DK160555B - Fremgangsmaade til fremstilling af eburnamoninderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af eburnamoninderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160555B DK160555B DK486382A DK486382A DK160555B DK 160555 B DK160555 B DK 160555B DK 486382 A DK486382 A DK 486382A DK 486382 A DK486382 A DK 486382A DK 160555 B DK160555 B DK 160555B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- eburnamonine
- general formula
- acid
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 160555 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af eburnamoninderivater med den i krav 1's indledning viste almene formel I, hvor har den sammesteds angivne betydning, eller optiske eller geometriske iso-merer deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme-5 lig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Hydroxyiminoforbindelser med den i krav 1 viste almene
1 2 formel II, hvori R har den ovenfor angivne betydning og R
er hydrogen, samt salte og optiske eller geometriske isome- rer deraf er biologisk aktive, hidtil ukendte forbindelser.
1 2
10 I de i krav 1 viste almene formler kan R og R
være lige eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, s-butyl, t-butyl, n-pen-tyl, isopentyl eller n-hexyl.
Højredrejende eburnamonin, der er et alkaloid fra plan-15 ten Hunteria eburnea, og venstredrejende eburnamonin og derivater fremstillet derfra (fx højredrejende eburnamin, også betegnet linchanol) er farmakologiske værdifulde stoffer med signifikant blodtrykssænkende og cerebral vasodilaterende virkning (Chimica Therapeutica _6, 221 (1971); ungarsk patent-20 skrift nr. 157,687; M.F. Bartlett og W.I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)). Ifølge nyligt fremkomne farmakologiske prøveresultater udviser eburnamonin en mere gunstig virkning på oxygenforsyningen til hjernen end vincamin (P. Lacroix, M.J. Quinicu, Ph. Linee, J.B. Le Poller: Arzn. Forsch. 29, 25 (8), 1094 (1979)).
Der kendes adskillige metoder til den samlede syntese af eburnamoniner.
Ifølge en artikel af M.F. Bartlett og W.I. Taylor (J. Am. Chem. Soc. 8^2, 5941 (1960)) syntetiseres racemisk ebur-30 namonin i 8 trin ved omsætning af triptamin med 2-hydroxy-3-ætyl-31 -(B'-karboxyætyl)-furan-5-on (denne forbindelse kan fremstilles ud fra p-ætylfenol ved en kompliceret fremgangsmåde), reduktion af den således vundne forbindelse med litiumalumi-niumhydrid og oxydation af den således dannede eburnamin med 35 kromtrioxyd til dannelse af racemisk eburnamonin.
Ifølge en fremgangsmåde beskrevet af E. Wenkert og B. Wickberg (J. Am. Chem. Soc. iT7, 1580 (1965)) underkastes 1-ætyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindol[2,3-a]quinolizinium-perklorat 2
DK 160555 B
en additionsreaktion med jodeddikesyreester, det således vundne produkt reduceres og det dannede produkt omdannes til racemisk eburnamonin ved alkalisk behandling.
Ifølge fransk patentansøgning nr. 71-00204 (J. Martel, 5 G. Costerousse: C. A. 77, 152.432 v) fremstilles racemisk eburnamonin på følgende måde: triptamin omsættes med ætylbromvalerat, det således vundne produkt underkastes ringslutning ved behandling med fosforoxyklorid; l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indol-[2,3-a]quinolizinet oxyderes med dibenzoylperoxyd og derefter 1 q behandles der med natriumhydrid og triætylfosfonoacetat til dannelse af l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol[2,3-a]-quinoli-ziden-l-acetat som omdannes til eburnamonin ved hjælp af en Grignard-reaktion.
Et fælles træk ved de ovenfor beskrevne tre fremgangs-^måder er at de kun er velegnede til fremstilling af racemisk eburnamonin, der er intet trin hvori der kan gennemføres opspaltning og alle stereoisomererne er konstant sammen. En yderligere ulempe ved Bartlett-Taylor's metode og Wenkert-Wick-berg's metode ligger i den kendsgerning at racemisk eburnamo-2Q nin vindes på en kompliceret måde og at der dannes stereoiso-mere biprodukter, som på den ene side sænker udbyttet og på den anden side vanskeliggør isoleringen og rensningen af de ønskede mellemprodukter og slutprodukter. Af de ovennævnte grunde er disse fremgangsmåder uegnede til produktion i indu-2g striel målestok. En anden ulempe ved Martel-Costerousse's fremgangsmåde er at denne komplicerede syntese med mange trin omfatter to trin, som kun kan gennemføres ved produktion i industriel målestok under store vanskeligheder, nemlig behandlingen med natriumhydrid og Grignard-reaktionen.
2Q Ifølge Trojanek et al. (Coll. Czech. Chem. Soc. 29, 433 (1964)) underkastes vincamin først hydrolyse og den således vundne vincaminsyre oxyderes til eburnamonin med kromtrioxyd med et udbytte på 10,8%. I den samme artikel beskrives også den reduktive spaltning af vincamin med litiumaluminiumhydrid; 25 Udbyttet af eburnamonin udgør 10,2%. Den største ulempe ved de ovennævnte to metoder ligger i det meget lave udbytte.
Ifølge ungarsk patentskrift nr. 151.295 fremstilles venstredrej ende eburnamonin. 14-Karbometoxygruppen i højredrejende 3
DK 160555 B
vincamin omsættes med hydrazin, den således vundne hydrazon omdannes til det tilsvarende azid ved behandling med salpetersyrling og det således dannede azid underkastes Curtius-ned-brydning til dannelse af eburnamonin. Ulempen ved denne frem-5 gangsmåde er at eburnamonin vindes gennem mange trin og syntesen omfatter dannelsen af et ustabilt surt azid, idet det sidstnævnte trin indebærer en høj risiko for eksplosion og kræver højt uddannet arbejdskraft.
Ifølge ungarsk patentskrift nr. 166.475 oxyderes optisk 1q aktiv højre- eller venstredrejende eller racemisk vincaminsyre med sølvkarbonat og/eller mangandioxyd ved forhøjet temperatur til henholdsvis optisk aktiv højre- eller venstredrejende eller racemisk eburnamonin.
Den fælles ulempe ved de ovenfor beskrevne tre frem-^ gangsmåder er for dem alle at de indebærer fremstilling af en kompliceret pentacyklisk forbindelse der i sig selv har en værdifuld terapeutisk aktivitet - nemlig syntesen af vincamin - og at denne forbindelse derefter sønderdeles således at antallet af de krævede kemiske trin er meget højt.
2ø Ifølge ungarsk patentskrift nr. 166.766 fremstiller man ved oxydation en blanding af eburnamin og eburnamonin ud fra det i ungarsk patentskrift nr. 163.143 beskrevne cis-1-ætyl-1-(21-hydroxy-21-karboxyætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahy-droindol[2,3-a]quinolizin og eburnamonin ud fra cis-l-ætyl-2^ 1—(2'-hydroxy-2'-alkoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-okta- hydroindol[2,3-a]quinolizin. Ved denne oxydationsreaktion dannes der først det pentacykliske vincamin, men denne forbindelse isoleres ikke men underkastes yderligere oxyderende sønderdeling til dannelse af eburnamonin. Oxydationen gennemføres 2Q ved forhøjet temperatur under anvendelse af sølvkarbonat og/eller mangandioxyd.
Ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.753.730 fremstilles eburnamonin ud fra triptamin og formylætylcyklopropan-dikarboxylsyrediester ved en kompliceret mangetrinssyntese.
25 Denne fremgangsmåde kræver anvendelsen af ganske specifikke reaktanter og er derfor uegnet til fabrikation i industriel målestok.
4
DK 160555 B
I fransk patentskrift nr. 2.394.746 beskrives fremstilling af venstredrejende eburnamonin. Højredrejende 14-oxo-15-hydroxyimino-3a,17a,-E-homoeburnan omsættes først med natriumhydroxyd og ætoxyætanol ved høj temperatur, even-5 tuelt under tryk, i en lang reaktionstid og det ønskede produkt fremstilles direkte eller efter syrning. Denne fremgangsmåde er ledsaget af adskillige ulemper; hovedulempen er den ekstremt lange reaktionstid og endvidere må der i forvejen syntetiseres et kompliceret pentacyklisk udgangsmateriale og 1q dette bliver senere sønderdelt.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at udvikle en fremgangsmåde til fremstilling af eburnamoninderivater, som kan gennemføres på økonomisk og simpel måde også i industriel målestok, og som kræver anvendelse af udgangsmaterialer der er tilgængelige ved fremgangsmåder der er simple og kan gennemføres økonomisk i industriel målestok, og hvilken fremgangsmåde giver anledning til selektiv dannelse af den ønskede stereoisomer eller geometriske isomer i ren form og i gode udbytter.
20 Det har vist sig at udgangsmaterialerne med den almene formel II på fremragende måde opfylder de ovennævnte krav.
Ifølge ungarsk patentskrift nr. 186.891 kan udgangsmaterialerne med den almene formel II fremstilles ved en simpel metode med høje udbytter direkte i form af henholdsvis den ønske-25 de stereoisomer eller geometriske isomer.
Ifølge fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan såvel racemiske som optisk aktive forbindelser med den almene formel I fremstilles, hvor hydrogenatomet i stilling 3 og R -substituenten i stilling 16 kan være af (α,α), (β,β), 30 (α,β) eller (β,α)-konfiguration. Stereoisomerien eller den geometriske isomeri og den optiske aktivitet hos forbindelserne med den almene formel I afhænger af og er identisk med dem hos udgangsmaterialerne med den almene formel II. Hvis der således anvendes racemiske forbindelser med den almene formel 25 II vindes der racemiske forbindelser med den almene formel I.
Ud fra optisk aktive udgangsmaterialer med den almene formel II kan der fremstilles optisk aktive forbindelser med den almene formel I. Hvis i udgangsmaterialet med den almene formel
DK 160555 B
5 II hydrogenatomet i stilling 3 og R1-substituenten i stilling 16 er af henholdsvis konfigurationen (α,α), (3,β), (α,3) eller (β,α) vil de tilsvarende atomer og grupper have den samme konfiguration i de vundne slutprodukter.
5 Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindel se kan der som organiske protiske opløsningsmidler anvendes mono- eller poly-alkoholer, glykoler eller glykolætere med højt kogepunkt (fx ætylenglykol, diætylenglykol, diætylengly-kolmonoalkylætere) eller blandinger deraf (fx en blanding af jQ ætylenglykol og diætylenglykol). Som uorganisk base kan der fortrinsvis anvendes alkalimetalhydroxyder, fx natriumhydro-xyd eller kaliumhydroxyd. Som vandige mineralsyrer kan der anvendes vandige opløsninger af en hvilken som helst velegnet mineralsyre, fx saltsyre, svovlsyre eller fosforsyre.
15 Reaktionstiden afhænger af den anvendte temperatur og ligger mellem 35 minutter og 3 timer.
Som udgangsmateriale kan der anvendes såvel estere med den almene formel II (R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer og R·*· har den ovenfor angivne betydning) og de frie syrer 2Q med den almene formel II (R^ har den ovenfor angivne betyd-2 mng og R er hydrogen). Syreadditionssaltene af forbindelserne med den almene formel II kan også tjene som udgangsmateriale. Som syreadditionssalte kan der anvendes sådanne salte dannet med en hvilken som helst organisk eller uorganisk 25 syre (fortrinsvis hydrokloriderne).
Hvis man til rådighed har en ester med den almene formel II kan man først hydrolysere den i et alkalisk medium og derpå underkaste den således dannede syre med den almene formel II fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Alkalisk hydrolyse gennemføres i 3Q en alkanol eller glykol med 1-6 kulstofatomer eller i vand.
Som base kan der anvendes uorganiske baser, fortrinsvis et alkalimetalhydroxyd, fx natrium- eller kaliumhydroxyd. Syren med den almene formel II, hvor har den ovenfor angivne be-2 tydning og R er hydrogen, kan isoleres eventuelt efter neu-35 tralisation. Blandingen kan gøres neutral ved hjælp af en organisk eller uorganisk syre, fx citronsyre eller eddikesyre.
DK 160555 B
e
Fordelene ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan opsummeres på følgende måde: - der anvendes ingen vanskeligt eller usikkert tilgængelige stoffer af vegetabilsk oprindelse, men udgangsmaterialet 5 kan derimod let vindes ved syntetiske metoder ud fra let tilgængelige stoffer med høje udbytter; - udgangsmaterialet er tilgængeligt i form af den ønskede stereoisomer eller geometriske isomer velegnet til yderligere omdannelse; 10 ~ reaktionsbetingelserne er mere gunstige og mildere, nemlig kortere reaktionstid, lavere temperatur, atmosfærisk tryk, rekationstrinnene omfatter simple operationer; - fremgangsmåden er let at gennemføre i industriel målestok, på økonomisk måde og giver høje udbytter 15 - de ønskede produkter vindes i ren form fri for isomerer.
Det er meget fordelagtigt at udgangsmaterialerne kan fremstilles i en ren tilstand i form af den respektive tilsvarende stereoisomer eller geometriske isomer. Dette sikrer slutproduktets renhed og fraværelse af isomerer. En yderlige-20 re fordel ligger i at det ikke er nødvendigt at fremstille et udgangsmateriale der er mere kompliceret end det ønskede slutprodukt og som i sig selv har værdifulde terapeutiske egenskaber ved omstændelige syntetiske metoder for netop derefter at blive sønderdelt til den ønskede forbindelse. Udgangsmate-25 rialerne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen har simplere struktur end de ønskede slutprodukter.
De racemiske forbindelser der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan opspaltes i de optisk aktive antipoder ved i sig selv kendte opspaltningsmetoder, fx ved dan-30 nelse af diastereoisomere salte, fx med D-vinsyre, D-dibenzoyl-vinsyre, D-kamfersulfonsyre eller D-di-p-toluenvinsyre.
Yderligere detaljer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gives i de følgende eksempler.
35 7
DK 160555 B
Eksempel 1
Racemisk cis-eburnamonin
En blanding af 18,47 g (0,05 mol) (+)-cis-l-ætyl-(2'-metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-okta-5 hydroindol[2,3-a]quinolizin, 100 ml ætylenglykol, 5,0 ml vand og 6 g (0,15 mol) fast natriumhydroxyd omrøres ved 155-160°C i 3 timer. Til reaktionsblandingen sættes der 200 ml vand ved 40°C og den udfældede i overskriften angivne rå forbindelse filtreres fra ved 10°C. Det således vundne rå produkt (14 g) opløses i 50 ml diklormetan, opløsningen behandles med aktiveret kulstof, filtreres og filtratet inddampes ved atmosfærisk tryk. Til remanensen sættes der 40 ml metanol, blandingen filtreres ved 0°C og produktet vaskes på filteret portionsvis med ialt en mængde på 10 ml kold metanol. På denne måde vindes 15 13,2 g af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 90%, smp. 199-200°C.
Eksempel 2 20 Racemisk cis-eburnamonin 21 g (0,05 mol) (+)-cis-l-ætyl-(2'-ætoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol[2,3-a]qui-nolizin-hydroklorid opløses i en blanding af 100 ml ætylenglykol, 5,0 ml vand og 8 g (0,2 mol) fast natriumhydroxyd og 25 fremgangsmåden gennemføres som beskrevet i eksempel 1. På denne måde vindes 13,25 g af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 90,2%, smp. 199-200°C.
Eksempel 3 30 (+)-Cis-eburnamonin
En blanding af 20,3 g (0,05 mol) (+)-ΙΒ-ætyl-la-(2'-metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahy-droindol[2,3-a]quinolizin-hydroklorid, 100 ml diætylenglykol, 25 5,0 ml vand og 8 g (0,2 mol) natriumhydroxyd omsættes og opar bejdes på den i eksempel 1 beskrevne måde. på denne måde vindes der 13 g af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 88,5%, smp. 175°C, [a]^ = +94° (c = 1, kloroform).
8
DK 160555 B
Eksempel 4 (-)-Cis-Eburnamonin
En blanding af 19,2 g (0,05 mol) (-)-lct-ætyl-lB-(2'-ætoxykarbonyl-21-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta- 5 hydroindolf2,3-a]quinolizin, 100 ml ætylenglykol, 5,0 ml vand og 8,1 g (0,15 mol) fast kaliumhydroxyd omsættes og oparbejdes på den i eksempel 1 beskrevne måde. På denne måde vindes 13,0 g af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 90%, smp. 174-175°C, [a]^ = -93° (c = 1, kloroform).
10 ϋ
Eksempel 5
Racemisk trans-eburnamonin 21 g (0,05 mol) (+)-trans-l-ætyl-1-(21-ætoxykarbonyl-15 21-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol[2,3- a]quinolizin-hydroklorid opløses i en blanding af 100 ml ætylenglykol, 5,0 ml vand og 8,0 g (0,2 mol) fast natriumhydro-xyd og reaktionen gennemføres på analog måde med den der er beskrevet i eksempel 1. På denne måde vindes der 12,48 g af 20 den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 85%, smp. 135-135,5°C.
Eksempel 6 25 (+)-Trans-eburnamonin
En blanding af 18,4 g (0,05 mol) (+)-la-ætyl-16-(2'-metoxykarbonyl-21-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bø-okta-hydroindol[2,3-a]guinolizin, 100 ml diætylenglykol-monometyl-æter, 5 ml vand og 6,0 g (0,15 mol) fast natriumhydroxyd omsæt-2Q tes og bearbejdes på den i eksempel 1 beskrevne måde. På denne måde vindes der 12,35 g af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 84%, smp. 145-146°C, = +167,4° (c = 1, kloroform).
25 Eksempel 7 (-)-Trans-eburnamonin
En blanding af 20,3 g (0,05 mol) (-)-lB-ætyl-la-(2'- 9
DK 160555 B
metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)—1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta-hydroindol[2,3-a]quinolizin-hydroklorid, 100 ml ætylenglykol, 5,0 ml vand og 6,0 g (0,2 mol) fast natriumhydroxyd omsættes og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. På denne måde vin-5 des der 12,7 g af den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 86,5%, smp. 145-146°C, M^0 = -168,1° (c = 1, kloroform) .
Eksempel 8 10
Racemisk cis-eburnamonin
En blanding af 3,69 g (0,01 mol) (+)-1-ætyl-l-(2'-me- toxykarbonyl-21-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7-12,12b-oktahy- droindol[2,3-a]quinolizin, 10 ml ætylenglykol og 0,8 g (0,02 mol) fast natriumhydroxyd omrøres ved 135°C i 30 minutter hvor-15 pa der til blandingen sættes 15,0 ml vand og pH indstilles til en værdi på ca. 1-1,5 ved tilsætning af ca. 3,2 ml koncentreret vandig saltsyreopløsning. Opløsningen omrøres ved 60°C i 30 minutter hvorpå der tilsættes 10 ml diklormetan og 50 ml vand. Blandingen gøres alkalisk til pH 9 ved tilsætning 20 af 1,7 ml koncentreret vandig ammoniumhydroxydopløsning under omrøring. Lagene adskilles, den vandige fase ekstraheres to gange med 10 ml diklormetan hver gang. De forenede organiske lag tørres over fast vandfrit natriumsulfat, filtreres og opløsningsmidlet fjernes fra filtratet ved atmosfærisk destilla-25 tion. Til remanensen sættes der 5,5 ml metanol. Efter afkøling filtreres de udfældede krystaller fra, vaskes to gange med 1,5 ml kold metanol hver gang og tørres. På denne måde vindes der 2,72 g af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 92%, smp. 199-200°C, [a]^ = +0° (c = 1, kloroform).
30 D
Eksempel 9
Racemisk cis-eburnamonin
Man går frem som beskrevet i eksempel 8 bortset fra 35 at der som udgangsmateriale anvendes 3,85 g (+)-1-ætyl-l-(2'-ætoxykarbonyl-21-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahy-droindol[2,3-a]quinolizin. På denne måde vindes der 2,7 g af
DK 160555B
10 den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 91,8%, smp. 199-200°C, = + 0° (c = 1, kloroform).
Eksempel 10 ^ Racemisk cis-eburnamonin
Man går frem som beskrevet i eksempel 8 bortset fra at man som udgangsmateriale anvender 4,07 g (+)-l-ætyl-l-(2'-metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-okta-hydroindol[2,3-a]quinolizin-hydroklorid og de 0,8 g fast na- 10 triumhydroxyd udskiftes med 1,2 g (0,03 mol) fast natriumhy-droxyd. På denne måde vindes der 2,71 g af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 91,9%, smp. 198-200°C, [«J^ = +0° (c = 1, kloroform).
1 5
Eksempel 11 (-)-Cis-eburnamonin
En blanding af 3,69 g (0,01 mol) (-)-l-a-æty1-18-(2'-metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bo-okta-20 hydroindol[2,3-a]quinolizin, 10 ml ætylenglykol og 0,8 g (0,02 mol) fast natriumhydroxyd omrøres ved 160°C i 5 minutter hvorpå der tilsættes 15,0 ml vand og pH indstilles til en værdi på 1-1,5 ved tilsætning af 3,2 ml koncentreret saltsyre. Opløsningen omrøres ved 60°C i 30 minutter hvorpå der 25 tilsættes 10 ml diklormetan og 50 ml vand. Blandingen gøres alkalisk (pH = 9) ved tilsætning af 1,7 ml koncentreret ammo-niumhydroxydopløsning under omrøring. Lagene adskilles og den vandige fase ekstraheres to gange med 10 ml diklormetan hver gang. De forenede organiske faser tørres over fast vandfrit 30 natriumsulfat, filtreres og opløsningsmidlet afdestilleres fra filtratet og der sættes 5,5 ml metanol til remanensen. Opløsningen afkøles til en temperatur på under 10°C, det udfældede produkt filtreres fra, vaskes to gange med 1,5 ml metanol og tørres. På denne måde vindes der 2,72 g af den i overskrif-35 ten angivne forbindelse. Udbytte 92%, smp. 174-175°C, [o]^® = -93,1° (c = 1, kloroform).
11
DK 160555 B
Eksempel 12 (+)-Cis-eburnamonin
Man går frem på samme måde som beskrevet i eksempel 11 bortset fra at der som udgangsmateriale anvendes 3,69 g (+)-5 lB-ætyl-la-(2'-metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bB-oktahydroindol[2,3-a]quinolizin. På denne måde vindes der 2,72 g af den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 92%, smp. 175°C, [a]^ = 94° (c = 1, kloroform).
^ Eksempel 13
Racemisk 1-ætyl-l-(2'-hydroxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindol[2,3-a]quinolizin_
En blanding af 9,25 g (0,025 mol) (+)-ætyl-1-(2'-meto-1 5 xykarbonyl-21-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indol[2,3-a]quinolizin, 8,0 g (0,2 mol) fast natriumhydroxyd, 100 ml ætanol og 5,0 ml vand syrnes til en pH-værdi på 6,3 ved tilsætning af en opløsning af 16 g citronsyre i 150 ml vand. Opløsningen ekstraheres seks gange med 50 ml diklorme-20 tan hver gang. De forenede organiske faser ekstraheres med en mættet natriumkloridopløsning, lagene adskilles, den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og filtratet inddampes. Til remanensen sættes der 50 ml æter, blandingen opvarmes til kogning, afkøles derpå, det udfældede 25 produkt filtreres og tørres. På denne måde vindes der 7,2 g af den i overskriften angivne forbindelse svarende til et udbytte på 81%, smp. 124°C (sønderdeling).
Infrarødt spektrum (KBr): v = 3400 (NH, OH), 1635 (COOH) cm-1.
30 Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg): δ = 9,9 s (COOH), 3,5 s (CH i stilling 3), 1 s (CH3), 6,95-7,35 m, 4 (aromatisk H).
Eksempel 14 35
Racemisk cis-eburnamonin
En blanding af 3,55 g (0,01 mol) (+)-1-ætyl-l-(21-hydroxykarbonyl-2 1-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahy- 12
DK 160555 B
droindol[2,3-a]quinolizin, 15 ml ætylenglykol og 1,2 g (0,03 mol) fast natriumhydroxyd omrøres ved 135°C i 30 minutter hvorpå der tilsættes 20 ml vand, pH indstilles til en værdi på 1-1,5 ved tilsætning af ca. 3,5 ml koncentreret saltsyre, hvorpå den gøres alkalisk (pH 9) ved tilsætning af en koncen- 5 treret vandig ammoniumhydroxydopløsning. Blandingen ekstrahe-res tre gange med 25 ml diklormetan hver gang. De forenede diklormetanfaser tørres over fast vandfrit natriumsulfat, filtreres, fra filtratet fjernes opløsningsmidlet ved atmosfærisk destillation og til remanensen sættes der 5 ml metanol. Blan- 10 dingen afkøles og det udfældede produkt filtreres fra, vaskes med noget metanol og tørres. På denne måde vindes 2,65 g af den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 90%, smp. 198-200°C, = + 0° (c = 1, kloroform).
15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af eburnamoninderivater med den almene formel 5 0 1
10 R hvor R·*· er en alkylgruppe med 1-6 kulstof atomer, og optiske og geometriske isomerer deraf, kendetegnet ved at man omsætter et hydroxyiminooktahydroindol[2,3-a]quinolizinde-rivat med den almene formel r^ooc-c-ch9
20. R i OH 1. hvor R har den ovenfor angivne betydning og R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer identisk 25 med eller forskellig fra R , eller syreadditionssalte deraf, i et organisk protisk opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding med en uorganisk base, om ønsket under tilsætning af vand eller en vandig mineralsyre, ved en temperatur mellem 60 og 200°C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man som organisk protisk opløsningsmiddel anvender en mono- eller polyvalent alkohol med højt kogepunkt eller en æter deraf eller en blanding af sådanne opløsningsmidler.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g- 35 net ved at man som base anvender et alkalimetalhydroxyd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU327481 | 1981-11-03 | ||
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK486382A DK486382A (da) | 1983-05-04 |
| DK160555B true DK160555B (da) | 1991-03-25 |
| DK160555C DK160555C (da) | 1991-09-16 |
Family
ID=10963411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK486382A DK160555C (da) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af eburnamoninderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (da) |
| JP (1) | JPS58103387A (da) |
| AT (1) | AT382618B (da) |
| AU (1) | AU554278B2 (da) |
| BE (1) | BE894901A (da) |
| CA (1) | CA1252467A (da) |
| CH (1) | CH651563A5 (da) |
| CU (1) | CU21480A3 (da) |
| DE (1) | DE3240448A1 (da) |
| DK (1) | DK160555C (da) |
| ES (2) | ES8403127A1 (da) |
| FI (1) | FI72517C (da) |
| FR (1) | FR2515651B1 (da) |
| GB (1) | GB2110667B (da) |
| GR (1) | GR77052B (da) |
| HU (1) | HU182411B (da) |
| IL (1) | IL67157A0 (da) |
| IT (1) | IT1157334B (da) |
| NL (1) | NL8204234A (da) |
| NO (1) | NO155693C (da) |
| NZ (1) | NZ202362A (da) |
| PL (1) | PL138274B1 (da) |
| PT (1) | PT75784B (da) |
| SE (2) | SE452464B (da) |
| ZA (1) | ZA828026B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| IT1248881B (it) * | 1989-06-21 | 1995-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2,3-a/tetraidropiramil/2,3-c/ chinolizina racemici ed otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6623751B2 (en) | 1998-07-30 | 2003-09-23 | L'oreal S.A. | Cosmetic, pharmaceutical, or dermatological patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| DE60114343T2 (de) | 2000-07-12 | 2006-07-06 | L'oreal | Vorrichtug zum aufbewahren und/oder auftragen mit mindestens einem magnetisierten oder magnetisierbares teilchen enthaltende borsten |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (da) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES8403127A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES526949A0/es active Granted
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0103553B1 (en) | Intermediates for the preparation of omeprazole | |
| DK160555B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af eburnamoninderivater | |
| US4130566A (en) | Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene | |
| JPH0236595B2 (da) | ||
| EP0414262B1 (en) | Process for the preparation of cyclic amino anticonvulsant compounds | |
| CA2315909C (fr) | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU185329B (en) | Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| HU194272B (en) | Process for producing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinosyl-12-0-dezozaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo-square bracket opened-11,2,1-square bracket closed-hexadeca-1/2/-en-8-one | |
| US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
| US4104475A (en) | Dibenzo[a,d]cycloheptenes | |
| JPS5910674B2 (ja) | アポビンカミン酸エステルの製法 | |
| Tao et al. | SYNTHESIS OF 2H-4, 8-DIMETHYLTHIENO [2′, 3′: 5, 6] NAPHTHO [1, 2-b] PYRAN-2-ONE WITH POTENTIAL PHOTOBIOLOGICAL ACTIVITY TO DNA | |
| FR2795071A1 (fr) | Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0317416A1 (fr) | Procédé de préparation de chloro-1 alkyl-5 isoquinoleines condensées avec des groupes aromatiques, les nouveaux produits obtenus, et leur application comme médicaments | |
| US4209633A (en) | 9-10 Ethanoanthracene derivatives | |
| BE821481R (fr) | Nouveaux derives de piperazine et procede pour leur no 121.058/73 | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
| AU4422601A (en) | Imidazopyridin-8-ones | |
| US4153610A (en) | Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene | |
| FR2865734A1 (fr) | NOUVAEUX DERIVES DE BENZO[b]CHROMENO-NAPHTHYRIDIN-7-ONE ET DE PYRANO[2'3':7,8]QUINO[2,3-b]QUINOXALIN-7-ONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT | |
| SU1397448A1 (ru) | Способ получени 5-гидрокси-4-оксо-3-арилпирролидино @ 1,2-в @ пиразолов | |
| HU183896B (en) | Process for preparing new 10-halo-14-oxo-e-homo-eburnan derivatives | |
| JPS597162A (ja) | １−アルキル−もしくは１，４−ジアルキル−１ｈ−ピロ−ル−２−酢酸エステルの製法 | |
| Jung | Heesoon Lee,* Sungmoon Cho, Byeonggil Choi, Kwon Namgoong, and | |
| Tan et al. | Synthesis of 3, 7-dimethyl-1, 9-dioxo-1 H, 9 H, 10 H-pyrano [3, 2-c: 5, 6-c′] dipyran-10-ylacetic acid and its ethyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |