NO155693B - Fremgangsmaate for fremstilling av eburnamoninderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av eburnamoninderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155693B NO155693B NO823637A NO823637A NO155693B NO 155693 B NO155693 B NO 155693B NO 823637 A NO823637 A NO 823637A NO 823637 A NO823637 A NO 823637A NO 155693 B NO155693 B NO 155693B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- eburnamonine
- ethyl
- indolo
- general formula
- octahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N rac-Eburnamonin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N Eburnamonine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- PSMSFIJDXQDYTQ-UHFFFAOYSA-N N-(3,4,6,7,7a,7b-hexahydro-2H-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ylidene)hydroxylamine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C(=NO)CCCN4CCC3C21 PSMSFIJDXQDYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229950011119 eburnamonine Drugs 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 5
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 5
- WYJAPUKIYAZSEM-RBUKOAKNSA-N eburnamonine(-) Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLFDXKBCNKXRBE-YTQUADARSA-N (+)-Isoeburnamine Natural products O[C@@H]1n2c3c(c4c2[C@H]2[C@@](CC)(C1)CCC[N+]2CC4)cccc3 VLFDXKBCNKXRBE-YTQUADARSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HONLKDDLTAZVQV-NZSAHSFTSA-N Eburnamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C[C@@H](O)N5C2=C1 HONLKDDLTAZVQV-NZSAHSFTSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- HONLKDDLTAZVQV-UHFFFAOYSA-N eburnamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)N5C2=C1 HONLKDDLTAZVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C=C1 HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002922 vinburnine Drugs 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SNJHPBCJDWASBR-UHFFFAOYSA-O 1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1CC SNJHPBCJDWASBR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241000609509 Hunteria eburnea Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WYJAPUKIYAZSEM-OALUTQOASA-N LSM-6667 Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@]4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MFYCQYKHMWOTBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-2-hydroxyiminopropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(CC)CC(C(=O)OCC)=NO)=C4NC2=C1 MFYCQYKHMWOTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VQAQUXUWAQQZHU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-2-hydroxyiminopropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(CC(=NO)C(=O)OC)CC)=C4NC2=C1 VQAQUXUWAQQZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av eburnamoninderivater av generell formel I: hvori R"<*>" er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og optiske og geometriske isomerer derav, ved hvilken fremgangsmåte et hydroxyimino-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizinderivat av generell formel II:
hvori R 1 er som ovenfor angitt og R 2 betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer som er lik eller forskjellig fra R"<*>", eller et hydrogenatom, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en uorganisk base i et organisk protisk løs-ningsmiddel eller en organisk protisk løsningsmiddelblanding, eventuelt under tilsetning av vann eller vandig mineralsyre, ved en temperatur mellom 60 og 200°C.
1 2
I de ovenfor generelle formler kan R og R betegne rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl.
Høyredreiende eburnamonin, som er et alkaloid fra planten Hunteria eburnea, og venstredreiende eburnamonin, og derivater fremstilt derfra (f.eks. høyredreiende eburnamin; også kalt Linchanol) er farmakologisk verdifulle forbindelser med en signifikant blodtrykksnedsettende og cerebral vasodilaterende effekt [Chimica Therapeutica (i, 221 (1971) ] ; ungarsk patentskrift 157 687; M. F. Bartlett og W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)]. Ifølge nylige farma-kologiske testresultater utviser eburnamonin en mer verdifull effekt på oxygentilførselen til hjernen enn vincamin [P. Lacroix, M. J. QuinicU/ Ph. Linee, J. B. Le Poller: Arzn. Forsch. 29 (8), 1094 (1979)].
Flere metoder er kjent for den totale syntese av eburnamoniner.
Ifølge artikkelen av M. F. Bartlett og W. I. Taylor
[J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)] syntetiseres racemisk eburnamonin i 8 trinn ved å omsette triptamin med 2-hydroxy-3-ethyl-3 ' - (f}-carboxyethyl) -furan-5-on, - denne forbindelse kan fremstilles fra p-ethylfenol ved en komplisert fremgangsmåte, - den således erholdte forbindelse reduseres med lithium-aluminiumhydrid og det dannede eburnamin oxyderes med kromtrioxyd til racemisk eburnamonin.
Ifølge fremgangsmåten beskrevet av E. Wenkert og
B. Wickberg [J. Am. Chem. Soc. 82, 1580 (1965)] underkastes 1-ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-perklorat en addisjonsreaksjon med jod-eddiksyreester, det således erholdte produkt reduseres, og det dannede produkt omdannes til racemisk eburnamonin ved alkalisk behandling.
Ifølge fransk patentsøknad 71-00204 [J. Martel,
G. Costerousse: C. A. 152,432 v] fremstilles racemisk eburnamonin som følger: triptamin omsettes med ethylbrom-valerat, det således erholdte produkt underkastes ringlukning ved behandling med fosforoxyklorid; 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizin oxyderes med dibenzoylperoxyd og behandles deretter med natriumhydrid og triethylfosfono-acetat under dannelse av 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinoliziden-l-acetat, som omdannes til eburnamonin ved hjelp av en Grignard-reaksjon.
Fellestrekket ved de ovenfor angitte tre prosedyrer er at de bare er egnet for fremstilling av racemisk eburnamonin, det er ikke noe trinn hvori oppløsning kan utføres, og alle stereoisomerene er konstant sammen. En ytterligere ulempe ved Bartlett-Taylor- og Wenkert-Wickberg-metodene består i det faktum at racemisk eburnamonin erholdes på en komplisert måte og stereoisomere biprodukter dannes, hvilket nedsetter utbyttet på den ene side og gjør isolasjonen og rensing av de ønskede mellomprodukter og sluttprodukter vanskelig på den annen side. Av de ovenfor angitte grunner er disse frem-gangsmåter uegnet for fremstilling i industriell skala. En annen ulempe ved Martel-Costerousse-prosessen er at den kom-pliserte multitrinnsyntesen omfatter to trinn som utføres i industriell skala bare under store vanskeligheter, nemlig behandling med natriumhydrid og Grignard-reaksjonen.
Ifølge Trojanek et al. [Coll. Czech. Chem. Soc. 29,
433 (1964)] underkastes først vincamin hydrolyse, og den således erholdte vincaminsyre oxyderes til eburnamonin med kromtrioxyd i et utbytte på 10,8%. I samme artikkel er det beskrevet reduktiv splitting av vincamin med lithiumaluminium-hydrid; utbyttet av eburnamonin oppgår til 10,2%. Den største ulempen ved de to ovenfor angitte metoder ligger i et meget lavt utbytte.
Ifølge ungarsk patentskrift 151 295 fremstilles venstredreiende eburnamonin. 14-carbomethoxygruppen i venstredreiende vincamin omsettes med hydrazin, det således erholdte hydrazon omdannes til det tilsvarende azid ved behandling med salpetersyrling, og det således dannede azid underkastes Curtius-spaltning under dannelse av eburnamonin. Ulempen
ved angitte fremgangsmåte er at eburnamonin erholdes ved hjelp av mange trinn og at syntesen omfatter dannelsen av et ustabilt syreazid, hvor det sistnevnte trinn innbefatter høy fare for eksplosjon og krever meget kvalifisert arbeids-kraft .
Ifølge ungarsk patentskrift 166 475 oxyderes optisk aktive venstre- eller høyredreiende eller racemisk vincaminsyre med sølvcarbonat og/eller mangandioxyd ved forhøyet temperatur til optisk aktivt venstre- eller høyredreiende, eller racemisk eburnamonin.
Den felles ulempe ved de tre metoder er at alle disse innbefatter fremstilling av en komplisert pentacyklisk forbindelse som utviser verdifull terapeutisk aktivitet per se - nemlig syntesen av vincamin - og at angitte forbindelse deretter spaltes slik at antallet av de nødvendige kjemiske trinn er meget høyt.
Ifølge ungarsk patentskrift 166 766 fremstilles det ut fra cis-l-ethyl-1-(2'-hydroxy-2'-carboxyethyl)-1,2,3,4,6,7,12-12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin, beskrevet i ungarsk patentskrift 163 143, en blanding av eburnamin og eburnamonin, og fra cis-l-ethyl-1-(2<1->hydroxy-2'-alkoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin fremstilles eburnamonin ved oxydasjon. I angitte oxydasjons-reaksjon dannes først den pentacykliske vincaminsyredenne forbindelse isoleres imidlertid ikke, men underkastes ytterligere oxydasjonsspaltning under dannelse av eburnamonin. Oxydasjonen utføres ved forhøyet temperatur under anvendelse av sølvcarbonat og/eller mangandioxyd.
Ifølge DOS 3 75 3 730 (BASF) fremstilles eburnamonin fra triptamin og formyl-ethyl-cyclopropan-dicarboxylsyre-diester ved en komplisert flertrinnsyntese. Denne prosess krever anvendelse av meget spesifikke reaktanter og er således uegnet for fremstilling i industriell skala.
I fransk patentsøknad 77-22747 er det beskrevet fremstilling av venstredreiende eburnamonin. Høyredreiende 14-oxo-15-hydroxyimino-3ot, 17a-E-homoeburnan omsettes først med natriumhydroxyd og ethoxy-ethanol ved høyere temperatur, eventuelt under trykk, i løpet av en lang reaksjonstid, og det ønskede produkt fremstilles direkte eller etter surgjør-ing. Denne fremgangsmåte er ledsaget av flere ulemper; hovedulempen er den ekstremt lange reaksjonstid; ennvidere må et komplisert pentacyklisk utgangsmateriale først syntetiseres, og dette spaltes deretter senere.
Målet med foreliggende oppfinnelse er utvikling av en prosess for fremstilling av eburnamoninderivater som kan ut-føres økonomisk og enkelt også i industriell skala, som krever anvendelse av utgangsmaterialer som er tilgjengelige ved enkle og økonomiske industrielle prosesser, og som gir opphav til selektiv dannelse av den ønskede stereoisomer eller geometriske isomer, i ren form og med gode utbytter.
Det er funnet at utgangsmaterialene av generell
formel II oppfyller de ovenfor angitte krav. Ifølge ungarsk patentsøknad 1753/81 kan utgangsmaterialene av generell formel II fremstilles ved en enkel metode og med høye utbytter direkte i form av den ønskede stereoisomer eller geometriske isomer.
Ifølge fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan
både racemisk og optisk aktive forbindelser av generell formel I fremstilles hvori hydrogenatomet i 3-stilling og R^-substituenten i 16-stilling kan være av (a,a)-, (0,0)-, (a,0)- eller (3,a)-konfigurasjon. Stereoisomerien eller den geometriske isomeri og den optiske aktivitet av forbindelsene av generell formel I avhenger av og er identisk med de av utgangsmaterialene av generell formel II. Hvis således racemiske forbindelser av generell formel II anvendes, erholdes racemiske forbindelser av generell formel I. Fra optisk aktive utgangsmaterialer av generell formel II kan det fremstilles optisk aktive forbindelser av generell formel I. Hvis hydrogenatomet i 3-stilling og R^-substituenten i 16-stilling i utgangsmaterialet av generell formel II er av (a,a)-, (0,0)-, (a,0)- eller (0,a)-konfigurasjon, har de tilsvarende atomer og grupper den samme konfigurasjon i de erholdte sluttprodukter.
Ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det som organiske, protiske løsningsmidler anvendes mono- eller flerverdige alkoholer, glycoler eller glycolethere med et høyt kokepunkt (dvs. ethylenglycol, diethylenglycol, diethylenglycol-monoalkylethere) eller blandinger derav (f.eks. en blanding av ethylenglycol og diethylenglycol). Som uorganisk base anvendes fortrinnsvis alkalimetallhydroxyder (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd etc). Som vandige uorganiske syrer kan anvendes vandige løsninger av en hvilken som helst egnet uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre etc).
Reaksjonstiden avhenger av den anvendte temperatur og ligger mellom 35 minutter og 3 timer.
Som utgangsmateriale kan både estere av generell
formel II (R 2 er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer og R<1>
har den tidligere angitte betydning) og de frie syrer av generell formel II (R 1 er som ovenfor angitt og R 2 betegner hydrogen), anvendes.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av generell formel II kan også tjene som utgangsmateriale. Som syreaddi-sjonssalterskan det anvendes slike salter som dannes med en hvilken som helst organisk eller uorganisk syre (fortrinnsvis hydroklorid).
Fordelene med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan oppsummeres som følger: - ingen vanskelige og usikkert tilgjengelige substanser av vegetabilsk opprinnelse anvendes, men utgangsmaterialet kan enkelt erholdes ved syntesemetoder fra lett tilgjengelige substanser i høye utbytter; - utgangsmaterialene er tilgjengelige i form av den ønskede stereoisomer eller geometriske isomer egnet for ytterligere overføring; - reaksjonsbetingelsene er mere gunstige og mildere; nemlig kortere reaksjonstid, lavere temperatur, atmosfæretrykk,
reaksjonstrinn som omfatter enkle operasjoner;
- prosessen er lett gjennomførbar i industriell målestokk,
er økonomisk og gir høye utbytter; - de ønskede produkter erholdes i ren form, fri for isomerer.
Det er meget fordelaktig at utgangsmaterialene kan fremstilles i ren tilstand i form av den tilsvarende stereoisomer eller geometriske isomer. Dette sikrer renheten i sluttproduktet og fraværet av isomerene. En ytterligere fordel ligger i det faktum at det ikke er nødvendig å frem-stille et utgangsmateriale som er mer komplisert enn det ønskede sluttprodukt, og som i seg selv utviser verdifulle terapeutiske egenskaper ved omstendelige syntetiske metoder for deretter å spaltes til den ønskede forbindelse. Utgangsmaterialene anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har en enklere struktur enn de ønskede sluttprodukter.
De racemiske forbindelser fremstilt ifølge fremgangsmåten, kan separeres i de optisk aktive antipoder ved i og for seg kjente oppløsningsmetoder, f.eks. ved dannelse av diastereoisomere salter, f.eks. med D-vinsyre, D-dibenzoyl-vinsyre, D-kamfer-sulfonsyre, D-di-p-toluen-vinsyre.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Racemisk cis- eburnamonin
En blanding av 18,47 g (0,05 mol) (+)-cis-l-ethyl-(2'-methoxycarbonyl-2<1->hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin, 100 ml ethylenglycol,
5,0 ml vann og 6 g (0,15.mol) fast natriumhydroxyd ble omrørt ved 155-160°C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 200 ml vann ved 40°C, og den utfelte urene tittelforbindelse ble filtrert fra ved 10°C. Det således erholdte urene produkt (14 g) ble oppløst i 50 ml diklormethan, løsningen ble behandlet med aktivert carbon, filtrert, og filtratet ble inndampet ved atmosfæretrykk. Til residuet ble tilsatt 40 ml methanol, blandingen ble filtrert ved 0°C, og produktet ble vasket på filteret i porsjoner, med en total mengde på 10 ml kald methanol. Det ble således erholdt 13,2 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 90%. Smp.: 199-200°C.
Eksempel 2
Racemisk cis- eburnamonin
21 g (0,05 mol) (+)-cis-l-ethyl-(2<1->ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid ble oppløst i en blanding av 100 ml ethylenglycol, 5,0 ml vann og 8 g (0,2 mol) fast natriumhydroxyd, og prosessen ble utført som beskrevet i eksempel 1. Det ble således erholdt 13,25 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 90,2%. Smp. 199-200°C.
Eksempel 3
(+)- cis- eburnamonin
En blanding av 20,3 g (0,05 mol) ( + )-10-ethyl-la-(2 * - methoxycarbonyl-2 *-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid, 100 ml diethylenglycol, 5,0 ml vann og 8 g (0,2 mol) natriumhydroxyd ble omsatt og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det ble således erholdt 13 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 88,5%. Smp. 175°C, [ a]* ° = +94° (c=l, kloroform).
Eksempel 4
(-)- cis- eburnamonin
En blanding av 19,2 g (0,05 mol) (-)-la-ethyl-10-(2'-ethoxycarbonyl-2 *-h<y>drox<y>imino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin, 100 ml ethylenglycol,
5,0 ml vann og 8,1 g (0,15 mol) fast kaliumhydroxyd ble omsatt og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det ble således erholdt 13,0 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 90%. Smp. 174-175°C. M^0 = -93° (c=l, kloroform).
Eksempel 5
Racemisk trans- eburnamonin
21 g (0,05 mol) (+)-trans-l-ethyl-1-(2<1->ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid ble oppløst i en blanding av 100 ml ethylenglycol, 5,0 ml vann og 8,0 g (0,2 mol) fast natriumhydroxyd, og reaksjonen ble utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Det ble således erholdt 12,48 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 85%. Smp.: 135-135,5°C.
Eksempel 6
(+)- trans- eburnamonin
En blanding av 18,4 g (0,05 mol) ( + )-la-ethyl-10-(21 - methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,120-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin, 100 ml diethylenglycol-monomethylether, 5 ml vann og 6,0 g (0,15 mol) fast natriumhydroxyd ble omsatt og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det ble således erholdt 12,35 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 84%. Smp. 145-146°C, [ct]^° = +167,4° (c=l, kloroform) .
Eksempel 7
(-)- trans- eburnamonin
En blanding av 20,3 g (0,05 mol) (-) -10-ethyl-lct-(2'-methoxycarbonyl-2<1->hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[ 2,3-a]-kinolizin-hydroklorid, 100 ml ethylenglycol, 5,0 ml vann og 6,0 g (0,2 mol) fast natriumhydroxyd ble omsatt og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det ble erholdt 12,7 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 86,5%. Smp.: 145-146°C. [a]J° = "168,1° (c=l, kloroform).
Eksempel 8
Racemisk cis- eburnamonin
En blanding av 3,69 g (0,01 mol) (+)-1-ethyl-l-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin, 10 ml ethylenglycol og 0,8 g (0,02 mol) fast natriumhydroxyd ble omrørt ved 135°C
i 30 minutter, hvorpå 15,0 ml vann ble tilsatt til blandingen og pH ble justert til en verdi på 1-1,5 ved tilsetning av 3,2 ml av en konsentrert vandig saltsyreløsning. Løs-ningen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter, hvorpå 10 ml diklormethan og 50 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble gjort alkalisk til pH 9 ved tilsetning av 1,7 ml av en konsentrert vandig ammoniumhydroxydløsning under omrøring. Lagene ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 10 ml diklormethan hver gang. De forenede organiske lag ble tørket over fast, vannfri natriumsulfat, ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon ved atmosfæretrykk. Til residuet ble tilsatt 5,5 ml methanol. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller filtrert fra, vasket to ganger med 1,5 ml kald methanol hver gang og ble tørket. 2,72 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Utbytte: 92%. Smp.: 199-200°C. [a]^° = +0° (c=l, kloroform).
Eksempel 9
Racemisk cis- eburnamonin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 8 med det unntak at 3,85 g (-)-1-ethyl-l-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin ble anvendt som utgangsmateriale. Det ble erholdt 2,7 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 91,8%. Smp. 19 9-200°C.
[ct]p° = +0° (c=l, kloroform).
Eksempel 10
Racemisk cis- eburnamonin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 8 med det unntak at det ble anvendt 4,07 g (-)-1-ethyl-l-(2'-methoxy-carbonyl-2 *-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid som utgangsmateriale, og 0,8 g fast natriumhydroxyd ble erstattet med 1,2 g
(0,03 mol) av fast natriumhydroxyd. 2,71 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Utbytte: 91,9%. Smp. 198-200°C.
[a]J° = +0° (c=l, kloroform).
Eksempel 11
(-)- cis- eburnamonin
En blanding av 3,69 g (0,01 mol) (-)-la-ethyl-10-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin, 10 ml ethylenglycol og 0,8 g (0,02 mol) fast natriumhydroxyd ble omrørt ved 160°C i 5 minutter, hvorpå 15 ml vann ble tilsatt og pH ble justert til en verdi på 1-1,5 ved tilsetning av 3,2 ml av en konsentrert saltsyre. Løsningen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter, hvorpå 10 ml diklormethan og 50 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble gjort alkalisk (pH 9) ved tilsetning av 1,7 ml konsentrert ammoniumhydroxydløsning under omrøring. Lagene ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 10 ml diklormethan hver gang. De forenede organiske faser ble tørket over fast, vannfritt natriumsulfat, ble filtrert, løsningsmidlet ble destillert av fra filtratet, og til residuet ble tilsatt 5,5 ml methanol. Løsningen ble avkjølt til en temperatur under 10°C, det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket to ganger med 1,5 ml methanol og tørket. 2,72 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Utbytte: 92%.
Smp. 174-175°C. M^<0> = -93,1° (c=l, kloroform).
E ksempel 12
(+)- cis- eburnamonin
Man gikk frem som beskrevet, i eksempel 11, med det unntak at 3,69 g (+)-10-ethyl-la-(2'-methoxycarbonyl-21 - hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo-
[2,3-a]-kinolizin ble anvendt som utgangsmateriale. 2,72 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Utbytte: 92%.
Smp.: 175°C. [a]^<0> = 94° (c=l, kloroform).
Eksempel 13
Racemisk cis- eburnamonin
En blanding av 3,55 g (0,01 mol) (-)-1-ethyl-l-(21 - hydroxycarbonyl-2 *-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin, 15 ml ethylenglycol og 1,2 g (0,03 mol) fast natriumklorid ble omrørt ved 135°C i 30 minutter, hvorpå 20 ml vann ble tilsatt, pH ble justert til en verdi på 1-1,5 ved tilsetning av 3,5 ml konsentrert saltsyre, hvoretter den ble gjort alkalisk (pH 9) ved tilsetning av en konsentrert vandig ammoniumhydroxydløsning. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 25 ml diklormethan hver gang. De forenede diklormethanfaser ble tørket over fast vannfritt natriumsulfat og filtrert, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon ved atmosfæretrykk, og 5 ml methanol ble tilsatt til residuet. Blandingen ble avkjølt, og det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med litt methanol og tørket. 2,65 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Utbytte: 90%. Smp.: 198-200°C.
[ct]p° = +0° (c=l, kloroform).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av eburnamoninderivater av generell formel I:hvori R^" er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og optiske og geometriske isomerer derav,karakterisert ved at et hydroxyimino-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizinderivat av generell formel II:hvori R 1 er som ovenfor angitt og R 2betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer som er lik eller forskjellig fra R<1>, eller et hydrogenatom, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en uorganisk base i et organisk protisk løsnings-middel eller en organisk protisk løsningsmiddelblanding, eventuelt under tilsetning av vann eller en vandig mineralsyre, ved en temperatur mellom 60 og 200°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823637L NO823637L (no) | 1983-05-04 |
| NO155693B true NO155693B (no) | 1987-02-02 |
| NO155693C NO155693C (no) | 1987-05-13 |
Family
ID=10963411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823637A NO155693C (no) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av eburnamoninderivater. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (no) |
| JP (1) | JPS58103387A (no) |
| AT (1) | AT382618B (no) |
| AU (1) | AU554278B2 (no) |
| BE (1) | BE894901A (no) |
| CA (1) | CA1252467A (no) |
| CH (1) | CH651563A5 (no) |
| CU (1) | CU21480A3 (no) |
| DE (1) | DE3240448A1 (no) |
| DK (1) | DK160555C (no) |
| ES (2) | ES8403127A1 (no) |
| FI (1) | FI72517C (no) |
| FR (1) | FR2515651B1 (no) |
| GB (1) | GB2110667B (no) |
| GR (1) | GR77052B (no) |
| HU (1) | HU182411B (no) |
| IL (1) | IL67157A0 (no) |
| IT (1) | IT1157334B (no) |
| NL (1) | NL8204234A (no) |
| NO (1) | NO155693C (no) |
| NZ (1) | NZ202362A (no) |
| PL (1) | PL138274B1 (no) |
| PT (1) | PT75784B (no) |
| SE (2) | SE452464B (no) |
| ZA (1) | ZA828026B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| JP2851133B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-01-27 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6419935B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-07-16 | L'oreal S.A. | Cosmetic skin treatment method and cleansing treatment patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| CN100405954C (zh) | 2000-07-12 | 2008-07-30 | 奥里尔股份有限公司 | 含包括至少一磁化体或可磁化体的纤维的包装和/或涂敷一物品的装置及其制造方法 |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (no) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES8403127A1/es not_active Expired
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES526949A0/es active Granted
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155693B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av eburnamoninderivater. | |
| JPS5929050B2 (ja) | シクロヘキサンジオン−（１，３）の製法 | |
| US4849528A (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide | |
| EP0171988B1 (en) | A process for preparing lysergol derivatives | |
| US4284788A (en) | Imidazolidone intermediates of biotin | |
| NO144884B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive lavere alkyl-imiedazolkarboksylater | |
| EP0015653A1 (en) | Aldol compounds, their production and their use in the preparation of methanoprostacyclin | |
| JPS5910674B2 (ja) | アポビンカミン酸エステルの製法 | |
| Nabeya et al. | Heterocyclic studies. 31. Preparation of 3-diazoacetylpyrazolines and conversion into diazabicyclo [3.2. 0] heptenones and 1, 2-diazepinones | |
| US4104475A (en) | Dibenzo[a,d]cycloheptenes | |
| US3888865A (en) | Process for the preparation of eburnamonines | |
| NO792908L (no) | 9,10-dihydro-9.10-metanoantracenderivat egnet som utgangsmaterial for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, samt fremgangsmaate for fremstilling av dette derivat | |
| SU1310396A1 (ru) | Способ получени алкалоидов группы витасомнина | |
| US3042707A (en) | Process for making esters of substituted polyhydronaphthalene acids | |
| NO750877L (no) | ||
| ITMI980284A1 (it) | Processo per la preparazione dell'acido 3-[4-(1-h-imidazol-1-il- metil]-2 propenoico ed i suoi sali | |
| SU978729A3 (ru) | Способ получени транс- @ -5-алкил-4,4а,5,6,7,8,8 @ ,9-октагидро-2н-пиррол-[3,4- @ ]-хинолинов или их аддитивных солей кислоты | |
| CN117945858A (zh) | 一种大麻二酚的合成方法、中间体及其制备方法 | |
| NO822864L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alkoxy-vincaminsyreestere og alkoxy-apovincaminsyreestere | |
| US4209633A (en) | 9-10 Ethanoanthracene derivatives | |
| CN113292414A (zh) | 一种丁炔二酸的制备方法 | |
| CH676002A5 (en) | Ethyl apo:vincaminate prepn. - by esterification of vincamine with ethanol in presence of alkali metal followed by saponification | |
| JPS62298547A (ja) | ２−シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| HU224817B1 (en) | New process for producing 17-betha-hydroxy-17-alpha-methyl-2-oxa-5-alpha-androstan-3-on and intermediate thereof | |
| NO772673L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre |