HU182411B - Process for preparing eburnamonine derivatives - Google Patents
Process for preparing eburnamonine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU182411B HU182411B HU813274A HU327481A HU182411B HU 182411 B HU182411 B HU 182411B HU 813274 A HU813274 A HU 813274A HU 327481 A HU327481 A HU 327481A HU 182411 B HU182411 B HU 182411B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- eburnamonine
- ethyl
- acid
- mol
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás I általános képletű eburnamonin-származékok — mely képletben R1 jelentése etil-csoport — előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin-származékot— mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy hidrogénatom —, illetve savaddíciós sóját egy- vagy többértékű alkoholokban, ezek monoalkilétereiben vagy az előzőek elegyeiben valamilyen alkálifémhidroxiddal, adott esetben 1—10 molekvivalens víz vagy pH: 1—4 értékű vizes ásványi sav hozzáadása mellett 60—200 °C hőmérsékleten reagáltatunk.
A fenti általános képletekben R2 1—4 szénatomos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, η-propil-, ί-propil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthetnek.
A jobbraforgató eburnamonin, amely a Hunteria eburnea növény alkaloidja, valamint a balraforgató eburnamonin és a belőlük előállítható származékok, például a jobbraforgató eburnamin (más néven vinkanol) farmakológiailag értékes anyagok, vérnyomást csökkentő és agyi értágító hatásuk jelentős [Chimica Therapeutica 6, 221 (1971); 157 687 íajstromszámú magyar szabadalmi leírás; M. F. Bartlett, W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)]. Újabb farmakológiái eredmények alapján az eburnamonin az agy oxigénellátását kedvezőbben befolyásolja, mint a vinkamin [P. Lacroix, M. J. Quiniou, Ph. Linee, J. B. Le Poller:
Arzn. Forsch. 29, (8), 1094 (1979)]. 30
Az eburnamoninok totálszintézisére több eljárás ismeretes.
M. F. Bartlett, W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960) cikke szerint a racém eburnamonint 8 lépés3 ben szintetikusan állítják elő, úgy, hogy triptamint reagáltatnak a p-etil-fenolból bonyolult úton előállítható
2-hidroxi-3-etil-3'-(p-karboxi-etiI)-furán-5-onnaI, a kapott vegyületet lítiumalumíniumhidriddel eburnaminná redukálják, majd ebből krómtrioxiddal racém eburna10 monint állítanak elő.
E. Wenkert, B. Wickberg: J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) cikke szerint az l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizínium-perklorátra jód-ecetsavésztert addicionálnak, a kapott terméket redukálják, majd lú15 gos kezeléssel racém eburnamonint állítanak elő.
J. Martel, G. Costerousse (2 121 360) számú francia szabadalmi leírása szerint [C. A. 7 7, 152 432 v] a racém eburnamonint a következőképpen állítják elő: triptamint brómvaleriánsav-etil-észterrel reagáltatnak, majd a 20 terméket foszforoxikloriddal gyűrűzárásnak vetik alá, így l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin keletkezik, melyből dibenzoilperoxidos reakció, majd nátr umhidridés trietil-foszfonoacetát hatására 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidén- 1-acetátot kapnak. Ebből a vegyületből Grignard-reakcióval állítják elő az eburnamonint.
A felsorolt három eljárás közös jellemzője, hogy csak racém eburnamonin előállítására alkalmasak, nincs olyan lépés, ahol rezolválni lehetne, valamennyi sztereoizomer mindig együtt van. A Bartlett és Taylor, vala
-1182411 mint a Wenkert és Wickberg már említett eljárásának további hátránya, hogy bonyolult úton jut a racém eburnamoninhoz, sztereoizomer melléktermékek is képződnek, melyek egyrészt a hozamot rontják, másrészt megnehezítik a közbenső és végtermékek kinyerését, illetve tisztítását. Ennek következtében ezek az eljárások nem alkalmasak nagyüzemi megvalósításra. A Martel és Costerousse eljárás további hátránya, hogy a sok lépésből álló bonyolult szintézis két iparilag nehezen megvalósítható reakciót is tartalmaz, nevezetesen a nátriumhidrides, valamint a Grignard-reakciót.
Trojanek és munkatársai a Coll. Czech, Chem. Soc. 29, 433 (1964) cikkben leírtak szerint a vinkamint először hidrolizálják és^az így kapott vinkaminsavat krómtrioxiddál 10,8%-os termeléssel eburnamoninná oxidálják. Ugyanitt leírják a Vinkamin lítiumalumíniumhidriddél végzett redu'k'tív hasítását is, amely 10,2%-os hozammal‘eredményezi· az_ ebürnamonint. Mindkét eljárás alapvetően hagy Sáfránya az igen alacsony kitermelés.
A 151 295 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint balraforgató eburnamonint állítanak elő. A jobbraforgató vinkamin 14-metoxikarboniI-csoportját először hidrazinnal reagáltatják, majd a képződött hidrazont salétromossavval aziddá és az azidot Curtius lebontással eburnamoninná alakítják. A fenti eljárás hátránya, hogy több lépésben, a nagy szakértelmet köve telő robbanás veszélyes, bomlékony savazidképzés uíán kapják az eburnamonint.
A 166 475 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint optikailag aktív balra- vagy jobbraforgató, illetve racém vinkaminsavból emelt hőmérsékleten ezüstkarbonát és/vagy mangándioxid oxidálószer jelenlétében optikailag aktív balra- vagy jobbraforgató, illetve racém eburnamonint állítanak elő.
Az előző három eljárás közös hátránya, hogy először egy bonyolult 5 gyűrűs, önmagában is értékes gyógyhatással rendelkező vegyületet, nevezetesen a vinkamint kell előállítani, melyet a szerkezet felépítését követően lebontásnak kell alávetni, miáltal a lépésszám is megnő.
A 166 766 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a 163 143 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban szereplő cisz-l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-karboxi-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinból eburnamin és eburnamonin keveréket, a cisz-1 -etil-1-(2'-hidroxi-2'-alkoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből eburnamonint állítanak elő oxidációval. Az oxidációnál először itt is az 5 gyűrűs vinkaminsav keletkezik, azonban ezt nem izolálják, így tovább oxidatívlebontással kapják az eburnamonint. Az oxidációt emelt hőmérsékleten ezüstkarbonát és/vagy mangánoxiddal valósítják meg.
A BASF cég 2 753 730 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentése szerint az eburnamonint bonyolult, több lépéses szintézissel triptaminból és formil-etil-ciklopropán-dikarbonsav-diészterből állítják elő. Az eljárás az alkalmazott speciális reagensek miatt nem alkalmas nagyüzemi megvalósításra.
A 2 398 746 számú francia szabadalmi leírás szerint balraforgató eburnamonint állítanak elő. A jobbraforgató 14-oxo-15 -hidroxiimino-3a, 17a-E-homo-eburná nt először magas hőmérsékleten — esetenként nyomás alatt — hosszú reakcióidő, nevezetesen 24—48 óra alatt nátriumhidroxiddal és etoxi-etanollal reagáltatnak és közvetlenül, vagy az ezt követő savanyítással állítják elő a kívánt terméket. Az eljárás nagy hátránya a rendkívül hosszú reakcióidő, valamint az, hogy szintén bonyolult 5 gyűrűs kiindulási anyagot alkalmaznak, melyet előbb szintetizálni kell ahhoz, hogy az eburnamin előállítása 5 érdekében lebonthassanak.
A találmány célja olyan iparilag gazdaságosan és egyszerűen kivitelezhető eljárás kidolgozása eburnamonin-származékok előállítására, melynek kiindulási anyaga is iparilag gazdaságosan és jól kivitelezhető módon szin10 tetikusan állítható elő és amelynek alkalmazásával tisztán és jó hozammal egyértelműen a kívánt sztereoizomer, illetve geometriai izomer keletkezik.
Azt találtuk, hogy a fenti feltételeknek kiválóan megfelelnek a II általános képletű kiindulási anyagok, me15 lyeket a 893 492 számú belgiumi szabadalmi leírásban leírt módon egyszerűen és jó hozammal szintetikusan rögtön a kívánt sztereoizomer, illetve geometriai izomer alakjában állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárással mind a racém, mind az optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok, mely képletben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens (α,α), (β,β), (α,β) és (β,α) térállású is lehet. Az I általános képletű vegyület sztereo-, illetve geometriai izomériája és optikai aktivi25 tása a kiindulási II általános képletű vegyülettől függ és azzal megegyezik. így például, ha racém II általános képletű vegyületből indulunk ki, racém I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha optikailag aktív II általános képletű vegyületből indulunk ki, optikailag aktív I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha a II általános képletű vegyületben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens térállása (α,α), (β,β), (α,β), illetve (β,α), akkor a kapott végtermék képletében a megfelelő atomok, illetve csoportok is ugyanazon térállásúak.
A találmány szerinti eljáráshoz szerves protikus oldószerként magas forráspontú egy- vagy többértékű alkoholokat, glikolokat vagy glikolétereket, például etilén-glikolt, dietilén-glikolt, dietilén-glikol-monoalkilétere40 két, oldószerelegyként például etilénglikol és dietilénglikol elegyét használhatjuk. Szervetlen bázisként célszerűen alkálifémhidroxidokat, illetve azok keverékét alkalmazhatjuk, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhídroxid stb. Vizes ásványi savként bármely ásvá45 nyi sav, így például sósav, kénsav, foszforsav stb. vizes oldatát használhatjuk.
A találmány szerinti eljárást a reakció hőmérsékletétől függően 35 perctől 3 óráig terjedő ideig folytathat50 juk le.
A találmány szerinti eljárás végrehajtására II általános képletű kiindulási vegyületként mind az észterek — ahol a képletben R2 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport és R* jelentése a fenti — mind pedig a szabad sa55 vak — ahol a képletben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom — egyaránt alkalmasak. Kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a II általános képletű vegyületet — mely képletben R1 és R2 jelentése a fenti — savaddíciós sóit is. Savaddíciós sóként bármely szerves 60 vagy szervetlen sav sója számításba jöhet, előnyösen a hidrogénklorid.
A találmány szerinti eljárás értelmében úgy is eljárhatunk, hogy kiindulási anyagként a II általános képletű észtereket alkalmazzuk és ezeket először 0—40 °C hö65 mérsékleten bázikus hidrolízisnek vetjük alá és az így
-2182411 kapott új II általános képletű savakkal folytatjuk le a találmány szerinti eljárást. A bázikus hidrolízist valamilyen 1—6 szénatomos alkanolban vagy glikolban és vízben, előnyösen etilalkoholban és vízben hajtjuk végre. Bázisként valamilyen szervetlen bázist, célszerűen egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid vagy a káliumhidroxid, használhatunk. Az így képződött II általános képletű savat — mely képletben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom — kívánt esetben az elegy pH-jának semlegesítése útján elkülöníthetjük. Az elegy semlegesítését bármilyen szerves vagy szervetlen savval, így például citromsavval, ecetsavval stb. végezhetjük el.
A találmány szerinti eljárás előnye az eddig ismertekkel szemben, hogy kiindulási anyagként nem igényel növényi eredetű anyagot, melynek beszerzése gyakran nehézkes és bizonytalan, hanem a kiindulási anyag egyszerűen és könnyen hozzáférhető anyagokból jó hozammal szintetikusan előállítható, mégpedig a továbbalakításhoz szükséges kívánt sztereo-, illetve geometriai izomer alakjában. A találmány szerinti eljárás további előnye az ismertekhez képest, hogy kedvezőbb, enyhébb reakciófeltételek között, nevezetesen rövidebb idő alatt, alacsonyabb hőmérsékleten, külső nyomás alkalmazása nélkül, egyszerű műveleteket tartalmazó reakciólépésekkel, iparilag alkalmazható, gazdaságos, jó hozamú szintézissel tiszta, izomermentes állapotban állíthatjuk elő a gyógyászati szempontból értékes eburnamonin-származékokat. Nagy előny, hogy már maga a kiindulási anyag tisztán a megfelelő sztereo-, illetve geometriai izomer alakban állítható elő, mely egyúttal biztosítja a végtermék tisztaságát, izomer-mentességét. További előny, hogy a kiindulási anyag a végterméknél egyszerűbb és nem bonyolultabb szerkezetű esetleg még önmagában is gyógyhatású molekula, melyet először hosszadalmasan szintetizálni szükséges ahhoz, hogy a találmány szerinti reakcióhoz ismét lebontásnak vessük alá.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.
1. példa
Racém cisz-eburnamonin
18,47 g (0,05 mól) (±)-cisz-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint, 100 ml etilénglikolt, 5,0 ml vizet és 6 g (0,15 mól) szilárd nátriumhidroxidot 155—160 °Con három órán át keverünk. A reakcióelegyhez ezután 40 °C-on 200 ml vizet adunk, majd a nyers cím szerinti vegyületet 10 °C-on szűrjük. A 14 g súlyú nyers terméket 50 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletböl légköri nyomáson végzett desztillációval az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz 40 ml metilalkoholt adunk, az elegyet 0 °C-on szűrjük és a szűrőn lévő anyagot részletekben összesen 10 ml hideg metilalkohollal mossuk, szárítjuk.
így 13,2 g racém cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 199—200 °C.
2. példa
Racém cisz-eburnamonin g (0,05 mól) (±)-cisz-l-etil-l-(2'-etoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin-hidrogénkloridot, 100 ml etilénglikol, 5,0 ml víz és 8 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyében oldjuk és azj. példában leírtak szerint járunk el.
így 13,25 g racém cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 90,2%.
Olvadáspont: 199—200 °C.
3. példa (+)-Cisz-eburnamonin
20,3 g (0,05 mól) (+)-l P-etil-loc-(2'-metoxikarbonil-2 '-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b β-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénklorid, 100 ml dietilénglikol, 5,0 ml víz és 8 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyéből indulunk k i és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 13 g (+)-cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 88,5%.
Olvadáspont: 175 °C.
[a]o: +94° (c=l, kloroformban).
4. példa (—)-Cisz-eburnamonin
19,2 g (0,05 mól) (—)-la-etil-l P-(2'-etoxikarboniI-2-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből, 100 ml etilénglikolból, 5,0 ml vízből és 8,1 g (0,15 mól) szilárd káliumhidroxidból indulunk ki és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 13,0 g (—)-cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 174—175 °C.
[«]d: —93,1° (c=l, kloroformban).
5. példa
Racém-transz-eburnamonin g (0,05 mól) ( + )-transz-l-etil-l-(2'-etoxíkarbonil-2'-hidroxiimino-etiI)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot, 100 ml etilénglikol, 5,0 ml víz és 8,0 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyében oldunk, majd mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 12,48 g racém transz-eburnamonint állítunk elő. Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 135—135,5 °C.
6. példa (+)-Transz-eburnamonin
18,4 g (0,05 mól) (+)-la-etil-l [>-(2'-metoxikarboniI-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből, 100 ml dietilénglikol-monome-
-3182411 tiléterből, 5 ml vízből és 6,0 g (0,15 mól) szilárd nátriumhidroxidból indulunk ki és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 12,35 g (+)-transz-eburnamonint állítunk elő. Kitermelés: 84%.
Olvadáspont: 145—146 °C.
Md°: +167,4° (c=l, kloroformban).
7. példa (—)-Transz-eburnamonin
20,3 g (0,05 mól) (—)-l 3-etil-17.-(2'-metoxikarbcnil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridból, 100 ml etilénglikolból, 5,0 ml vízből és 8,0 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxidból indulunk ki és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 12,7 g (—)-transz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 86,5%.
Olvadáspont: 145—146 °C.
[a]p : —168,1° (c=l, kloroformban).
8. példa
Racém-cisz-eburnamonin
3,69 g (0,01 mól) (±)-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint 10 ml etilénglikolt és 0,8 g (0,02 mól) szilárd nátriumhidroxidot elegyítünk és az elegyet 135 °C-on 30 percig keverjük, majd 15,0 ml vizet adunk hozzá és körülbelül 3,2 ml tömény vizes sósav-oldattal pH 1—1,5 értékre savanyítjuk. Az oldatot 60 °C-on 30 percig keverjük, majd 10 ml diklórmetánt és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 1,7 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, a szárítószert szűrjük és a szűrletből az oldószert légköri nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékhoz 5,5 ml metilalkoholt adunk. Hűtés után a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 1,5 ml hideg metanollal mossuk, szárítjuk.
így 2,72 g racém-cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont: 199—200 °C.
[α]“: ±0 (c=l, kloroformban).
9. példa
Racém-cisz-eburnamonin
Mindenben a 8. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagkén 3,85 g ( ± )-l-etil-l-(2'-etoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk.
Az így előállított racém-cisz-eburnamonin súlya 2,7 g. . Kitermelés: 91,8%.
Olvadáspont: 199—200 °C.
[a]p: ±0 (c=l, kloroformban).
példa
Racém-cisz-eburnamonin
Mindenben a 8. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4,07 g (±)-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot és a 0,8 g szilárd nátriumhidroxid helyett
1,2 g (0,03 mól) szilárd nátriumhidroxidot használunk.
Az így előállított racém-cisz-eburnamonin súlya 2,71 g,
Kitermelés: 91,9%.
Olvadáspont: 198—200 °C.
[α]θ: ±0 (c=l, kloroform).
példa (—)-Cisz-eburnamonin
3,69 g (0,01 mól) (—)-la-etil-l [3-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 10 ml etilénglikol és 0,8 g (0,02 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyét 160 °C-on 5 percig keverjük, majd 15,0 ml víz hozzáadása után 3,2 ml tömény vizes sósav-oldattal pH 1—1,5 értékre savanyítunk. Az oldatot 60 °C-on 30 percig keverjük, majd 10 ml diklórmetánt és 50 ml vizet adunk hozzá. Ezután keverés közben 1,7 ml tömény vizes ammóniumhidroxiddal pH 9 értékre lúgosítunk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékhoz 5,5 ml metilalkoholt adunk. Az oldatot 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, a kivált terméket szűrjük, kétszer 1,5 ml hideg metanollal mossuk, szárítjuk.
Az így előállított (—)-cisz-ebumamonin súlya 2,72 g.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont: 174—175 °C.
[aJd : —93,1° (c=l, kloroformban).
12. példa (+)-Cisz-eburnamonin
Mindenben all. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3,69 g (+)-1 β-etil-1 a-(2 '-metoxikarbonil-2 '-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b [j-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk.
Az így előállított (+)-cisz-eburnamonin súlya 2,72 g.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont: 175 °C.
[a]“: +94° (c=l, kloroformban).
13. példa
Racém-1 -etil-1 -(2 '-hidroxikarbonil-2 '-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahídro-indolo[2,3-ajkinolizin
-4182411
9,25 g (0,025 mól) ( ±)-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 8,0 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxid, 100 ml etilalkohol és 5,0 ml víz elegyét 16 g citromsav 150 ml vízben készült oldatával pH 6,3 értékre savanyítjuk. Az oldatot hatszor 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz 50 ml étert adunk és felforraljuk, majd hűtjük, a kivált terméket szűrjük, szárítjuk.
Az így előállított cím szerinti vegyület súlya 7,2 g.
Kitermelés: 81%.
Olvadáspont: 124 °C (bomlik).
IR (KBr): v=3400 (NH, OH); 1635 (COOH) cm-1· NMR (DMSO-d6): 8=9,9 s (COOH); 3,5 s (3-as helyzetű H); 1 s (CH3); 6,95—7,35 m, 4 (aromás H).
14. példa
Racém-cisz-eburnamonin
3,55 g (0,01 mól) (±)-l-etil-l-(2'-hidroxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint, 15 ml etilénglikolt, 1,2 g (0,03 mól) szilárd nátriumkloridot összekeverünk és az elegyet 135 °Con 30 percig keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá és körülbelül 3,5 ml tömény vizes sósav-oldattal pH 1—1,5 értékre savanyítjuk, majd 60 °C-on 30 percig keverjük, ezután tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk és háromszor 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, a szárítószert 5 szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből az oldószert légköri nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, a maradékhoz 5 ml metanolt adunk. Az elegyet hűljük és a kivált terméket szűrjük, kevés metanollal mossuk, szárítjuk.
Az így előállított racém-cisz-eburnamonin súlya
2,65 g.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 198—200 °C.
[a]o; i θ (c= 1. kloroformban).
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontEljárás I általános képletű eburnamonin-származékok 20 — mely képletben R1 jelentése etil-csoport —, előállítására azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot — mely képletben R* jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és R2 jelentése 1—4 szén25 atomos alkil-csoport vagy hidrogénatom — illetve savaddíciós sóját egy- vagy többértékű alkoholban, ezek monoalkilétereiben vagy az előzőek elegyeiben valamilyen alkálifémhidroxiddal, adott esetben 1—10 mólekvivalens víz vagy pH: 1—4 értékű vizes ásványi sav hoz30 záadása mellett 60—200 °C hőmérsékleten reagáltatunk.1 lap képlettel
Priority Applications (27)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| FR8218181A FR2515651B1 (fr) | 1981-11-03 | 1982-10-29 | Procede de preparation de derives de l'eburnamonine et nouvelles quinolizines utilisees comme produits de depart de cette preparation |
| AU90068/82A AU554278B2 (en) | 1981-11-03 | 1982-11-01 | Preparation of eburnamonine and hydroxy-imino-octahydro- indolo (2,3-alpha) quinazoline derivatives |
| US06/438,288 US4464535A (en) | 1981-03-11 | 1982-11-01 | Process for the preparation of eburnamonine derivatives |
| NO823637A NO155693C (no) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av eburnamoninderivater. |
| CU8235754A CU21480A3 (en) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Procedure for the production of eburnamonine derivatives |
| DE19823240448 DE3240448A1 (de) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivaten |
| NZ202362A NZ202362A (en) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Process for the preparation of eburnamonine and indolo(2,3-a)quinolizine derivatives |
| GB08231301A GB2110667B (en) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Eburnamonine derivatives |
| ZA828026A ZA828026B (en) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Process for the preparation of eburnamonine derivatives |
| NL8204234A NL8204234A (nl) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Werkwijze voor de bereiding van eburnamoninederivaten. |
| SE8206229A SE452464B (sv) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Sett att framstella eburnamoninderivat |
| CA000414666A CA1252467A (en) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Process for the preparation of eburnamonine derivatives |
| AT0398482A AT382618B (de) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivaten |
| ES517030A ES517030A0 (es) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Procedimiento para la preparacion de derivados de eburnamonina. |
| CH6372/82A CH651563A5 (de) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Hydroxyimino-oktahydro-indolo(2,3-a)chinolizin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung. |
| IL67157A IL67157A0 (en) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Preparation of eburnamonine derivatives |
| DK486382A DK160555C (da) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af eburnamoninderivater |
| PL1982238843A PL138274B1 (en) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | Process for preparing derivatives of eburnammonine |
| PT75784A PT75784B (en) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | Process for the preparation of eburnamonine derivatives |
| IT24053/82A IT1157334B (it) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | Procedimento per la preparazione di derivati di eburnamonina |
| GR69715A GR77052B (hu) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | |
| FI823750A FI72517C (fi) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av eburnamoninderivat samt mellanprodukt anvaend vid foerfarandet. |
| BE0/209390A BE894901A (fr) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | Procede de preparation de derives de l'eburnamonine et nouvelles quinolizines utilisees comme produits de depart de cette preparation |
| JP57192597A JPS58103387A (ja) | 1981-11-03 | 1982-11-04 | エブルナモニン誘導体の製造方法 |
| ES526949A ES526949A0 (es) | 1981-11-03 | 1983-10-31 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de hidroxiimino-octahidro-indolo(2,3-a)quinolizina |
| SE8700597A SE461656B (sv) | 1981-11-03 | 1987-02-13 | 1-(2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-okta-hydrojindolo 2, 3- a kinoliziner och saett att framstaella dessa |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182411B true HU182411B (en) | 1984-01-30 |
Family
ID=10963411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-03-11 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (hu) |
| JP (1) | JPS58103387A (hu) |
| AT (1) | AT382618B (hu) |
| AU (1) | AU554278B2 (hu) |
| BE (1) | BE894901A (hu) |
| CA (1) | CA1252467A (hu) |
| CH (1) | CH651563A5 (hu) |
| CU (1) | CU21480A3 (hu) |
| DE (1) | DE3240448A1 (hu) |
| DK (1) | DK160555C (hu) |
| ES (2) | ES517030A0 (hu) |
| FI (1) | FI72517C (hu) |
| FR (1) | FR2515651B1 (hu) |
| GB (1) | GB2110667B (hu) |
| GR (1) | GR77052B (hu) |
| HU (1) | HU182411B (hu) |
| IL (1) | IL67157A0 (hu) |
| IT (1) | IT1157334B (hu) |
| NL (1) | NL8204234A (hu) |
| NO (1) | NO155693C (hu) |
| NZ (1) | NZ202362A (hu) |
| PL (1) | PL138274B1 (hu) |
| PT (1) | PT75784B (hu) |
| SE (2) | SE452464B (hu) |
| ZA (1) | ZA828026B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| JP2851133B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-01-27 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6623751B2 (en) | 1998-07-30 | 2003-09-23 | L'oreal S.A. | Cosmetic, pharmaceutical, or dermatological patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| CA2382142C (fr) | 2000-07-12 | 2005-08-23 | L'oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application contenant des fibres comportant au moins un corps aimante ou aimantable |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (hu) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES517030A0/es active Granted
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES526949A0/es active Granted
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0220601B1 (en) | Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof | |
| HU182411B (en) | Process for preparing eburnamonine derivatives | |
| JP2014516072A (ja) | アピキサバン製造方法 | |
| JPH0236595B2 (hu) | ||
| JPS6014030B2 (ja) | 抗抑うつ症剤の製造方法 | |
| EP0373949B1 (en) | Mono esters of dicarboxylic acids, their preparation and use | |
| US4223143A (en) | Quinazoline derivatives | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| SU982544A3 (ru) | Способ получени 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли | |
| US3888865A (en) | Process for the preparation of eburnamonines | |
| JPH03279348A (ja) | ２，４，５―トリフルオロ―３―アルコキシ安息香酸の製造方法 | |
| HU181941B (en) | Process for producing apovincaminic acid ester derivatives | |
| HU193781B (en) | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof | |
| HU180930B (en) | Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid | |
| HU191401B (en) | Process for production of racem and optically active eburnamonin | |
| US3578670A (en) | Nicotinamide intermediates and process for preparing same | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| JP2869745B2 (ja) | 光学活性ジクロルラクトン化合物及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ジオール化合物の製造方法 | |
| JP2898029B2 (ja) | セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶 | |
| HU183207B (en) | Process for preparing apovincaminic acid esters | |
| AU4357700A (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| JPH0228177A (ja) | イミダゾピリジン誘導体の新規製造法 | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| HU182432B (en) | Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines | |
| HU186206B (en) | Process for producing 6-methyl-8-chloromethyl-ergol-8-ene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |