 1 2 formule 2 (waarin R als boven vermeld is en R voor waterstof staat) kan eventueel na neutralisatie worden gelsoleerd. Het 8204234 . . - 7 - > · ' mengsel kan neutraal worden gemaakt door een willekeurig orga-nisch of anorganisch zuur (bijv. citroenzuur, azijnzuur, enz.)
De voordelen van de werkwijze volgens de onder-havige uitvinding kunnen als volgt worden opgesomds 5 - geen moeilijk en onzeker te verkrijgen stoffen van plantaardige oorsprong worden gebruikt, maar het uitgangsmateriaal kan eenvoudig en gemakkelijk worden verkregen langs synthethetische route uit eenvoudig verkrijgbare stoffen in hoge opbrengsten; 10 - bet uitgangsmateriaal is beschikbaar in de vorm van de gewenste stereoisomeer of geometrische isomeer geschikt voor verdere omzetting; - de reactie-omstandigheden zijn gunstiger en milderj n.1. kortere reactieduur, lagere temperatuur, atmos- 15 ferische druk, alsmede reactietrappen welke eenvoudige hande-.. lingen vereisen; - de werkwijze is gemakkelijk uit te voeren op industriele schaal, op economische wijze en onder oplevering van hoge opbrengstenj 20 - de gewenste produkten worden verkregen in zuive- re vorm, vrij van isomeren.
Het is zeer gunstig dat de uitgangsmaterialen in zuivere toestand kunnen worden bereid in de vorm van de over-eenkomstige stereoisomeer, resp. geometrische isomeer. Dit 25 verzekert de zuiverheid van het eindprodukt en de afwezigheid van de andere isomeren. Een ander voordeel ligt in het feit dat het niet noodzakelijk is een uitgangsmateriaal te bereiden dat gecampliceerder is dan het gewenste eindprodukt en op zichzelf waardevolle therapeutische eigenschappen bezit, 30 waarbij omslachtige synthetische methodes moeten worden ge-volgd, die daarop weer teniet worden gedaan bij het ontleden tot de gewenste verbinding. De bij de werkwijze volgens de on-derhavige uitvinding gebruikte uitgangsmaterialen hebben een meer eenvoudige structuur dan de gewenste eindprodukten.
35 De volgens de werkwijze volgens de uitvinding be- reide racemische verbindingen kunnen gescheiden worden in de optisch actieve ahtipoden door op zich bekende scheidingsme-thoden, bij voorkeur door vorming van diastereoisomere zouten, bijv. met D-wijnsteenzuur, D-dibenzoylwijnsteenzuur, D-kamfer- 8104134 - 8 - sulfonzuur, D-di-p-tolueenwi jnsteenzuur.
Verdere details van de onderhavige werkwijze kun-nen worden gevonden in de volgende voorbeelden, waarbij even-wel de omvang van de uitvinding niet tot deze voorbeelden 5 wordt beperkt.
VOORBEELD I
Racemische cis-eburnamonine
Een mengsel van 18,47 g (0,05 mol) (+)-cis-l-ethyl-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7, 10 12,12b-octahydroindolo/3,3-a7chinolizine, 100 ml ethyleengly-col, 5,0 ml water en 6 g (0,15 mol) vast natriumhydroxide werd gedurende 3 h bij 155-160°C geroerd. Aan het reactiemengsel werd 200 ml water toegevoegd bij 40°C en het neergeslagen ruwe titelprodukt werd bij 10°C afgefiltreerd. Het zo verkregen 15 ruwe produkt (14 g) werd opgelost in 50 ml dichloormethaan, de oplossing werd behandeld met actieve kool, gefiltreerd en het filtraat werd bij atmosferische druk drooggedampt. Aan het residu werd 40 ml methanol toegevoegd, het mengsel werd gefiltreerd bij 0°C en het produkt werd gewassen op het filter in 20 porties met een totale hoeveelheid van 10 ml koude methanol.
Zo werd 13,2 g van de titelverbinding verkregen. Opbiengst 90 %. Smp: 199-200°C.
VOORBEELD II
Racemisch cis-eburnamonine 25 In een mengsel van 100 ml ethyleenglycol, 5,0 ml water en 8 g (0,2 mol) vast natriumhydroxide werd 21 g (0,05 mol) ( + )-cis-rl-ethyl-(2'-ethoxycarbonyl-2’ -hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3-a7chinolizinehydrochlo-ride opgelost en de werkwijze werd verder uitgevoerd als be-30 schreven in voorbeeld I. Zo werd 13,25 g van de titelverbinding verkregen. Opbrengst 90,2 %, smp.: 199-200°C.
VOORBEELD III
(+)-cis-eburnamonine
Een mengsel van 20,3 g (0,05 mol) (+)-l$-ethyl-35 1«£- (2 ’ -methoxycarbonyl-2' -hydroxyiminoethyl )-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolo/2,3-a7chinolizinehydrochloride, 100 ml di-ethyleenglycol, 5,0 ml water en 8 g (0,2 mol) natriumhydroxide werd tot reactie gebracht en opgewerkt als onder voorbeeld I beschreven. Zo werd 13 g van de titelverbinding verkregen.
8204234 ' ' m ^.......... 7Γ*.......... ,r ff' .
. \ . --9 -
Opbrengst 88,5 %, smp.: 175°C , /^7^° =^+94° (c = 1, chloroform) » VOORBEELD IV ; (-)-cls-eburnamonine 5 Een mengsel van 19,2 g (0,05 mol) (-)-i«l-ethyl- l)3 - (2 ’-ethoxycarbonyl'· 2 *-feydroxyiminoethyl) -1,2,3,4,6,7,12, 12bci.-octahydroihdglo/2,3-a7chinolizine, 100 ml ethyleenglycol, 5,0 ml water en 8,1 g (0,15 mol) vast kaliumhydroxide werd tot reactie gebracht en opgewerkt als beschreven in voorbeeld I.
10 Zo werd 13,0 g van de titelverbinding verkregen. Opbrengst 90 %. Smp: 174-175°C. / *7^ - -93° (cal, chloroform).
VOORBEELD V
Racemisch trans-eburnamonine
In een mengsel van 100 ml ethyleenglycol, 5,0 ml 15 water en 8,0 g (0,2 mol) vast natriumhydroxide werd 21 g (0,05 mol) (+)-trans-l-ethyl-l-(2'-ethoxycarbonyl-2 * -hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b^octahydroindolo/2,3-a7chinolizine-hydrochloride opgelost en de reactie werd uitgevoerd op een wijze analogg aan voorbeeld I. Zo werd 12,48 g van de titel-20 verbinding verkregen. Opbrengsti .85 %. Smp: 135-135,5°C.
VOORBEELD VI
(+)-trans-eburnamonine
Een mengsel van 18,4 g (0,05 mol) ( + )-l°t-ethyl-ll3 -(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 25 12b(3-octahydroindolo/5,3-a7chinolizine, 100 ml diethyleengly-colmonoaethylether, 5 ml water en 6,0 g (0,15 mol) vast na-triumhydroxide werd tot reactie gebracht en opgewerkt als beschreven in voorbeeld I. Zo werd 12,35 g van de titelverbin- -ΛΛ ding verkregen* Opbrengst* 84 %. Smp: 145-145°C. = 30 +167,4° (c a 1, chloroform).
VOORBEELD VII
(-)-trans- eburnamonine
Een mengsel van 20,3 g (0,05 mol) (-)-lJS-ethyl--(2'-methoxycarbonyl-2’-hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 35 12b**-octahydroindolo/5,3-a7chinolizinehydrochloride, 100 ml ethyleenglycol, 5,0 ml water en 6,0 g (0,2 mol) vast natrium-hydroxide werd tot reactie gebracht en opgewerkt als beschreven in voorbeeld I. Zo werd 12,7 g van de titelverbinding 8204234 - 10 - verkregen in een opbrengst van 86,5 %. Smp: 145-146°C.
/¾ 7^° = -168,1° (c = 1, chloroform).
VOORBEELD VIII
Racemisch cis-eburnamonine 5 Een mengsel van 3,69 g (0,01 mol) (+)-l-ethyl-l- (2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethy1)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3-a7chinolizine, 10 ml ethyleenglycol en 0,8 g (0,02 mol) vast natriumhydroxide werd gedurende 30 min bij 135°C geroerd, waarna aan het mengsel 15,0 ml water werd 10 toegevoegd en de pH gesteld werd op de waarde van ca. 1-1,5 door toevoeging van ca. 3,2 ml van een geconcentreerde wateri-ge chloorwaterstofzuuroplossing. De oplossing werd gedurende 30 min bij 60°C geroerd, waarna 10 ml dichloormethaan en 50 ml water werden toegevoegd. Het mengsel werd alkalisch gemaakt 15 tot een pH van 9 door toevoeging van 1,7 ml van een geconcentreerde waterige ammoniumhydroxide-oplossing onder roeren. De lagen werden gescheiden, de waterige fase werd twee maal ge-extraheerd met 10 ml dichloormethaan. De samengevoegde organi-sche lagen werden gedroogd' over vast watervrij natriumsulfaat, 20 gefiltreerd en het oplosmiddel werd van het filtraat verwij-derd door atmosferische destillatie. Aan het residu werd 5,5 ml methanol toegevoegd. Na koelen werden de neergeslagen kris-tallen afgefiltreerd, twee maal gewassen met 1,5 ml koude methanol en gedroogd. Zo werd 2,72 g van de titelverbinding 25 verkregen. Opbrengst: 92 %; smps 199-200°C. = ±0° (c = 1, chloroform).
VOORBEELD IX
Racemisch cis-eburnamonine
Men gaat tewerk als beschreven in voorbeeld VIII, 30 met dien verstande dat 3,85 g (+)-1-ethyl-1-(2’-ethoxycarbo-nyl-2'-hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-/2,3-a7chinolizine werd gebruikt als uitgangsmateriaal. Zo werd 2,7 g van de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 91,8 %. Smp: 199-200°C. /^7^° = ±0° (c = 1, chloroform), 35 VOORBEELD X
Racemisch cis-eburnamonine
Men gaat tewerk als beschreven in voorbeeld VIII, met dien verstande dat 4,07 g (+)-l-ethyl-l-(2’-methoxycarbo- 8204234 .- 11 - nyl-2'-hydroxyiminoethyl)-1*2,3,4,6,7,12,12b-octahydro indolo-/2,3-a7chinolizinehydrochloride werd gebruikt als uitgangsma-teriaal en dat de 0,8 g vast natriumhydroxide werd vervangen door 1,2 g (0,03 mol) vast natriumhydroxide. 2o werd 2,71 g 5 van de tit.elverbinding verkregen, in een opbrengst van 91,9 %. Smp.* 198-2G0°C. /%_7q^"* +0° (c = 1, chloroform).
V00RBEELD XI (-)-cis-eburnj&monine
Een mengsel van 3,69 g (0,01 mol) (-)-l-*-ethyl-10 l^jL(2,'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12bc6-octahydroindolo/2,3-a7chinolizine, 10 ml ethyleenglycol en 0,8 g (0,02 mol) vast natriumhydroxide werd gedurende 5 min bij 160 C geroerd, waarna 15,0 ml water werd toegevoegd en de pH werd gesteld op de waarde van 1-1,5 door toevoeging van 3,2 15 ml van geconcentreerd zoutzuur. De oplossing werd gedurende 30 min bij 60°C geroerd en werd 10 ml dichloormethaan en 50 ml water . toegevoegd. Het mengsel werd alkalisch (pH = 9) ge-maakt door de toevoeging van 1,7 ml geconcentreerde ammonium-hydroxide-oplossing onder roeren. De lagen werden afgescheiden 20 en de waterige fase werd twee maal geextraheerd met 10 ml dichloormethaan. De samengevoegde organische fasen werden ge-droogd over vast watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd, het oplosmiddel werd afgedestilleerd van het filtraat en aan het residu werd 5,5 ml methanol toegevoegd. De oplossing werd ge-25 koeld tot een temperatuur beneden 10°C, het neergeslagen product werd afgefiltreerd, twee maal gewassen met 1,5 ml methanol en tenslotte gedroogd. Zo werd 2,72 g van de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 92 %. Smp: 174-175°C.
- -93,1° (c = 1, chloroform).
30 VOORBEELD XII
jH-)-cis-eburnamonine
Men ging fcewerk volgens voorbeeld XI, met dien verstande dat 3,69 g ( + )-l#-ethyl-lot-( 2’-methoxycarbonyl-2 ' -hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12,121^8-oct ahydro indolo/2,3 - a7-35 chinolizine als uitgangsmateriaal werd gebruikt. Zo werd 2,72 g van de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 92 %. Smpi 175°c. /\7p° = 94° (c = 1, chloroform).
8204234 » ’ - 12 -
VOORBEELD XIII
Racemisch l-ethyl-l-(2'·-hydroxycarbonyl-2,-hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo/2,3-a7chinolizine 5 Een mengsel van 9,25 g (0,025 mol) (+)-ethyl-l- (2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3-a7chinolizine, 8,0 g (0,2 mol) vast natriumhydroxide, 100 ml ethanol en 5,0 ml water werd aange-zuurd tot op een pH-waarde van 5,3 door de toevoeging van een 10 oplossing van 15 g citroenzuur in 150 ml water. De oplossing werd 5 maal geextraheerd met 50 ml dichloormethaan. De samen-gevoegde organische fasen werden geextraheerd met een verza-digde natriumchloride-oplossing, de gevormde lagen werden ge-scheiden, de organische fase werd gedroogd over watervrij 15 natriumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Aan het residu werd 50 ml ether itoegevoegd, het mengsel werd tot koken verhit, daarop gekoeld en het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en gedroogd. Zo werd 7,2 g van de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 81 %. Smps 124°C (ontl), 20 IR(KBr) i )7 = 3400 (NH, OH); 1535 (G00H) cm"1.
NMR (DMS0-d5)s </ = 9,9 s (COOH); 3,5 s (CH in positie 3); 1 s (CHg); 6,95-7,35 m, 4 (aromatische H). VOORBEELD XIV Racemisch cis-eburnamonine 25 Een mengsel van 3,55 g (0,01 mol) (+)-1-ethyl-l- (2'-hydroxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3-a?chinolizine, 15 ml ethyleenglycol en 1,2 g (0,03 mol) vast natriumchloride werd gedurende 30 min bij 135°C geroerd, waarna 20 ml water werd toegevoegd, de pH 30 gesteld werd op een waarde van 1-1,5 door toevoeging van ca.
3,5 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur, waarna het mengsel alkalisch werd gemaakt (pH 9) door toevoeging van een gecon-centreerde waterige ammoniumhydroxide-oplossing. Het mengsel werd drie maal geextraheerd met 25 ml dichloormethaan. De sa-35 mengevoegde dichloormethaanfasen werden gedroogd boven watervrij vast natriumsulfaat, gefiltreerd, en uit het filtraat werd het oplosmiddel verwijderd door atmosferische destillatie terwijl aan het residu 5 ml methanol werd toegevoegd.
8204234 .......
- 13 -
Het mengsel werd gekoeld en het neergeslagen product werd af-gefiltreerd, g&wassen met een weinig methanol en gedroogd.
Zo werd 2,65 g van de titelverbinding verkregen in een op-birengst van 90 %. Smpi 19.8'-2Q0°C. = +0° (c - 1» chloro- 5 form).
8204234
Claims (6)
1. Werkwijze voor de bereiding van eburnamonine-derivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R* een alkylgroep met 1-6- koolstofatomen is, alsmede 5 optische en geometrische isomeren ervan, welke werkwijze omvat het tot reactie brengen van een hydroxyiminooctahydroindolo- /2,3-a7chinolizinederivaat met de algemene formule 2 van het . 1 . 2 formuleblad, waarin R zoals boven vermeld is en R staat voor een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en identiek aan of an- 10cfers dan R^ of een waterstofatoom is, of een zuuradditiezout ervan in een organisch protisch oplosmiddel of oplosmiddel- mengsel met een anorganische base, eventueel onder toevoeging van water of een waterig mineraal zuur, bij een temperatuur tussen 60 en 200°C.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het k e n m e r k , dat een hydroxyiminooctahydroindolo/2,3-a7-chinolizinederivaat met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R^- de in conclusie 1 vermelde betekenissen heeft 2 en R staat voor een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, welke 20 identiek is aan of anders is dan R*, of een zuuradditiezout ervan, wordt onderworpen aan basische hydrolyse bij een temperatuur tussen 0 en 40°C en het zo verkregen hydroxyimino-octahydroindolo/2,3-a7chinolizinederivaat met de algemene formule 2, waarin R^ de betekenissen volgens conclusie 1 2 ... 25 heeft en R staat voor waterstof, m een organisch protisch oplosmiddel of oplosmiddelmengsel tot reactie wordt gebracht met een anorganische base, evt. onder toevoeging van water of een waterig mineraal zuur, bij een temperatuur tussen 60 en 200°C.
3. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe hydroxy- iminooctahydroindolo/2,3-a7chinolizinederivaten met de algemene formule 2, waarin R1 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen 2 is en R staat voor waterstof, alsmede zouten en optische en · geometrische isomeren ervan, welke werkwijze omvat het onder- 35 werpen van hydroxyiminooctahydroindolo/2,3-a7chinolizinederi- vaat met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R^ 2 en R hetzelfde of verschillend kunnen zijn en staan voor alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen aan basische hydrolyse bij 8204234 - . :>· _ .- ,.. , . .. t - 15 - • ' een temperatuur tussen 0 en 40°G.
4, Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met h e t k e n m e r k , dat als organisch protisch oploanid-del mono- of polyhydrische alcoholen worden gebruikt, die een 5 hoog kookpunt hebben, ofwel een ether ervan of een mengsel van deze oplosmiddelen.
5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, met h e t k e n m e r k , dat als base een alkalime-taalhydroxide wordt gebruikt.
6. Verbindingen met de algemene formule 2 van het formulefelad* waarin R1 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is en R waterstof is, alsmede zouten en stereoisomeren en geometrische isomeren ervan. 8204234
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU327481 | 1981-11-03 | ||
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204234A true NL8204234A (nl) | 1983-06-01 |
Family
ID=10963411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204234A NL8204234A (nl) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Werkwijze voor de bereiding van eburnamoninederivaten. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (nl) |
| JP (1) | JPS58103387A (nl) |
| AT (1) | AT382618B (nl) |
| AU (1) | AU554278B2 (nl) |
| BE (1) | BE894901A (nl) |
| CA (1) | CA1252467A (nl) |
| CH (1) | CH651563A5 (nl) |
| CU (1) | CU21480A3 (nl) |
| DE (1) | DE3240448A1 (nl) |
| DK (1) | DK160555C (nl) |
| ES (2) | ES517030A0 (nl) |
| FI (1) | FI72517C (nl) |
| FR (1) | FR2515651B1 (nl) |
| GB (1) | GB2110667B (nl) |
| GR (1) | GR77052B (nl) |
| HU (1) | HU182411B (nl) |
| IL (1) | IL67157A0 (nl) |
| IT (1) | IT1157334B (nl) |
| NL (1) | NL8204234A (nl) |
| NO (1) | NO155693C (nl) |
| NZ (1) | NZ202362A (nl) |
| PL (1) | PL138274B1 (nl) |
| PT (1) | PT75784B (nl) |
| SE (2) | SE452464B (nl) |
| ZA (1) | ZA828026B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| JP2851133B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-01-27 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6623751B2 (en) | 1998-07-30 | 2003-09-23 | L'oreal S.A. | Cosmetic, pharmaceutical, or dermatological patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| CA2382142C (fr) | 2000-07-12 | 2005-08-23 | L'oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application contenant des fibres comportant au moins un corps aimante ou aimantable |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (nl) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES517030A0/es active Granted
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES526949A0/es active Granted
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4185016A (en) | Pyrrolo benzodiazepine compounds | |
| NL8204234A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van eburnamoninederivaten. | |
| NO300774B1 (no) | Nye triazolpyridazinforbindelser og farmasöytiske sammensetninger | |
| PT1883639E (pt) | Preparação de famciclovir e outros derivados de purina | |
| EP0151539A2 (en) | Benzobicyclic lactam acids, their derivatives, an intermediate in the preparation thereof and processes for the production thereof | |
| JPH02121992A (ja) | 化合物の製造方法 | |
| EP0815110A1 (de) | HALOGENIERTE $g(b)-CARBOLIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND VERWENDUNG DIESER SUBSTANZEN ZUR HEMMUNG DER ATMUNGSKETTE | |
| EP0591058A1 (fr) | Dérivés d'Ellipticine à activité antitumorale | |
| WO2002016371A1 (fr) | Cristal de penicilline et procede de production correspondant | |
| HU185329B (en) | Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| PT88143B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina | |
| SU818487A3 (ru) | Способ получени димерных 4-дезацетил-иНдОлдигидРОиНдОлОВ или иХ СОлЕй | |
| EP0233800B1 (fr) | Dérivés d'imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| SU982544A3 (ru) | Способ получени 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли | |
| US3412093A (en) | New adenine derivatives and method for their preparation | |
| US5175288A (en) | Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof | |
| US3226391A (en) | Ring e substituted yohimbanes | |
| US4386205A (en) | Resolution of racemic 5-phenyl-2-pentanol | |
| BE821481R (fr) | Nouveaux derives de piperazine et procede pour leur no 121.058/73 | |
| SU245116A1 (ru) | Способ получения производных бензодиазепина-1,5 | |
| JP2947857B2 (ja) | シクロペンタ（ｂ）キノリン誘導体 | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| BE875469A (fr) | Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation | |
| EP0483754A1 (en) | Novel process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| US3822273A (en) | 4,4'-disulphoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BV | The patent application has lapsed |