FI72517B - Foerfarande foer framstaellning av eburnamoninderivat samt mellanprodukt anvaend vid foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av eburnamoninderivat samt mellanprodukt anvaend vid foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72517B FI72517B FI823750A FI823750A FI72517B FI 72517 B FI72517 B FI 72517B FI 823750 A FI823750 A FI 823750A FI 823750 A FI823750 A FI 823750A FI 72517 B FI72517 B FI 72517B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- temperature
- general formula
- acid
- mixture
- eburnamonine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 72517
Menetelmä eburnamoniinijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käytetty välituote Tämä keksintö koskee uutta menetelmää eburnamoniini-5 johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 10 n 15 Ru jossa R^ on C1_6~alkyyliryhmä, ja niiden optisten ja geometristen isomeerien valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että hydroksi-imino-oktahydroindolo£2,3-a7-20 kinolitsiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on
r^X—/N
25 ^ -
. I H
N (11)
H
r2ooc-c-ch_^ 30 N !
OH R
jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja R2 on C, .--alkyyli- 1 ~ ° 35 ryhmä, joka on sama tai eri kuin R , tai vetyatomi, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan orgaanisessa prootti-sessa liuottimessa tai liuotinseoksessa epäorgaanisen emäk- 2 72517 sen kanssa, joko lämpötilassa 150 - 200 °C veden läsnäollessa; tai lämpötilassa 130 - 160 °C, jolloin sen jälkeen lisätään vesipitoista mineraalihappoa lämpötilassa 50 - 70 °C. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa myös 5 hydrolysoimalla emäksisissä olosuhteissa yleisen kaavan II mukainen hydroksi-imino-oktahydroindolo/^,3-a7kinolitsiini- johdannainen, jossa kaavassa κ merkitsee samaa kuin edellä 2 1 ja R on C^_g-alkyyliryhmä, joka on sama tai eri kuin R , tai sen happoadditiosuola, lämpötilassa 0 - 40 °C ja saatta- 10 maila näin saatu yleisen kaavan II mukainen hydroksi-imino- oktahydroindoloZ2 , 3-.a7kinolitsiini johdannainen, jossa kaa- 1 2 vassa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on vety, reagoimaan orgaanisessa proottisessa liuottimessa tai liuotinseok-sessa epäorgaanisen emäksen kanssa, joko lämpötilassa 150 -15 200 °C veden läsnäollessa; tai lämpötilassa 130 - 160 °C, jolloin sen jälkeen lisätään vesipitoista mineraalihappoa lämpötilassa 50 - 70 °C.
Sellaiset yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet, jois- 1 2 sa R merkitsee edellä määriteltyä ja R on vety, niiden 20 suolat ja optiset ja geometriset isomeerit ovat uusia yhdisteitä. Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös nämä uudet yhdisteet.
1 2
Edellä esitetyissä yleisissä kaavoissa R ja R voivat olla suoria tai haarautuneita 1-6 hiiliatomia sisäl-25 täviä alkyyliryhmiä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, isopentyy-li, n-heksyyli jne.).
Oikealle kiertävä eburnamoniini, joka on kasvin Hunteria eburnea alkaloidi, ja vasemmalle kiertävä eburn-30 amoniini ja niistä valmistetut johdannaiset (esim. oikealle kiertävä eburnamiini, jota nimitetään myös linkanoliksi) ovat farmakologisesti arvokkaita aineita, joilla on merkittävää verenpainetta alentavaa ja aivojen verisuonia laajentavaa vaikutusta ^Chimica Therapeutica 6, 221 (1971), HU-35 patenttijulkaisu 157 687, M.F. Bartlett ja W.I. Taylor, J. Am.Chem.Soc. 82, 5941 (1960)_7« Viime aikoina tehtyjen farmakologisten koetulosten mukaan eburnamoniinilla on aivojen 3 72517 hapensaannin parantajana edullisempi vaikutus kuin vink-amiinilla CP- Lacroix, M.J. Quinicu, Ph. Linee, J.B. Le Poller: Arzn. Forsch. 29, 8, 1094 (1979).7.
Eburnamoniinin totaalisynteesin suorittamiseksi 5 tunnetaan useita menetelmiä.
M.F. Bartlett'in ja W.I. Taylor'in £j. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)./ mukaan eburnamoniini syntetisoidaan 8:ssa vaiheessa saattamalla triptamiini reagoimaan 2-hydroksi-3-etyyli-3'-(β -karboksietyyli)furan-5-onin 10 kanssa (tämä yhdiste voidaan valmistaa p-etyylifenolis-ta mutkikkaalla menetelmällä), pelkistämällä saatu yhdiste litiumaluminiumhydridillä ja hapettamalla muodostunut eburnamiini kromitrioksidilla raseemiseksi ebur-namoniiniksi.
15 E. Wenkert ja B. Wickberg £3. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965)J7 esittävät menetelmän, jossa 1-etyyli- 1.2.3.4.6.7- heksahydroindolo/2,3-a/kinolitsiniumperklo-raatti saatetaan additioreaktioon jodietikkahappoeste-rin kanssa, saatu tuote pelkistetään ja muodostunut yh- 20 diste muutetaan alkalikäsittelyllä raseemiseksi eburna-moniiniksi.
FR-hakemusjulkaisun 71-00204 /J. Martel, G. Costerousse: C.A. 77, 152 432v/ mukaan raseeminen eburnamoniini valmistetaan seuraavasti: triptamiini saate- 25 taan reagoimaan etyylibromivalerianaatin kanssa, saatu tuote syklisoidaan käsittelemällä fosforioksikloridilla, 1.2.3.4.6.7- heksahydro-12H-indolo/2,3-a/kinolitsiini hapetetaan dibentsoyyliperoksidilla, ja saatua yhdistettä käsitellään natriumhydridillä ja trietyylifosfono- 30 asetaatilla, jolloin saadaan 1,2,3,4,6,7,12,12b-okta-hydroindolo/2,3-a/kinolitsideeni-l-asetaatti, joka muutetaan Grignard-reaktiolla eburnamoniiniksi.
Yhteisenä piirteenä edellä esitetyissä kolmessa menetelmässä on, että ne soveltuvat ainoastaan raseemi-35 sen eburnamoniinin valmistukseen, niissä ei missään 4 72517 reaktiovaiheessa voi suorittaa resoluutiota, ja kaikki stereoisomeerit esiintyvät koko ajan yhdessä. Lisäksi Bartlett-Taylor-menetelmässä ja Wenkert-Wickberg-mene-telmässä on haittana, että raseeminen eburnamoniini saa-5 daan sangen mutkikkaalla tavalla ja että reaktiossa syntyy stereoisomeerisia sivutuotteita, jotka toisaalta huonontavat saantoa ja toisaalta vaikeuttavat haluttujen välituotteiden ja lopputuotteiden eristämistä ja puhdistusta. Edellä mainituista syistä nämä menetelmät eivät 10 sovi teollisessa mittakaavassa käytettäviksi. Martel-Costerousse-menetelmässä on lisäksi epäkohtana, että monivaiheisessa, mutkikkaassa synteesissä on kaksi vaihetta, jotka voidaan suorittaa teollisessa mittakaavassa vain suurin vaikeuksin, nimittäin käsittely natrium-15 hydridillä ja Grignard-reaktio.
Trojanek et ai. /Coll. Czech. Chem. Soc. 29, 433 (1964)_/ esittävät menetelmän, jossa vinkamiini ensin hydrolysoidaan ja saatu vinkamiinihappo sitten hapetetaan kromitrioksidilla eburnamoniiniksi, jota saa-20 daan 10,8 %:n saannolla. Samassa artikkelissa on kuvattu myös vinkamiinin pelkistävä pilkkominen litium-aluminiumhydridillä, eburnamoniinin saanto on 10,2 %. Suurimpana haittana näissä kahdessa menetelmässä on erittäin alhainen saanto.
25 HU-patenttijulkaisun 151 295 mukaan valmistetaan vasemmalle kiertävää eburnamoniinia. Oikealle kiertävän vinkamiinin 14-karbometoksiryhmä saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, saatu hydratsoni muutetaan vastaavaksi hapoksi käsittelemällä typpihapokkeella ja 30 näin saadulle hapolle suoritetaan Curtius-reaktio, jolloin saadaan eburnamoniini. Menetelmän haittana on, että synteesi käsittää monia vaiheita, joihin sisältyy pysymättömän happoatsidin muodostus, joka reaktiovaihe käsittää suuren räjähdysvaaran ja vaatii erittäin taita-35 via työntekijöitä.
Il 5 72517 HU-patenttijulkaisun 166 475 mukaan optisesti aktiivinen vasemmalle tai oikealle kiertävä tai raseemi-nen vinkamiinihappo hapetetaan hopeakarbonaatilla ja/tai magnesiumdioksidilla korotetussa lämpötilassa optisesti 5 aktiiviseksi vasemmalle tai oikealle kiertäväksi tai ra-seemiseksi eburnamoniiniksi.
Näiden kolmen menetelmän haittana on, että niihin kaikkiin sisältyy mutkikkaan pentasyklisen yhdisteen valmistus, jolla itsellään on terapeuttista aktiviteetit) tia, nimittäin vinkamiinin valmistus, ja vinkamiini sen jälkeen hajotetaan, jolloin tarvittavien kemiallisten reaktiovaiheiden luku on erittäin suuri.
HU-patenttijulkaisun 166 766 mukaan cis-l-etyyli-1-(2'-hydroksi-2'-karboksietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-15 oktahydroindolo£2,3-a7kinolitsiinista, joka on kuvattu HU-patenttijulkaisussa 163 143, valmistetaan eburnamii-nin ja eburnamoniinin seosta, ja cis-l-etyyli-1-(2'-hydroksi-2'-alkoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo/2,3-2j7kinolitsiinista eburnamoniinia 20 hapettamalla. Tässä hapetusreaktiossa muodostuu ensin pentasyklistä vinkamiinihappoa, jota ei kuitenkaan eristetä, vaan joka edelleen hapetetaan eburnamoniiniksi. Hapetus suoritetaan korotetussa lämpötilassa hopeakarbonaatilla ja/tai mangaanidioksidilla.
25 DE-kuulutusjulkaisun 3 753 730 (BASF) mukaan ebur- namoniini valmistetaan mutkikkaalla monivaiheisella synteesillä triptamiinista ja formyylietyylisyklopropaani-dikarboksyylihappodiesteristä. Tässä menetelmässä tarvitaan täysin määrättyjä reaktantteja, eikä se siten 30 sovellu teolliseen valmistukseen.
FR-hakemusjulkaisussa 77-22747 on kuvattu vasemmalle kiertävän eburnamoniinin valmistus. Oikealle kiertävä 14-okso-15-hydroksi-imino-3 e* , 17 «^-E-homoeburnaani saatetaan ensin reagoimaan korotetussa lämpötilassa ja 35 mahdollisesti paineessa natriumhydroksidin ja etoksieta- 6 72517 nolin kanssa, jolloin pitkän reaktioajan jälkeen haluttu tuote saadaan joko suoraan tai tekemällä reaktioseos happameksi. Tässä menetelmässä on monia epäkohtia, pääasiallisena haittana on erittäin pitkä reaktioaika, li-5 säksi on ensin syntetisoitava mutkikas pentasyklinen lähtöaine, joka sitten hajotetaan.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä eburnamoniinijohdannaisten valmistamiseksi menetelmällä, joka voidaan suorittaa taloudellisesti ja yksinkertai-10 sesti myös teollisessa mittakaavassa, jossa tarvittavat lähtöaineet saadaan yksinkertaisin ja taloudellisin, teollisessa mittakaavassa suoritettavin menetelmin ja jossa voidaan selektiivisesti valmistaa haluttua stereo-isomeeria tai geometrista isomeeriä puhtaana ja hyvällä 15 saannolla.
On havaittu, että yleisen kaavan II mukainen lähtöaine täyttää erinomaisesti nämä vaatimukset. HU-patenttihakemuksen 1753/81 mukaisesti yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa yksinkertaisel-20 la menetelmällä ja hyvällä saannolla suoraan haluttuna stereoisomeerina tai geometrisena isomeerinä.
Esillä olevan keksinnön menetelmällä voidaan siten valmistaa yleisen kaavan I mukaisia raseemisia ja optisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden 3-asemassa ole-25 va vetyatomi ja 16-asemassa oleva R^-substituentti voi olla (&,&)-, (/5,y/?)-, (0,/3)- tai ( β , o- ) -konf igu- raatiossa. Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen stereo-isomeria ja geometrinen isomeria riippuvat lähtöaineen, kaavan II mukaisen yhdisteen isomeriasta, jonka kanssa 30 ne ovat identtisiä. Kun siis käytetään kaavan II mukaista rasemattia, niin saadaan yleisen kaavan I mukaisia raseemisia yhdisteitä. Yleisen kaavan II mukaisista optisesti aktiivisista yhdisteistä saadaan optisesti aktiivisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä. Jos 35 kaavan II mukaisen lähtöaineen 3-asemassa oleva vety ja
II
7 72517 16-asemassa oleva R1-substituentti ovat (pc, pk)-, {/3,/3)-, 10 ,/3)- tai ( β , pk )-konfiguraatiossa, niin lopputuotteessa vastaavat atomit ja ryhmät ovat samoissa konfigu-raatioissa.
5 Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää orgaanisena proottisena liuottimena yksi- tai moniarvoisia alkoholeja, glykoleja tai glykolieettereitä, joilla on korkea kiehumispiste (esim. etyleeniglykoli, dietylee-niglykoli, dietyleeniglykolimonoalkyylieetterit) tai näi-10 den seoksia (esim. etyleeniglykolin ja dietyleeniglyko-lin seos). Epäorgaanisena emäksenä käytetään edullisesti alkalimetallihydroksideja (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.). Vesipitoisena mineraalihappona voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa mineraalihappoa 15 (esim. kloorivetyhappo , rikkihappo , fosforihappo jne.).
Reaktioaika riippuu lämpötilasta ja on 35-180 minuuttia.
Lähtöaineena voidaan käyttää sekä yleisen kaavan 2 1 11 mukaisia estereitä (R on C^g-alkyyli ;ja R merkitsee 20 edellä määriteltyä) että yleisen kaavan II mukaisia va- 1 2 paita happoja (R merkitsee edellä määriteltyä ja R on vety). Lähtöaineena voidaan myös käyttää yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja. Hap-poadditiosuola voi olla orgaanisen tai epäorgaanisen 25 hapon suola (edullisesti hydrokloridi).
Keksinnön erään toteutusmuodon mukaan lähtöaineena käytetty yleisen kaavan II mukainen esteri ensin hydrolysoidaan alkalilla, jonka jälkeen saatu yleisen kaavan II mukainen happo saatetaan keksinnön mukaiseen 30 reaktioon. Alkalihydrolyysi suoritetaan alkanolissa tai glykolissa, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja vedessä. Emäksenä voi olla epäorgaaninen emäs, edullisesti alkali-metallihydroksidi (esim. natrium- tai kaliumhydroksidi). Yleisen kaavan II mukainen happo (jossa R·*" merkitsee sa-35 maa kuin edellä ja R on vety) voidaan eristää mahdolli- 8 72517 sen neutraloinnin jälkeen. Seos voidaan neutraloida millä tahansa orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla (esim. sitruunahappo, etikkahappo jne).
Keksinnön mukaisen menetelmän edut ovat seuraavat: 5 - siinä ei käytetä vaikeasti saatavia kasvikunnasta pe räisin olevia lähtöaineita, vaan lähtöaineet ovat helposti ja hyvällä saannolla helposti saatavista yhdisteistä valmistettavia, lähtöaine on saatavissa haluttuna stereoisomeerina 10 tai geometrisena isomeerinä, joka sopii seuraaviin reaktioihin, reaktio-olosuhteet ovat edulliset ja lievät, nimittäin reaktioaika on lyhyt, lämpötila alhainen, paine normaalipaine ja reaktiovaiheet käsittävät yksinkertaisia 15 toimenpiteitä, menetelmä voidaan helposti suorittaa teollisessa mittakaavassa, jossa se on taloudellinen ja sillä saadaan hyviä saantoja, halutut tuotteet saadaan puhtaina isomeereinä.
20 On erittäin edullista, että lähtöaineet voidaan valmistaa puhtaina stereoisomeereina tai geometrisina isomeereinä. Tällä tavoin taataan lopputuotteiden puhtaus siten, etteivät ne sisällä muita isomeerejä. Lisäksi on edullista, ettei tarvitse valmistaa hankalalla 25 synteesillä lähtöainetta, joka on rakenteeltaan mutkikkaampi kuin haluttu lopputuote ja jolla on itsellään terapeuttisia ominaisuuksia, jotta tämä lähtötuote sitten hajotettaisiin halutuksi yhdisteeksi. Esillä olevan keksinnön lähtöaineet ovat rakenteeltaan yksinkertai-30 sempia kuin lopputuotteet.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut raseemiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetuin resoluu-tiomenetelmin jakaa optisesti aktiivisiksi antipodeiksi esimerkiksi muodostamalla diastereoisomeeriset suolat, 35 esimerkiksi D-viinihapon, D-dibentsoyyliviinihapon, D-kamferisulfonihapon, D-di-p-tolueeniviinihapon kanssa.
Il 9 72517
Keksinnön mukaisen menetelmän yksityiskohtia esitetään seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 5 Raseeminen cis-eburnamoniini (+)-cis-l-etyyli-(21-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo/2,3-1/-kinolitsiinin (18,47 g, 0,05 mol), etyleeniglykolin (100 ml), veden (5,0 ml) ja natriumhydroksidin (6 g, 0,15 mol) 10 seosta sekoitetaan 155-160°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseok-seen lisätään 40°C:ssa 200 ml vettä, ja saostunut raaka-tuote suodatetaan 10°C:ssa. Saatu raakatuote (14 g) liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania, liuosta käsitellään aktiivihiilellä, hiili suodatetaan ja suodos haih-15 dutetaan normaalipaineessa. Jäännökseen lisätään 40 ml metanolia, seos suodatetaan 0°C:ssa ja tuote pestään suodattimena kylmällä metanolilla (kaikkiaan 10 ml). Otsikon yhdistettä saadaan 13,2 g (90 %), sp. 199-200°C. Esimerkki 2 20 Raseeminen cis-eburnamoniini (+)-cis-l-etyyli-(21-etoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo/"2,3-a /-kinolitsiinihydrokloridi (21 g 0,05 mol) liuotetaan etyleeniglykolin (100 ml), veden (5,0 ml) ja natrium-25 hydroksidin (8 g, 0,2 mol) seokseen, ja menetelmä suoritetaan samoin kuin esimerkissä 1. Saadaan 13,25 g (90,2 %) otsikon yhdistettä, sp. 199-200°C.
Esimerkki 3 (+)-cis-eburnamoniini 30 ( + )-1y^-etyyli-lc^ -(2'-metoksikarbonyyli-2'-hydr- oksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-/2,3-a/kinolitsiinihydrokloridin (20,3 g, 0,05 mol), di-etyleeniglykolin (100 ml), veden (5,0 m ) ja natriumhydroksidin (8 g, 0,2 mol) seosta käsitellään samoin kuin 35 esimerkissä 1. Saadaan 13 g (88,5 % otsikon yhdistettä, sp. 175°C, = +94° (c=l, kloroformi) .
10 7251 7
Esimerkki 4 (-)-cis-eburnamoniini (-) -1(7" -etyyli - 1/3 - ( 2 ' -etoksikarbonyy li-2 ' -hydr-oksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b d' -oktahydroindolo-5 /2,3-a^kinolitsiinin (19,2 g 0,05 mol), etyleeniglykolin (100 ml), veden (5,0 ml) ja kaliumhydroksidin (8,1 g, 0,15 mol) seosta käsitellään samoin kuin esimerkissä 1. Saadaan 13,0 g (90 %) otsikon yhdistettä, sp. 174-175°C, = -93° (c = l, kloroformi).
10 Esimerkki 5
Raseeminen trans-eburnamoniini 21 g (0,05 mol) (+)trans-l-etyyli-1-(2'-etoksikarbonyy li- 2 '-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo/2,3-a/kinolitsiinihydrokloridia liuote-15 taan etyleeniglykolin (100 ml), veden (5,0 g) ja natrium-hydroksidin (8,0 g, 0,2 mol) seokseen. Reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Saadaan 12,48 g (85 %) otsikon yhdistettä, sp. 135 - 135,5°C.
Esimerkki 6 20 ( + )-trans-eburnamoniini ( + )-le/ -etyyli-1^ -(2'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoe tyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12 /3-oktahydroindolo-/2,3-a/kinolitsiinin 18,4 g, 0,05 mol), dietyleeniglyko-limonometyylieetterin (100 ml), veden (5 ml) ja natrium-25 hydroksidin (6,0 g, 0,15 mol) seosta käsitellään samoin kuin esimerkissä 1. Saadaan 12,35 g (84 %) otsikon yhdistettä, sp. 145-146°C, /=+= +167,4° (c=l, kloroformi) .
Esimerkki 7 30 (-)-trans-eburnamoniini (-) -1 -etyyli-le/- ( 2 ' -metoksikarbonyyli-2 ' -hydr-oksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12bcX -oktahydroindolo-/2,3-a/kinolitsiinihydrokloridin (20,3 g, 0,05 mol), etyleeniglykolin (100 ml), veden (5,0 ml) ja natrium-35 hydroksidin (6,0 g, 0,2 mol) seosta käsitellään samoin
II
η 72517 kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 12,7 g (86,5 %) otsikon yhdistettä, sp. 145-146°C, = -168,1° (c=l, kloroformi) .
Esimerkki 8 5 Raseeminen cis-eburnamoniini (+)-1- etyyli-1-(2'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo//"2,3-a7~ kinolitsiinin (3,69 g, 0,01 mol), etyleeniglykolin (10 ml) ja natriumhydroksidin (0,8 g, 0,02 mol) seosta se-10 koitetaan 135°C:ssa 30 minuuttia, seokseen lisätään 15,0 ml vettä ja seoksen pH säädetään arvoon noin 1-1,5 lisäämällä noin 3,2 ml väkevää HCl-vesiliuosta. Liuosta sekoitetaan 60°C:ssa 30 minuuttia, sitten liuokseen lisätään 10 ml dikloorimetaania ja 50 ml vettä. Seos 15 tehdään alkaliseksi (pH 9) lisäämällä 1,7 ml väkevää NH^OH-vesiliuosta, seosta sekoitetaan, kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdu-20 tetaan normaalipaineessa. Jäännökseen lisätään 5,5 ml metanolia. Seos jäähdytetään, kiteet suodatetaan ja pestään kylmällä metanolilla (2 x 1,5 ml) ja kuivataan. Saadaan 2,72 g (92 % otsikon yhdistettä, sp. 199-200°C, /ΪΑ/ρ0 = +10° (c=l, kloroformi).
25 Esimerkki 9
Raseeminen cis-eburnamoniini
Noudatetaan esimerkissä 8 kuvattua menetelmää käyttäen lähtöaineena (+)-1-etyyli-l-(2'-etoksikarbonyy-li-2'-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b- oktahydro-30 indolo/2,3-a/kinolitsiinia (3,85 g). Saadaan 2,7 g (91,8 %) otsikon yhdistettä, sp. 199-200°C, = + 0° (c=l, kloroformi).
Esimerkki 10
Raseeminen cis-eburnamoniini 35 Noudatetaan esimerkissä 8 kuvattua menetelmää käyttäen lähtöaineena (+)-1-etyyli-l-(2'-metoksikarbo- i 12 7251 7 nyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-okta-hydroindolo/2,3-a_/kinolitsiinihydrokloridia (4,07 g) ja käyttämällä 0,8 g:n sijasta natriumhydroksidia 1,2 g natriumhydroksidia. Saadaan 2,71 g (91,9 %) otsikon yhdistettä, sp. 198-200°C, /c//^ - +0° (c=l, klorofor-5 mi) .
Esimerkki 11 (-)-cis-eburnamoniini (-)-1-/ -etyyli-1/3 - (2 ' -metoksikarbonyyli-2 ' -hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b./ -oktahydro-10 indolo/2, S-ay'kinolitsiinin (3,69 g, 0,01 mol), etylee-niglykolin (10 ml) ja natriumhydroksidin (0,8 g, 0,02 mol) seosta sekoitetaan 160°C:ssa 5 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisätään 15,0 ml vettä ja seoksen pH säädetään arvoon 1 - 1,5 lisäämällä 3,2 ml väkevää kloo-15 rivetyhappoa. Liuosta sekoitetaan 60°C:ssa 30 minuuttia, sitten siihen lisätään 10 ml dikloorimetaania ja 50 ml vettä. Seos tehdään alkaliseksi lisäämällä 1,7 ml väkevää ammoniumhydroksidiliuosta samalla sekoittaen. Kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan dikloorimetaanil-20 la (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois ja jäännökseen lisätään 5,5 ml metanolia. Liuos jäähdytetään alle 10°C, sakka suodatetaan, pestään me-tanolilla (2 x 1,5 ml) ja kuivataan. Saadaan 2,72 g 25 (92 %) otsikon yhdistettä, sp. 174-175°C, /c*_/p0 = -93,1° (c=l, kloroformi).
Esimerkki 12 (+)-cis-eburnamoniini
Noudatetaan esimerkissä 11 kuvattua menetelmää 30 käyttäen lähtöaineena ( + )-1/»-etyyli-1 <λ-(2 '-metoksi- karbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/3 -oktahydroindolo/2,3-a/kinolitsiinia (3,69 g). Otsikon yhdistettä saadaan 2,72 g (92 %), sp. 175°C, / ^/^° = 94° (c=l, kloroformi).
35 il 13 7251 7
Esimerkki 13
Raseeminen 1-etyyli-l-(2'-hydroksikarbonyyli-21-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3/4,6,7,12,12b-oktahydroindo-lo/2,3-a7kinolitsiini 5 (+)-etyyli-1-(2'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi- iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo/2,3-a/-kinolitsiinin (9,25 g, 0,025 mol), natriumhydroksidin (8,0 g, 0,2 mol), etanolin (100 ml) ja veden (5,0 ml) seos tehdään happameksi (pH 6,3) lisäämällä sitruuna-10 hapon (16 g) liuos vedessä (150 ml). Liuos uutetaan dikloorimetaanilla (6 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset uutetaan kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kerrokset erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos 15 haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 50 ml eetteriä, seos kuumennetaan kiehuvaksi, jäähdytetään ja saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 7,2 g (81 %) otsikon yhdistettä, sp. 124°C (hajoaa).
IR (KBr): 0 - 3400 (NH, OH), 1635 (COOH) cm"1.
20 NMR (DMS0-dc) : £= 9,9 s (COOH), 3,5 s (CH 3-asemassa)
O
1 s (CH^), 6,95-7,35 m, 4 (aromaattinen H) .
Esimerkki 14
Raseeminen cis-eburnamoniini 25 ( + )-e tyyli-1-(2'-hydroksikarbonyyli-2'-hydroksi- iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo/2,3-a7~ kinolitsiinin (3,55 g, 0,01 mol), etyleeniglykolin (15 ml) ja natriumhydroksidin (1,2 g, 0,03 mol) seosta sekoitetaan 135°C:ssa 30 minuuttia, sitten seokseen lisä-30 tään 20 ml vettä ja noin 3,5 ml väkevää kloorivetyhap-poa pH:n säätämiseksi arvoon 1 - 1,5. Seos tehdään al-kaliseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniumhydroksidin vesiliuosta ja seos uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivataan vedet-35 tömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 14 7251 7 normaalipaineessa. Jäännökseen lisätään 5 ml metanolia, seos jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan, pestään vähäisellä metanolimäärällä ja kuivataan. Saadaan 2,65 g (90 %) otsikon yhdistettä, sp. 198-200°C. 1^7^ = +0° 5 (c=l, kloroformi). 1
Claims (9)
15 7251 7
1. Menetelmä eburnamoniinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 5 ί^Ί— N (I) 10 R1 15 jossa R* on C1_g-alkyyliryhmä, ja niiden optisten ja geometristen isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydroksi-imino-oktahydroindoloZ5,3-aJkinolitsiini-johdannainen, jonka yleinen kaava on 20 <«» h T 25 R200C-C-CHo^\. s' Il 1 N i I R OH . 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on C^_g-alkyyli- 30 ryhmä, joka on sama tai eri kuin R*, tai vetyatomi, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan orgaanisessa prootti-sessa liuottimessa tai liuotinseoksessa epäorgaanisen emäksen kanssa, joko lämpötilassa 150 - 200 °C veden läsnäollessa; tai lämpötilassa 130 - 160 °C, jolloin sen jälkeen li- 35 sätään vesipitoista mineraalihappoa lämpötilassa 50 - 70 °C. 2
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen hydroksi- ie 7251 7 imino-oktahydroindolo£2,3-af7kinolitsiini johdannainen, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja
2. R on C^_g-alkyyliryhmä, joka on sama tai eri kuin R , tai sen happoadditiosuola hydrolysoidaan emäksellä lämpötilas- 5 sa 0 - 40 °C, ja saatu yleisen kaavan II mukainen hydroksi- imino-oktahydroindolo£2,3-a7kinolitsiinijohdannainen, jossa kaavassa R* merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja 2 R on vety, saatetaan reagoimaan orgaanisessa proottises-sa liuottimessa tai liuotinseoksessa epäorgaanisen emäksen 10 kanssa, joko lämpötilassa 150 - 200 °C veden läsnäollessa; tai lämpötilassa 130 - 160 °C, jolloin sen jälkeen lisätään vesipitoista mineraalihappoa lämpötilassa 50 - 70 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena proottisena liuot- 15 timena käytetään yksi- tai moniarvoista, korkealla kiehuvaa alkoholia tai sen eetteriä tai tällaisten liuottimien seosta.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään alkali- 20 metallihydroksidia.
5. Yhdiste, jonka yleinen kaava on
25 I N N (II·) H HOOC-C-CH-^^X^^ 11 2
30. R1 OH jossa R^" on C^_g-alkyyliryhmä, ja sen suolat ja stereoiso-meerit ja geometriset isomeerit. Il 17 7251 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU327481 | 1981-11-03 | ||
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823750A0 FI823750A0 (fi) | 1982-11-03 |
| FI823750L FI823750L (fi) | 1983-05-04 |
| FI72517B true FI72517B (fi) | 1987-02-27 |
| FI72517C FI72517C (fi) | 1987-06-08 |
Family
ID=10963411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823750A FI72517C (fi) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av eburnamoninderivat samt mellanprodukt anvaend vid foerfarandet. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (fi) |
| JP (1) | JPS58103387A (fi) |
| AT (1) | AT382618B (fi) |
| AU (1) | AU554278B2 (fi) |
| BE (1) | BE894901A (fi) |
| CA (1) | CA1252467A (fi) |
| CH (1) | CH651563A5 (fi) |
| CU (1) | CU21480A3 (fi) |
| DE (1) | DE3240448A1 (fi) |
| DK (1) | DK160555C (fi) |
| ES (2) | ES8403127A1 (fi) |
| FI (1) | FI72517C (fi) |
| FR (1) | FR2515651B1 (fi) |
| GB (1) | GB2110667B (fi) |
| GR (1) | GR77052B (fi) |
| HU (1) | HU182411B (fi) |
| IL (1) | IL67157A0 (fi) |
| IT (1) | IT1157334B (fi) |
| NL (1) | NL8204234A (fi) |
| NO (1) | NO155693C (fi) |
| NZ (1) | NZ202362A (fi) |
| PL (1) | PL138274B1 (fi) |
| PT (1) | PT75784B (fi) |
| SE (2) | SE452464B (fi) |
| ZA (1) | ZA828026B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| IT1248881B (it) * | 1989-06-21 | 1995-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2,3-a/tetraidropiramil/2,3-c/ chinolizina racemici ed otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6623751B2 (en) | 1998-07-30 | 2003-09-23 | L'oreal S.A. | Cosmetic, pharmaceutical, or dermatological patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| DE60114343T2 (de) | 2000-07-12 | 2006-07-06 | L'oreal | Vorrichtug zum aufbewahren und/oder auftragen mit mindestens einem magnetisierten oder magnetisierbares teilchen enthaltende borsten |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (fi) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES8403127A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES526949A0/es active Granted
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72517B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av eburnamoninderivat samt mellanprodukt anvaend vid foerfarandet. | |
| NZ199014A (en) | 5-aroylation of 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-(carboxylic acid esters or nitriles) | |
| WO1996030348A1 (en) | Synthesis of bis-indolylmaleimides | |
| PT93702B (pt) | Processo para a preparacao de 2,7-diazabiciclo{3.3.0}octanos e de produtos intermediarios | |
| MXPA04011681A (es) | Esteres en la posicion 20 de camptotecinas. | |
| AU2018254463B2 (en) | Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives | |
| IE46385B1 (en) | N-9, 10-dihydrolysergyl-m-aminobenzinc acid amides and related compounds | |
| US3886154A (en) | Method for the preparation of phthalazino (2,3-B) phthalazine-5(14H), 12(7H)-dione | |
| US3882119A (en) | Tetracyclic substituted phthalazine compounds | |
| AU2003297153A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| EP0008610B1 (en) | Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2556057A1 (en) | 7,11-methanocycloocta [b]quinoline derivative as highly functionalizable acetylcholinesterase inhibitors | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| Waters et al. | 2, 4, 5-Trimethylpyrrole-3-carboxylic acid esters of various alkaloids | |
| CA2502515A1 (fr) | Derives de pyrrolo (3,4-c) carbazole et de pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2571491A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content | |
| IL44119A (en) | Esters of 1,6-dimethyl-10alpha-metho esters of 1,6-dimethyl-10alpha-methoxy-8beta-hydroxyethylergo -ine and process for their preparation | |
| US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| IT9020715A1 (it) | Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2, 3-a/chinolizina e loro sali nonche' procedimento per la loro preparazione | |
| GB2051047A (en) | Anti-Anginal 3-Substituted Hexahydro-Pyrimido[1,2-a] Azepines | |
| JPH0570458A (ja) | ピロロキノリンキノン誘導体 | |
| ITMI972299A1 (it) | Procedimento per la preparazione di amminocarbonil derivati di geneserolina | |
| KR20090004269A (ko) | 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 ⅱ와이의 제조방법 | |
| KR20090004268A (ko) | 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 ｉ과이의 제조방법 | |
| JPH06145171A (ja) | ピロロキノリンキノンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |