PT93702B

PT93702B - Processo para a preparacao de 2,7-diazabiciclo{3.3.0}octanos e de produtos intermediarios

Info

Publication number: PT93702B
Application number: PT93702A
Authority: PT
Inventors: Thomas Schenke; Uwe Petersen
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1989-04-17
Filing date: 1990-04-09
Publication date: 1996-08-30
Also published as: ATE128466T1; CA2014478A1; KR0166963B1; US5071999A; KR900016215A; GR3017384T3; DK0393424T3; EP0393424A2; ES2079391T3; EP0393424A3; IE901343L; EP0393424B1; PT93702A; DE59009705D1; JPH02292288A; IE68591B1

Description

EPÍGRAFE: «· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2,7-DIAZA

BICICLO/3.3.O/OCTANOS E DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS

INVENTORES: Thomas Schenke e Uwe Petersen.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal da Alemanha em 17 de Abril de 1989 e 03 de Outubro de 1989, respectivamente sob os nss. P 39 12 509.2 e P 39 32 903.8, iNPf MOO Ί3 RF 16732

RESUMO

A invenção refere-se a um processo para a preparação de 2,7-diazabiciclo/3.3.07octanos de fórmula (I)

(I)

8 na qual os substituintes R a R têm os significados indicados nas reivindicações que compreende fazer reagir um composto insaturado de carbonilo de fórmula (II)

(II) com um derivado de um aminoácido de fórmula (III)

R²-N&-CH-C00R’ (III)

Zr os compostos de fórmula (I) são produtos intermediários para i a preparação de ácidos quinolonocarboxílicos com intensas pro4 priedades bacteridas.

A invenção refere-se também ao processo para a preparação dos compostos de fórmula (II).

A presente invenção refere-se a 2,7-diazabiciclo/3.3.07octanos e a um processo para a sua preparação. Os compostos de acordo com a invenção são importantes produtos intermediários para a preparação de ácidos quinolonocarboxílicos altamente eficazes como anti-bacterianos.

Já se sabia que o 2,7-diazabiciclo/3.3.07octano (octahidropirrolo/3,4-b7pirrol) pode ser preparado por redução com aluminohidreto de lítio a partir de 2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-3»8-diona. Este composto foi preparado por adição de diazometano a glutaconato de dimetilo e em seguida dissociação por hidrogenólise do derivado intermediário de pirazolina (Justus Liebigs Ann. Cbemie 677. 154 (1964)). Este processo por si só já tem o inconveniente de se trabalhar oom o diazometano, altamente tóxico e explosivo, e é impraticável para uma utilização técnica. Além disso os glutaconatos substituídos são difíceis de preparar, de modo que este processo não é susceptível de generalisação sem modificações.

A invenção refere-se aos 2,7-diazabiciclo/3.3.07octanos de fórmula (I)

em que

R , R , R*, R , R , R podem ser iguais ou diferentes e representam cada um hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, eventualmente substituido por halogéneo, hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono arilo com 6 a 12 átomos de carbono, de preferência hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, e especialmente de preferência hidrogénio ou metilo,

R^ representa adicionalmente halogénio, de preferência fluor, cloro ou bromo, especialmente de preferência cloro ou bromo,

6

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, benzilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 3 átomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo com 1 a 5 átomos de carbono, de preferência hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, benzilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, alcanoilo com 1 ou 2 átomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, e especialmente de preferência hidrogénio, metilo, fenilo, acetilo, alcoxicarbonilo com 2 a 4 átomos de carbono, e

3

R e R em conjunto representam eventualmente uma ponte de estrutura (CH₂)_n, com n = 2-4, CH₂-CH0H-CH₂, CH₂-S-CH₂,

G(CH^)₂-S-CH₂, excepto 2,7-diazabiciclo/3.3p7octano.

São espeeiaimente preferidos os compostos com as seguintes

Η H COOC₂H₅

ι

H^C

EtOOC

H

CH₃ C.OOC₂H₅

COOC₂H₅ radical arilo com 6 a 12 átomos de carbono pode estar substituído ou insubstituldo. Como substituintes interessam 1 a 3 substituintes, mas de preferência 1, escolhidos do grupo halogéneo, especialmente oloro, bromo ou fluor, amino, alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino oom 1 a 3 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou ciano.

Lescobriu-se ainda que octanos de fórmula (I) se obtêm os 2,7-diazabiciclo/3.3.07-

em que

O Â C *7 Q

R , R^J, R*, R , R , R podem ser iguais ou diferentes e re8

presentam cada um hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogéneo, representa hidroxi, alcoxi oom 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, mas de preferência hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou fenilo, e especialmente de preferência hidrogénio e metilo, representa adicionalmente halogéneo, de preferência fluor cloro ou bromo, especialmente de preferência cloro ou bromo,

6

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, benzilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, alcanoilo oom 1 a 3 átomos de carbono, benzoílo, alcoxicarbonilo com 1 a 5 átomos de carbono, de preferência hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, benzilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, alcanoilo com 1 ou 2 átomos de carbono, benzoílo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, e especialmente de preferência hidrogénio, metilo, fenilo, acetilo, alcoxicarbonilo com 2 a 4 átomos de carbono, e

7

R e R em conjunto representam eventualmente uma ponte de estrutura (CH₂)_n, n=2-4, CH₂CH0H-CH₂, CI£S-CH₂, C(CH₃)₂-S-ch₂, fazendo-se reagir compostos de carbonilo insaturados, de fórmula (II), oom derivados de aminoácidos de fórmula (III) numa cicloadição 1,3-dipolar intramolecular,

+ R-NH-CH-COOR' ,3 (I) + co₂ + h₂o (II) (III) em que

R' representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de cai> hono e

8

R -R , têm os significados acima indicados. Em seguida os ? 6 substituintes R ou R , que têm uma função de grupos de bloqueio, podem ser dissociados.

A vantagem do processo de acordo com a invenção consiste na facilidade da sua realização e na fácil obtenção dos compostoíi de partida (II) e (III). Como particularmente vantajosa destaca-se a elevada eetereoselectividade do processo. Este facto é particularmente surpreendente visto que ciclisaçóes análogas podem conduzir a produtos mistos (J. Cbem. Soc. Cbem. Comm. 1984-, 182). Através da selectividade do processo aqui reivindicado omite-se a separação, com elevadas perdas e não económica, do diastereómero indesejável.

A evolução da reacção do processo de acordo com a invenção é elucidada através dos seguintes exemplos:

6^ZV^Η2°^ΟΗ CHO

CH₂-N-CH₂ + CH₃-NH-CH₂-COOH

COOC₂H₅

H ^H2%

CH CHO ch₂-n-ch₂

OOC^

COOH

CH>

oooc₂h₅

Os compostos de carbonilo insaturados de fórmula (II) necessá rios como compostos de partida são novos. Podem ser preparados de acordo com os seguintes processos:

13. Partindo-se do aminoacetaldeído-dimetilacetal, existente no comércio, acila-se o grupo amino, alquila-se a amida com halogenetos de alilo na presença de bases fortes e dissocia-se o acetal em meio ácido:

h₂it 13H(OCH₃)₂ ® R⁶-C1 r⁶-nh-ch₂ch(och₃)₂

Base

/

ÍS ff “ jf··

X = 01, Br, I acetamidoacetona-dimetialacetal conhecido (Synthesis 1988, 381) pode ser alquilado na presença de bases fortes com halogenetos de alilo e os grupos em meio ácido.

acetal podem ser saponifiçados

Base

22. Partindo-se de«-acetoaldeído-monoacetais, conhecidos ou existentes no comércio (EP 249530, 03.06.1986) pode-se promover a aminação destes por via redutiva com alilaminas. Depois da introdução de um grupo (de bloqueio) R^ por alquilação ou acilação, o grupo acetal é saponifiçado em meio ácido

R⁷-CO-CH(Oalquilo)₂

3^S. - Os aldeídos ou cetonas insaturados podem ser aminados por via redutiva com acetaldeído-dimetilacetal. Depois da introdução do grupo R^ por alquilação ou acilação 0 grupo acetal pode ser dissociado em meio ácido.

CH(OCIk)

3'2

4⁸. Os N-alilaminoálcoois são obtidos

a) por abertura de anel de epóxidos com alilaminas (J. Phann Soc. Japan 73, 1330 (1953)),

b) por alquilação de etanolaminas substituídas com halogenetos de alilo (J. Am. Chem. Soc. 64, 1692 (1942); 72, 3536 (1950)),

c) por aminação em condições redutoras de aldeídos ou cetonas insaturados, com etanolaminas substituídas.

Depois da introdução do grupo por alquilação ou acilação, a função álcool é oxidada com oxidantes apropriados a compostos de fórmula (II).

(II)

<z

5^fi. Os eductos de fórmula (II) enantiomericamente puros são obtidos por alquilação de ésteres de aminoácidos N-acilados com halogenetos de alilo na presença de bases fo2>tes. A função éster pode ser reduzida com reductores apropriados,

a) à função aldeído ou

b) ao álcool, e em seguida ser oxidada com oxidantes apropriados à função aldeído.

Como exemplos de eductos de fórmula (II) citam-se:

N-alil-N-(2-oxoet il)-carbamidat o de metilo,

N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo,

N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de isopropilo,

N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de t-butilo,

N-alil-N- (2-oxoetil)-acetamida,

N-alil-N-(2-oxoetil)-propionamida,

N-alil-N-(2-oxoetil)-benzoamida,

N-alil-N-(l-oxopropa-2-il)-carbamidato de metilo, N-alil-N-(l-oxopropa-2-il)-carbamidato de etilo, N-alil-N-(l-oxopropa-2-il)-carbamidato de propilo, N-alil-N-(l-oxopropa-2-il)-acetamida,

N-alil-N-(1-oxopropa-2-11)-benzamida,

N-(buteno-3-il)-N-(2-oxoetil)-carbamldato de metilo, N-(buteno-3-il)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo, N-(buteno-3-il)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de isopropilo, N-(buteno-3-il)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de t-butilo, N-(buteno-3-il)-N-(2-oxoetil)-acetamida,

N-(buteno-3-il)-N-(2-oxoetil)-benzoamida,

N-(2-metilalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de metilo, N-(2-metilil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo,

N- (2-metilalil)-N- (2-oxoetil)-acetamida,

N- (2-metilaliJ)-N- (2-oxoetil)-benzoamida, N-(2-fluoralil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de metilo, N-(2-fluoralil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo,

N-(2-fluoralil)-N-(2-oxoetil)-acetamida,

Ν- (2-fluoralil)-N- (2-oxoetil)-benzoamida,

N-(2-cloroalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de metilo, ft-(2-cloroalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo,

N-(2-cloroalil)-N-(2-oxoetil)-acetamida,

N-(2-cloroalil)-N-(2-oxoetil)-benzoamida,

N-(2-bromoalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de metilo, N-(2-bromoalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo,

N-(2-bromoalil)-N-(2-oxoetil)-acetamida,

N-(2-bromoalil)-N-(2-oxoetil)-benzoamida,

N-(2-etoxicarbonilalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de metilo N-(2-etoxicarbonilalil)-K-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo, N-(2-etoxicarbonilalil)-M-(2-oxoetil)-acetamida,

N-(2-etoxicarbonilalil)-N-(2-oxoetil)-benzoamida,

N-(2-oxoetil)-N-(2-fenilalil)-earbamidato de etilo, N-(2-buteno-l-il)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de metilo, R-(2-buteno-l-il)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo,

N-(2-buteno-1-i1)-N-(2-oxoetil)-acetamida,

N-(2-buteno-l-il)-N-(2-oxoetil)-benzoamida,

N-(3-cloroalil)-N-(2-oxoetll)-carbamidato de metilo, N-(3-cloroalil)-N-(2-oxoetil)-carbamldato de etilo,

N-(3-cloroalil)-N-(2-oxoetil)-acetamída,

N—(3-cloroalil)-N-(2-oxoetil)-benzoamida,

N-(3-fenilalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de metilo, N-(3-fenilalil)-R-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo,

N-(3-fenilalil)-N-(2-oxoetil)-acetamida,

N-(3-fenilalil)-N-(2-oxoetil)-benzoamida,

N-(3-etoxioarbonilalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de metilo, N-(3-etoxicarbonilalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo, N-(3-etoxicarbonilalil)-N-(2-oxoetil)-acetamida,

N-alil-N-(2-oxopropil)-carbamidato de etilo,

N-alil-N-(2-oxopropil)-acetamida,

N-alil-N- (2- oxo pro pil) -benzoamida,

N-alil-N- (2-oxo- 2-f eniletil)-acetamida,

N-alil-N-(2-etoxicarbonil-2-oxoetil)-acetamida,

N-alil-N-benzil-N-2- (oxopropil)-amina,

N-benzil-N- (2-metilalil)-N- (2-oxoetil)-amina.

Os compostos de pardita de fórmula (III) são conhecidos da literatura e na sua maior parte existem no comércio.

Como exemplos de eductos de fórmula (III) citam-se:

sarcosina, N-etilglicina, N-propilglicina, N-isopropilglicina, N-fenilglicina, N-benzilglicina, N-metilalanina, N-fenil-alanina, N-metilfenilglicina, N-benzilfenilglicina, ácido azetidino-2-carboxílico, prolina, trans-4~hidroxiprolina, ácido piperidino-2-carboxílico, ácido tiazodidino-4-carboxílico, ácido 5,5-dimetiltiazolidino-4~carboxílico, éster metílico da sarcosina, éster etílico da sarcosina, éster metílico de N-benzilglicina, éster etílico de N-benzilglicina.

A reacção do composto (II) com o composto (III) de acordo com o processo de acordo com a invenção é realizada num dissolvente. Podem ser utilizados hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xilenos ou tetralina, éteres tais como dioxano, éter dibutílico, dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetílico, éter dietilenoglicol-dietílico, álcoois tais como butanol, pentanol, etilenoglicol, éter etilenoglicol-monometílico e éter etilenoglicol-monoetílico, e dissolventes apróticos dipo-

lares, tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona e sulfolano. São especialmente preferidos tolueno, xilenos e dimetilformamida.

A temperatura da reacção pode variar dentro de um amplo intervalo. Em geral realizam-se as reacções entre 20°C e 200°C, de preferência entre 80°C e 150°C.

A reacção pode ser realizada à pressão normal mas também pode ser realizada a uma pressão mais elevada. Em geral trabalha-, -se a pressões compreendidas entre cerca de 1 bar e 100 bar, de preferência entre cerca de 1 bar e 10 bar.

Na realização do processo de acordo com a invenção utiliza-se para um mole do composto de carbonilo insaturado de fórmula (II) 0,5 a 6 moles, mas de preferência 0,5 a 2 moles do derivado de aminoácido de fórmula (III).

A reacção pode ser realizada adicionando-se gota a gota o composto de carbonilo Insaturado a uma suspensão ou solução do derivado de aminoácido (III) num dos dissolventes indicados. Pode-se também, no entanto, juntar os dois componentes num mesmo dissolvente e realizar a reacção no intervalo de temperaturas indicado. A água da reacção que se liberta no decurso da mesma pode ser eliminada por destilação conjuntamente com o dissolvente, na foxma azeotrópica. A marcha da reacção é acompanhada facilmente através da libertação de dióxido de carbono que tem lugar. 0 tratamento final é realizado eventualmente depois da separação do aminoácido (III) não reagido por eliminação do dissolvente e destilação. Também é possível extrair os produtos básicos com um ácido, como por exemplo ácido cloríbrico, do dissolvente orgânico, para eliminar assim as impurezas neutras.

Num outro passo do processo de acordo com a invenção podem o £ ser dissociados os substituintes R e R , desde que possuam

a função grupo de bloqueio.

Os radicais acilo são eliminados hidroliticamente. Para a hidrólise prestam-se ácidos fortes ou bases fortes. Para a hidrólise ácida utiliza-se de preferência ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido trifluoracético aquosos. A hidrólise básica é realizada com hidróxidos de metais alcalinos ou com hidróxidos de metais alcalinoterrosos, sendo preferidos hidróxidos hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de bário. Como dissolventes servem a água e os álcoois sendo preferida água, etanol ou misturas destes dissolventes. A hidrólise pode ser realizada a temperaturas compreendidas entre 0 e 200°C, de preferência entre 20 e 140°C. Neste caso trabalha-se a pressões compreendidas entre cerca de 1 bar e 100 bar, de preferência entre cerca de 1 bar e 10 bar.

Λ g

Se os radicais R ou R forem radicais benzilo estes radicais podem então ser dissociados hidrogenoliticamente. Como dissolventes podem ser empregues água, álcoois, ácidos carboxílicos, ácido clorídrico alcoólico, éteres cíclicos ou as suas misturas. Como catalisadores utiliza-se paládio tanto na forma porosa como também aplicado sobre suportes, tais como carvão activado, carbonato de cálcio ou sulfato de bário, e hidróxido de paládio sobre carvão activado. Trabalha-se a temperaturas compreendidas entre cerca de 02 e 2002C e a pressões de hidrogénio de 1 bar e 200 bar.

processo de acordo com a invenção abrange ainda a transfor2 6 mação dos radicais R e R , desde que se trate de radicais acilo, em radicais alquilo por meio de uma redução. A reacção pode ser realizada tanto cataliticamente como também com hidretos ou hidretos complexos dos elementos do 3² grupo principal. Preferivelmente realiza-se a redução com diborano, aluminohidreto de lítio e borohidreto de sódio, neste óltimo caso como tetracloreto de titã. .«· com adição de ácidos de Lewis, tais nio, tricloreto de alumínio ou trifluoreto de boro.

A reacção é realizada em dissolventes orgânicos, inertes, tais como éteres, por exemplo éter dietílico, éter dibutílico, éter metil-t-butílico, tetrahidrofurano, dioxano ou éter etilenoglicol-dimetílico, ou hidrocarbonetos tais como tolueno ou xilenos. As temperaturas podem oscilar entre O² e 2OO°C, Para se alcançarem temperaturas de reacção mais altas podem-se trabalhar a pressões até 100 bar. Preferivelmente realiza-se a redução com aluminohidreto de lítio ou com borohidreto de sódio/eterato de trifluoreto de boro em tetrahidrofurano ou dioxano, à temperatura de refluxo do dissolvente.

Os compostos de acordo com a invenção servem como substâncias de partida para ácidos quinolonocarboxílicos ou naftiridonocarboxílicos eficazes como agentes anti-bacterianos.

Assim por exemplo, faz-se reagir ácido 8-oloro-12ciclopropril-6,7-difluor-1,4—dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano obtendo-se ácido 8-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octa-7-il)-4~oxo-3-qu.inolinocarboxílico, que possui uma elevada actividade anti-bacteriana.

Exemplo 1

2,7-diazabiciclo/3.3.O7octano

a) N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo H^CgOOC—NH-CHy CHfOH·^)₂

A 214 8 (2 mole) de aminoacetaldeído-dimetilacetal em 1 1 de tolueno e 90 g de hidróxido de sódio em 500 ml de água adicionam-se gota a gota 314 g (2 mole) de cloroformiato de etilo a 10&C. Agita-se ainda 2 h à temperatura ambiente, separa-se a fase aquosa, satura-se com ácido clorídri· co e extrai-se com tolueno. As soluções em tolueno são secas com sulfato de magnésio, concentradas e destiladas.

Rendimento: 338 g (95,4 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 60®C/0,03 milibar.

b) N-alil-N-(2.2-dimetoxietll)-carbamidato de etilo ^H2\ ^XCH CH(0CH-j)_o

I I ³

CH₂ ^-^CH2

I

COOC₂H₅

Misturam-se 500 g (2,82 mole) de N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo, 625 g de hidróxido de potássio em pó e 10 g de cloreto.de trietilbenzilamónio em 2,7 1 de tolueno e adicionam-se gota a gota 345 g (2,85 mole) de brometo de alilo à temperatura ambiente. Agita-se durante

uma noite à temperatura ambiente, filtram-se os sais, lava-se o filtrado uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 582 g (95 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 64^SC/O,1 milibar.

c) N-alil-N-(2-oxoetll)-oarbamldato de etilo ^H2%

CH

CHO

CH,

Aquecem-se 68 g (0,313 mole) de N-alil-N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo com 150 ml de ácido fórmico durante lha ÍOO^C. Verte-se sobre gelo, extrai-se várias vezes com cloreto de metilo. Lavam-se as fases orgânicas com solução de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 46,7 g (87,2 % do valor teórico).

Ponto de ebulição: 58^0/0,09 milibar.

d) N-benzilgllclna

COOH

Aquecem-se 225»8 g (1,17 mole) do éster etílico de N-benzilglicina (J. Am. Chem. Soc. 72 1238 (1950) em 600 ml de água durante 1 noite, sob refluxo. Piltra-se para remoção do produto separado por cristalização e extrai-se o filtrado uma vez com éter t-butilmetílico. Concentra-se a fase aquosa e seca-se os cristais obtidos, conjuntamente com o produto removido por filtração, num exsicador com pentóxido de fósforo.

Rendimento: 184 g (95 % do valor teórico)

Pf. 199°C.

e) 2-benzll-2,7-dlazabiclclo/3.3.p7octano-7-carboxllato de etilo

Aquece-se sob refluxo 42,8 g (0,25 mole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 41,3 g (0,25 mole) de N-benzilglicina em 750 ml de toluneo, durante uma noite. Concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 59,6 g (87 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 14020/0,09 milibar.

f) 2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo /1 /<

Procede-se à hidrogenação de 21,2 g (77,3 milimole) de

2-benzil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo em 400 ml de etanol com 3 g de paládio-carvão activado (10 % de paládio) a 100^0 e a 100 bar. 0 catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado e des* tila-se o resíduo.

Rendimento: 10,3 g (72,3 % do valor teórioo)

Ponto de ebulição: 82-92^0/0,1 milibar.

g) 2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano

H

Aquecem-se 9 g (48,8 mmole) de 2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo com 32 g (100 milimole) de BaíOHjg.ÔHgO em 140 ml de água, durante uma noite, sob refluxo. Satura-se o preparado com carbonato de potássio,

filtra-se o carbonato de bário precipitado e extrai-se o filtrado 10 vezes, utilizando-se de cada vez 100 ml de clorofórmio. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 3,4 g (62 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 7O²C/6 milibar.

Exemplo 2

2-benzil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano

Aquecem-se ao refluxo 55,6 g (0,2 mole) de 2-benzil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo com 300 ml de ácido clorídrico concentrado, durante uma noite. Seguidamente alcaliniza-se o preparado com carbonato de potássio, extrai-se 5 vezes com clorofórmio utilizando 100 ml de cada vez seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 31 g (76,6 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 105²C/0,45 milibar.

Exemplo 3

2,7~diazablciclo/3.3.p7octano-2-carboxilato de etilo

a) 2-benzildiazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de t-burtilo cooc(ch₃)₃

Dissolvem-se 20,2 g (0,1 mole) de 2-benzil-2,7-diazabici clo/3.3.07octano em 125 ml de t-butanol, adiciona-se uma solução de 4,2 g de hidróxido de sódio em 100 ml de água e adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, 23 g (0,105 mole) de pirocarbonato de di-t-butilo. Agita-se por uma noite à temperatura ambiente, extrai-se 5 vezes com clorofórmio, utilizando 100 ml de cada vez, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 24,8 g (82 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 145-149²C/0,8 milbar.

b) 2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-oarboxilato de t-butilo

N cooc(ch₃)₃

Procede-se à hidrogenação de 24 g (79»4 milimole) de 2-benzildiazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de t-butilo em 400 ml de etanol com 3 g de paládio-carvão activado (10 % de paládio) a 100^sC e 100 bar. 0 catalisador é removido por filtração, o filtrado é concentrado e o resíduo é destilado.

Rendimento: 13,1 g (77,7 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 87^aC/0,l milibar.

c) 2,7-dlazablciclo/3.3.p7octano-2,7-carboxilato de 2-etilo 7-t-butilo

Dissolvem-se 13 g (61,2 milimoles) de 2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de t-butilo em 100 ml de tolueno, adiciona-se uma solução de 3 g de hidróxido de sódio em 20 ml de água e adiciona-se depois gota a gota à temperatura ambiente 7 g (64,5 milimole) de cloroformiato de etilo. Agita-se 3 horas à temperatura ambiente, separa- se a fase aquosa e extrai-se a mesma duas vezes com cloreto de metileno, com 100 ml de cada vez. Seca-se as soluções orgânicas com sulfato de magnésio, concentram-se e destilam-se.

Rendimento: 16 g (91»9 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 125^aC/0,13 milibar.

d) 2,7-dlazabiclclo/3.3.07octano-2-carboxilato de etilo

H

Aquecem-se ao refluxo 15,2 g (53,5 milimole) de 2,7-diaza biciclo-/3.3.p7octano-2,7-dicarboxilato de 2-etilo 7-t-butilo em 100 ml de clorofórmio com 10,5 g (55,3 mole) de ácido p-toluenossulfónico, durante 5 horas. Lavam-se com 50 ml de soda cáustica a 10 %, seca-se a fase orgânica com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 9,5 g (96,4 # do valor teórico)

Ponto de ebulição: 80-90^fiC/0,l milibar.

Exemplo 4

2-metil-2,7-diazabioiclo/3.3.07 octano

a) 2-metll-2,7-diazabiciclo/3.3.p7oc^,tano-7-carboxllato de metilo

COOC^H

Aquecem-se ao refluxo 8,6 g (50 milimole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 4,5 g (50 milimole) de sarcosina em 200 ml de tolueno, durante uma noite. Concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento; 7»5 g (75,7 % do valor teórico)

Ponto de ebulição; 80-82^fiC/0,l milibar.

b) 2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

H

Aquecem-se ao refluxo 9 g (45,4 mmole) de 2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo com 50 ml de áoldo clorídrico concentrado, durante uma noite. Alcaliniza-se o preparado com carbonato de potássio, extrai-se 10 vezes com clorofórmio utilizando 50 ml de cada vez, seca-se com carbonato de potássio, concentrar-se e destila-se.

Rendimento; 4,5 g (7θ % do valor teórico)

Ponto de ebulição; 72^sC/25 milibar.

Exemplo 5

2-fenil-2,7~dlazablciclo/3.3.p7ootano ^a) 2-fenil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo

Aquecem-se ao refluxo 8,6 g (50 mmole) de N-alil-N-(2-oxo·· etil)-carbamidato de etilo e 7,6 g (50 mmole) de fenilgli·· cina em 200 ml de tolueno, durante uma noite. Decanta-se para separar o material resinoso, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 8,1 g (62,2 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 151^SC/O,12 milibar.

b) 2-fenil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

Aquecem-se ao orfluxo 7,6 g (31,6 mmole) de 2-fenil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo com 50 ml de ácido clorídrico concentrado durante uma noite. Con centra-se, toma-se o resíduo em 50 ml de soda cáustica a 10 % e extrai-se 5 vezes, utilizando-se de cada vez 50 ml

de clorofórmico. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 3,7 g (62 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 103^sC/0,08 milibar.

Exemplo 6

3-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07 octano

a) N-benzilalanlna

Aquecem-se ao refluxo 333 g (1,72 mole) de éster metílico de N-benzilalanina (J. Chem. Soc. 4374 (1952)) com 860 ml de água durante uma noite. Filtra-se para remover o produto separado por precipitação e extrai-se o filtrado uma vez com éter t-butilmetílico. A solução aquosa é concentrada e os cristais obtidos são secos em exsicador, conjuntamente com a 1®. fracção cristalina, utilizando-se pentóxido de fósforo.

Rendimento: 280 g (91 % do valor teórico)

P.f: 27O-276°C (decomposição).

b) 2-benzil-3-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo

Aquecem-se ao refluxo 42,8 g (0,25 mole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 44,8 g (0,25 mole) de N-benzilalanina em 750 ml de tolueno durante uma noite. Concentra-se e destila-se o resíduo 2 vezes.

Rendimento: 32 g (44,4 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 128-133^fiC/0,06 milibar.

protudo consiste, em 96 %, num estereoisómero.

c) 3-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo

Procede-se à hidrogenação de 32 g (0,11 mole) de 2-toenzil·· -3-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo em 560 ml de etanol com 4,5 g de paládio-carvão activado, a 100²C e 100 bar. 0 catalisador é removido por filtração, o filtrado é concentrado e o resíduo é destilado.

Rendimento: 17,1 g (77,7 % do valor teórico) Ponto de ebulição: 14O-145^fiC/8 milibar.

d) 3-metil-2,7-dlazabiciclo/3.3.07octano

Aquecem-se ao refluxo 17 g (85,7 mmole) de 3-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo com 100 ml de ácido clorídrico concentrado, durante uma noite. Concentra-se, toma-se o resíduo em 50 ml de água, alcaliniza-se com carbonato de potássio e extrai-se 10 vezes, com 50 ml de clorofórmio de cada vez. Seca-se com carbonato de potássico, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 6 g (55 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 68-708C/6 milibar.

Exemplo 7

2,3-dj-metil-2,7-diazablciclo/3» 3.07octano

a) 2,3-dlmetil-2,7-dlazabloiclo/3.3 .p7octano-7-carboxilato de etilo

Aquecem-se ao refluxo 17,2 g (0,1 mole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 10,5 g (0,1 mole) de N-metilalanina em 300 ml de tolueno, durante uma noite. Concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 11,3 g (53,2 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 8120/0,25 mbar.

b) 2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

CH

Aquecem-se ao refluxo 7,25 g (34,2 mmol) de 2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo com 50 ml de ácido clorídrico concentrado, durante uma noite. Alcaliniza-se com carbonato de potássio, extrai-se 10 vezes com clorofórmio utilizando-se de cada vez 50 ml, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 3 g (62,5 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 72-74^fiC/10 mbar.

Exemplo 8

2,8-dimetil-2,7-dlazabiclclo/3.3.p7ootano

a) N-(l,l-dlmetoxipropa-2-il)-carbamidato de etilo

H₅C₂OOC-NH-CH-CH(OCH₃)₂

A 86,2 g (0,72 mol) de 2-aminopropionaldeído-dimetíLacetal em 350 ml de tolueno e 32 g (0,8 mol) de hidróxido de sódio em 300 ml de água adicionam-se gota a gota, mediante arrefecimento por gelo, 80 g (0,73 mol) de cloroformiato de etilo. Agita-se ainda 2 horas à temperatura ambiente, separa-se a fase orgânica, extrai-se a fase aquosa com tolueno e secam-se as soluções em tolueno com carbonato de potássio. Concentra-se e destila-ee.

Rendimento: 132 g (95 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 55²C/O,O6 mbar.

b) N-alil-N-(l,l-dimetoxipropa-2-il)-carbamidato de etilo

H.

h₂c-n-ch-ch₃ cooc₂h₅

Misturam-se 151 g (0,79 mol) de N-(l,l-dimetoxipropa-2-il)-carbamidato de etilo, 175 g de hidróxido de potássio em pó e 2,8 g de cloreto de trietilbenzilamónio em 750 ml de.tolueno e adicionam-se-lhes gota a gota, à temperatura ambiente, 94 g (0,77 mol) de brometo de alilo. Depois de agitação durante uma noite à temperatura ambiente adicionaram-se de novo gota a gota 10 g (82,6 mmol) de brometo de alilo e agitou-se à temperatura ambiente durante um dia. Adiciona-se água a até que os sais se dissolvam, se/,' / para-se a fase aquosa e extrai-se esta duas vezes com tolueno, utilizando de cada vez 150 ml. Seca-se com carbonato de potássio, concentrar-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 173 g (94,7 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 6820/0,1 mbar

c) alll- (1, l-dlmetoxipropa-2-il)-amina h₂c

CH CH(OCH₃)₂ ^H2^C^K ^^CH3

A 12 g (0,1 mol) de 1,1-dimetoxiacetona em 100 ml de etanol adicionam-se 20 g de crivo molecular e adiciona-se depois gota a gota 7 g (0,12 mol) de alilamina. Deixa-se repousar uma noite à temperatura ambiente, decanta-se para separação do crivo molecular, arrefece-se em banho de gelo até 02C e mistura-se com 4 g (0,1 mol) de borohidreto de sódio em pequenas porções. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente, concentra-se, toma-se em 100 ml de água, satura-se com carbonato de potássio e extrai-se 5 vezes com clorofórmio, utilizando-se de cada vez 100 ml. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila- se.

Rendimento: 10,3 g (64,7 1° do valor teórico) Ponto de ebulição: 75^fiC/25 mbar.

d) N-alil-N-(l,l-dlmetoxipropa-2-ll)-carbamidato de etilo

Introduzem-se em 400 ml de tolueno 125 g (0,785 mol) de alil-(1,1-dimetoxipropa-2-il)-amina, adieionam-se-lhes 40 g de hidróxido de sódio em solução em 200 ml de água, arrefece-se em banho de gelo até 020 e adicionam-se depois gota a gota 95 g (0,876 mol) de cloroformiato de etilo. Em seguida agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente, separa-se a fase aquosa e extrai-se a mesma duas vezes com tolueno, com 100 ml de cada vez. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 170,8 g (94 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 55^fiC/0,05 mbar.

e) H-alll-K-(l-oxopropa-2-il)-carbamldato de etilo

Aquecem-se so refluxo 182 g (0,787 mole) de N-alil-N-(l,l-

-dimetoxipropa-2-il)-carbamidato de etilo em 1,5 litros de água com 40 ml de ácido fórmico, durante 3 horas. Satura-se e preparado com cloreto de sódio, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa duas vezes, com 500 ml de cada vez de cloreto de metileno. As soluções orgânicas são lavadas até à neutralidade com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 134 g (91,9 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 65^fiC/O,23 milibar.

f) 2,8-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3 «P7octano-7-carboxilato de etilo

Aquecem-se ao refluxo 18,5 g (0,1 mole) de N-alil-N-(l-oxopropa-2-il)-carbamidato de etilo com 9 g (0,1 mole) de sarcoeina em 300 ml de tolueno, uma noite, em separador de água. Concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 17 g (80 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 140-150^fiC/8 milibar.

g) 2,8-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo, 130 g de hidróxido de potássio em pó e 2 g de cloreto de trietilbenzilamónio, e adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, 142 g (0,7 mole) de iodeto de 2-cloroalilo. Depois de agitação por uma noite um cromatograma em fase gasosa mostrava uma reacção incompleta e por isso adieionaram-se de novo 65 g de hidróxido de potáasio em pó e 1 g de cloreto de trietilbenzilamóni, e adicionaram-se depois gota a gota mais 71 g (0,35 mole) de iodeto de 2-cloroalilo. Após agitação por uma noite à temperatura ambiente os sais foram removidos por filtração, o filtrado foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio, concentrou-se e o resíduo foi finalmente destilado.

Rendimento: 140,9 g (86 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 92-97°C/0,8 milbar

b) N-(2-cloroalil)-N-(2-oxoetil)-carbamldato de etilo

Cl

CHO h₂0~-h—ch₂

OOC₂H₅

Aquecem-se ao refluxo 151 g (0,6 mole) de N-(2-cloroalil)-N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo com 60 ml de ácido fórmico em 1,2 litros de água durante 3 horas. Satura-se com cloreto de sódio, separa-se a fase aquosa e extrai-se esta duas vezes com cloreto de metileno, com 300 ml de cada vez. As fases orgânicas são lavadas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secam-se com

sulfato de magnésio, concentram-se e destilam-se.

Rendimento: 97,1 g (78 % do valor teórico)

Ponto de fusão: 89-9l°C/0,06 mbar

c) 5-cloro-2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo

Aquecem-se ao refluxo 10,3 g (50 mmol) de N-(2-cloroalil)· -N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 4,5 g (50 mmol) de sarcoslna em 200 ml de tolueno, durante uma noite. Con centra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 10,6 g (91 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 80⁸C/0,l mbar

d) 5-cloro-2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07 octano

N

Aquecem-se ao refluxo 9,3 g (40 mmol) de 5-cloro-2-metil44

-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo com 50 ml de ácido clorídrico concentrado, durante uma noite. Concentra-se, toma-se em 30 ml de água, alcaliniza-se com carbonato de potássio e extrai-se 5 vezes com clorofórmio com 50 ml de cada vez. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 4,7 g (72 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 73^s0/4 mbar.

Exemplo 10

5-cloro-2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3.07 octano

a) 5-cloro-2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo/l.3.07octano-7-carboxilato de etilo

H,

COOC₂H₅

Aquecem-se ao refluxo 10,3 g (50 mmol) de N-(2-cloroalil) -N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 5,2 g (50,5 mmol) de N-metilalanina em 200 ml de tolueno, durante uma noite Concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 8,1 g (65,7 % do valor teórico) ponto de ebulição: 87^sC/0,08 mbar

b) 5-cloro-2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3 .p7octano

Aquecem-se ao refluxo 7,6 g (30,8 mmol) de 5-cloro-2,3-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo com 30 ml de ácido clorídrico concentrado, durante uma noite. Concentra-se, toma-se em 30 ml de água, aloaliniza-se com carbonato de potássio, extrai-se por 5 vezes com clorofórmio utilizando-se de cada vez 50 ml, seca -se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se. Rendimento: 3,7 g (68,4 % do valor teórico) ponto de ebulição: 95-97^sC/6 mbar.

Exemplo 11

6 l,4-diazdalciclo/5.2.0.0 * 7áecano

a)

6 l,4-diazatrlciclo/5.2.0.0 * _7áecano-4-carboxilato de etilo

cooc₂h₅

Aquecem-se ao refluxo 17,1 g (0,1 mol) de N-alil-N-(2-oxoetil)

-carbamidato de etilo com 10 g (0,1 mol) de ácido azetidino-2-carboxílico em 20 ml de tolueno, durante uma noite, em separador de água. Filtra-se o aminoácido não reagido, concentra-se o filtrado e destila-se o resíduo.

Rendimento: 13,8 g (65,6 % do valor teórico) ponto de ebulição: 10820/0,35 mbar.

b) 1,4-diazacricilo/S.2.0.0² * ^_7^^ecano

H

Aquecem-se ao refluxo durante uma noite 13,7 g (65,1 mmol}

etilo com 42 g de Ba(0H)₂.8H₂0 em 150 ml de água. Mistura-se com carbonato de potássio, filtra-se o carbonato de bário precipitado e extrai-se o filtrado 10 vezes com clorofórmio, utilizando-se 100 ml de cada vez. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 5,3 g (58,9 % do valor teórico) ponto de ebulição: 85^fiC/6 mbar.

Exemplo 12

6

a) l,4-diazatriclclo/5.3.0.0 » _7undecano-4-carboxilato de etilo

cooc₂h₅

Aquecem-se ao refluxo durante uma noite 8,6 g (50 mmole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 5,8 g (50 mmole) de prolina em 200 ml de tolueno. Concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 9,6 g (86 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 102-112^0/0,13-0,15 milibar.

b) l,4-diazatriclclo/5.3.0 * _7undecano

Aquecem-se ao refluxo 9 g (40 mmole) de 1,4-diazatricio £

010/5.3.0^’ _7tmdecano-4-carboxilato de etilo com 50 ml de ácido clorídrico concentrado, durante uma noite. Com carbonato de potássio alcaliniza-se a solução, extrai-se esta 10 vezes com clorofórmio utilizando-se 50 ml de cada vez, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 4,9 g (80,5 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 503(3/0,05 milibar.

Exemplo 13 o g

10-hidroxi-l, 4-diazatriciclo/6.3.0.0 ’__7undecano

a) 10-hidroxi-l,4-diazatriciclo/5.3.0.0 ^7^^08010-4-carboxilato de etilo

OH

cooc₂h₅

Aquecem-se 8,6 g (50 mmole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 6,6 g (50 mmole) de trans-4-hidroxiprolina em 200 ml de dimetilformamida, durante uma noi-

te a 120²C. Concentra-se e destila-se o resíduo. Rendimento: 9,7 g (81 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 170²C/0,3 milibar.

produto consiste principalmente em 2 estereoisómeros na proporção 1:1.

p g ib) 10-hidroxi-1,4-diazatriciclo/S.3·0.O’_7undecano

OH

H

Aquecem-se ao refluxo durante uma noite 8 g (33,3 milimop g le) de 10-hidroxi-l,4-diazatriciclo/5.3.0.0 *_7undecano-4-carboxilato de etilo com 21 g de Ba(0H)₂.8H₂0 em 150 ml de água. Satura-se com carbonato de potássio, filtra-se o carbonato de bário precipitado e extrai-se 10 vezes com clorofórmio, com 100 ml de cada vez. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 4,6 g (82 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 110-115²C/0,l milibar.

Exemplo 14 β

ρ g

1,4-diazatriciclo/S .4.0.0 ’_7dodecano

oooc₂h₅

Aquecem-se ao refluxo durante uma noite 17,1 g (0,1 mole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 13 g (0,1 mole) de ácido piperidino-2-carboxílico em 200 ml de tolueno. Concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 20,8 g (87,2 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 105-112^0/0,12 milibar.

b) 1,4-diazatriciclo/E .4.0.O²»^decano

Aquecem-se ao refluxo 20,7 g (86,8 mmole) de 1,4-diazatriciclo/S.4.0.0^2,^7dodecano-4-carboxilato de etilo com 250 ml de ácido clorídrico concentrado, durante uma noite. Concentra-se, toma-se o resíduo em 50 ml de água e /

/alcaliniza-se com carbonato de potássio. Extrai-se 10 vezes com clorofórmio, com 50 ml de cada vez, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 8,5 g (58,9 % do valor teórico) ponto de ebulição: 1082C/8 milibar.

i

Exemplo 15

10-tia-l,4~diazatriciclo/6.3.0.0 ’_7undecano p g

a) 10-tia-l, 4-diazatriciclo/6.3.0.0 ’__7undecano-4-carboxilatò de etilo cooc₂h₅

Aquecem-se ao refluxo 17,2 g (0,1 mole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 13,5 g (0,1 mole) de ácido tiazolidino-4-carboxílico em 300 ml de tolueno, durante uma noite. Concentra-se e destila-se.

Rendimento: 20 g (82,5 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 155-156²C/0,5 milibar.

b) 10-tia-l, 4-diazatriciclo/S.3.0.0²*^7undecano

Η

Aquecem-se ao refluxo 12,5 g (50 mmole) de 10-tia-l,4-diazatriciclo/£ .3.0.0’__7unde cano-4-carboxi lato de etilo com 32 g de Ba(0H).8H₂0 em 225 ml de água durante uma noite. Mistura-se com carbonato de potássio, filtra-se o carbonato de bário precipitado e extrai-se o filtrado 10 vezes com clorofórmio utilizando-se 100 ml de cada vez. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 6,2 g (72,8 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 90-94^sC/0,05 milibar.

Exemplo 16 o £

9,9-dimetll-10-tla-l,4-diazatriclclo/6.3.0.0 *_yundecano

a) 9,9-dlmetil-10-tia-l,4-diazatriclclo/6.3»0.0^2>ifyundecano-4-carboxilato de etilo

Aquecem-se ao refluxo 8,6 g (50 mmole) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 8,1 g (50 mmole) de ácido

5,5-dimetil-tiazolidino-4-carboxílico em 200 ml de tolueno durante uma noite. Concentra-se e destila-se o resíduo,. Rendimento: 8,4 g (62,2 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 141-155^fiC/O,O3-O,O5 miibar. b) 9,9-dimetll-10-tia-l,4-diazatriciclo/5.3.0.O² *^7ondecano

Aquecem-se ao refluxo 6 g (22,2 mmole) de 9,9-dimetil-lO-tia-1,4-diazatriciclo/5.3.0.0²’^7 undecano-4-carboxilato de etilo com 12 g de Ba(0H)₂.8H₂0 em 100 ml de água durante uma noite. Mistura-se com carbonato de potássio, filtra-se o carbonato de bário precipitado e extrai-se o filtrado 10 vezes com clorofórmio utilizando-se 100 ml de cada vez. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 2,25 g (51 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 83^sC/0,02 milibar.

Exemplo 17 j7-metll-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano

2-benzil-7-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

N

b)

A 3,8 g (0,1 mole) de aluminohidreto de lítio em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionam-se gota a gota 13,7 g (50 mmole) de 2-benzildiazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo em 20 ml de tetrahidrofurano absoluto. Aquece-se uma noite ao refluxo e mistura-se sucessivamente com 4 ml de água, com 4 ml de potassa cáustica a 15 % e de novo 4 ml de água. Os sais inorgânicos são removidos por filtração e extraídos à fervura 3 vezes com tetrahidrofurano, oom 50 ml de cada vez. As soluções orgânicas são concentradas e o resíduo é destilado.

Rendimento: 10,4 g (96 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 90-100^0/0,1 miUbar.

7-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

N-H

N

Procede-se à hidrogenação de 10,3 g (47,6 mmole) de 2-benzil-7-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano em 200 ml de etanol com 2,5 g de paládio-carvão activado (10 % Pd) a 100^fiC e a 100 bar. 0 catalisador é removido por filtração, o filtrado é concentrado e o resíduo é destilado. Rendimento: 4,2 g (69,9 $ do valor teórico).

Ponto de ebulição: 5O-53²C/6 milibar.

Exemplo 18

2-benzil-8-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

a) 2-benzll-8-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7oc'tano-7-carboxilato de etilo cooc₂h₅

Aquecem-se ao refluxo 37 g (0,2 mole) de N-alil-N-(1-oxo-2-propil-carbamidato de etilo com 33 g (0,2 mole) de N-benzilglicina em 500 ml de tolueno, em separador de água, durante uma noite. Concentra-se o preparado e destila-se o resíduo.

Rendimento: 48,5 g (84 $ do valor teórico)

Ponto de ebulição: 140-145²C/0,2 milibar.

produto, de acordo com a análise cromatográfica por gás, é uma mistura de estereoisómeros unitários.

/ * //

b) 2-benzil-8-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.O7octano

H

Aquecem-se ao refluxo 16 g (55 mmole) de 2-benzil-8-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo com 50 ml de ácido clorídrico concentrado, durante uma noite. Concentra-se o preparado, dissolve-se em 50 ml de água e alcaliniza-se com carbonato de potássio. Extrai-se depois 5 vezes com clorofórmio utilizando-se de cada vez 50 ml, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento; 7,9 g (66,4 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 108-113²0/0,17 milibar.

Exemplo 19

8-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano

H

Procede-se à hidrogenação de 7,8 g (36 mmole) de 2-benzil-8-

-metil-Z^-diazabiciclo/^. 3 .Ç>7octano em 200 ml de etanol com 2 g de paládio-carvão activado (10 % Pd) a 100²C e a 100 bar. Piltra-se para remoção do catalisador, concentra-se o filtrado e destila-se o resíduo. 0 destilado cristaliza.

Rendimento: 3,3 g (72,7 % do valor teórico).

Ponto de ebulição: 110⁸C/30 milibar.

Ponto de fusão: 72-75^sC.

Exemplo 20

8-metll-2,7-dlazabiclclq/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo

cooc₂h₅

Procede-se à hidrogenação de 16 g (55 mmole) de 2-benzil-&-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo j em 300 ml de etanol com 3 g de paládio-carvão activado (10 % . Pd) a 100^eC e a 100 bar. Piltra-se para remover o catalisador, concentra-se o filtrado e destila-se o resíduo.

Rendimento: 9,7 g (89 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 100²C/0,l milibar.

Exemplo 21

7,8-dimetil-2,7-diazabiolclo/5.3.p7ootano

a) 2-benzil-7,8-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

A 3,8 g (0,1 mole) de alumino-hidreto de lítio em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionam-se gota a gota 14, g (50 milimole) de 2-benzil-8-metil-2,7-diazabiciclo/3.3. •07octano-7-carboxilato de etilo em 20 ml de tetrahidrofurano absoluto e em seguida aquece-se ao refluxo durante uma noite. Misturam-se sucessivamente com 4 ml de água, ml de potassa cáustica a 15 % e de novo 4 ml de água, filtra-se para remoção dos sais inorgânicos e ferve-se 3 vezes estes com tetrahidrofurano, com 50 ml de cada vez. As soluções orgânicas são concentradas e o resíduo é destilado.

Rendimento: 10,9 g (94,6 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 105^sC/0,08 milibar.

]>) 7,8-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

Procede-se à hidrogenação de 10,8 g (46,9 milimole) de 2-benzil-7,8-dimetil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano em 200 ml de etanol com 2,5 g de paládio-carvão activado a 100°C

e 100 bar. Filtra-se para remover o catalisador, concentra-se o filtrado e destila-se o resíduo.

Rendimento: 4,3 g (65,4 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 60-62^sC/6 milibar.

Exemplo 22

4-metil-2,7-diazabioiclo/3.3.p7octapo

a) N-(2-buteno-l-il)-N-(2,2-dimetoxietil)-amina

Adicionam-se 200 g de crivo molecular a 1000 ml de etanol e adicionam-se-lhes em seguida 105 g (1 mole) de aminoacetaldeído-dimetilacetal e 70 g (1 mole) de crotonaldeído. Deixa-se repousar uma noite à temperatura ambiente, decada-se para remover o crivo molecular, arrefece-se a 0²C e adicionam-se depois 40 g de borohidreto de sódio em porções de 1 g. Em seguida agita-se uma noite à temperatura ambiente, concentra-se, toma-se o resíduo em 500 ml de água e misturam-se com carbonato de potássio até que a fase orgânica se separe. Extrai-se com clorofórmio, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se. Rendimento: 69,5 g (41,5 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 85^fiC/12 mbar.

b)

N-(2-buteno-l-ll)-N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo

cooc₂h₅

Dissolvem-se 69 g (0,4-1 mol) de N-(2-buteno-l-il)-N-(2,2-dimetoxietil)-amina em 200 ml de tolueno, adicionam-se 30 ml de soda cáustica a 45 % e adicionam-se depois gota a gota, mediante arrefecimento por gelo, 43 g (0,44 mol) de clorofórmio de etilo. Agita-se ainda 3 horas à temperatura ambiente, separa-se a fase aquosa e extrai-se esta com 100 ml de tolueno. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 92 g (94 do valor teórico)

Ponto de ebulição: 72^0/0,08 mbar.

Dissolvem-se 90 g (0,5 mol) do N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo em 500 ml de tolueno, adicionam-se 100 g de hidróxido de potássio em pó fino e 1,5 g de cloreto de trietilbenzilamónio e adiciona-se ainda gota a gota 80 g (0,6 mol) de brometo de crotilo (mistura de isómeros). Agita-se uma noite à temperatura ambiente, dissolvem-se os sais em água, separa-se a fase aquosa e extrai-se esta uma vez com 100 ml de tolueno. Seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 112 g (96,8 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 65^SG/O,1 mbar.

N-(2-buteno-l-il)-N-(2-oxoetil)-carbamldato de etilo

CHO

J

N

COOC₂H₅

Aquecem-se ao refluxo 111 g (0,48 mol) de N-(2-buteno-l-il)-N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo com 50 g de ácido fórmico em 950 ml de água durante 3 horas. Satura-se com cloreto de sódio e extrai-se três vezes com cloreto de metileno, utilizando-se de cada vez 200 ml. As fases orgânicas são lavadas até à neutralidade com solução de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 77 g (86,6 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 94 a 100^0/0,15 mbar.

2-benzil-4-metll-2,7-diazabiclclo/3.3.07octano-7-oarboxilato de etilo

H

N' oooo₂h₅

Aquecem-se ao refluxo 18,5 g (0,1 mol) de N-(2-buteno-l-il)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 16,5 g (0,1 mol) de R-benzilglicina em 300 ml de tolueno, durante uma noite, com separador de água. Concentra-se e destila-se. Rendimento: 10 g (25 % do valor teórico)

Ponto de ebulição: 135 a 142^fiC/0,l mbar.

produto, de acordo com a análise por cromatografia de gás, tem pureza de 76 %.

e) 2-benzil-4~metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

Aqueeem-se ao refluxo durante uma noite 10 g (26,3 mmol) de 2-benzil-4-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo com 100 ml de ácido clorídrico concentrado. Concentra-se, toma-se o resíduo em 20 ml de água, alcaliniza-se com carbonato de potássio, extrai-se 5 vezes com clorofórmio utilizando-ee 50 ml de cada vez, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se. Rendimento: 4,6 g (81 % do valor teórico) ponto de ebulição: 87 a 95²C/O,13 mbar.

produto, de acordo com a análise cromatográfica em fase gasosa, tem 76 % de pureza.

«(» jf) 4-met 11-2,7-diazabiciclo/3»3.p7octano

H

Procede-se à hidrogenação de 4,1 g (19 mmol) de 2-benzil-4-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano em 80 ml de metanol com 1 g de paládio-carvão activado (10 % Pd) a 100^0 e a 100 bar. 0 catalisador é removido por filtração, o filtrado é concentrado e o resíduo é destilado.

Rendimento: 1,2 g (50 % do valor teórico) ponto de ebulição: 76SC/8 mbar.

Exemplo 23

5-f luormetil-2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07 octano

a) N-(2-fluormetilalil)-N-(2,2-dlmetoxietil)-carbamidato de etilo

cooc₂h₅

Introduzem-se previamente 8 g (0,26 mol) de hidreto de sódio (80 %) em 200 ml de tolueno e adicionam-se depois gota a gota a 90²C 35,8 g (0,2 mol) de N-(2,2-dimetoxietil)i

-carbamidato de etilo. Seguidamente agita-se uma hora a 902C e adicionam-se depois gota a gota 32,6 g (0,3 mol) { de l-cloro-2-fluormetilpropeno-2. Agita-se uma noite a 90²C, dissolve-se os sais em água, separa-se a fase aquosa e extrai-se esta com tolueno. As fases orgânicas são secas com carbonato de potássio, concentra-se e destilam-se.

Rendimento: 28,2 g (56,6 % do valor teórico) ponto de ebulição: 71 a 79^SC/O,O7 mbar.

b) N-(2-fluormetilalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo

Aquecem-se ao refluxo 25 g (0,1 mol) de N-(2-fluormetilalil)-N—(2,2-dimetoxietil-carbamidato de etilo com 5 g de ácido fórmico em 100 ml de água durante 2 horas. Satura-se com cloreto de sódio, extrai-se com cloreto de metileno e lavam-se as fases orgânicas com solução de hidrogenocarbonato de sódio até à neutralidade. Seca-se com sulfato de magnésio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 18,5 g (87 $ do valor teórico) ponto de ebulição: 84²C/0,18 mbar

c) 5-fluormetll-2-metll-2,7~diazabiciclo/3.3.07octano-7-car·.

boxilato de etilo

C 00C_oH_c2 5

Aquecem-se ao refluxo 9,1 g (43 mmol) de N-(2-fluormetilalil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 3,9 g (43 mmol) de sarcosina em pó em 170 ml de tolueno, durante uma noite, em separador de água. Concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 7,5 g (75,8 % do valor teórico) ponto de ebulição: 80 a 1OOSC/O,25 a 0,35 mbar.

d) 5-fluormetil-2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano

F-CH,

Aquecem-se ao refluxo 7,1 g (26 mmol) de 5-fluormetil-2-metil-2,7-diazablciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo em 100 ml de ácido clorídrico concentrado durante uma noite. Concentra-se, toma-se o resíduo em 20 ml de água, alcaliniza-se com carbonato de potássio, extrai-se dez ve66 zes com clorofórmio, com 50 ml de cada vez, seca-se com carbonato de potássio, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 0,8 g (20 % do valor teórico) ponto de ebulição: 34²C/O,7 mbar.

Exemplo 24

5-f luor-7-me til-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

a) N-(2,2-dlmetoxietll)-N-(2-fluoralil)-carbamidato de etilo

och₃ ooh₃

Previamente adicionam-se 11,6 g (65,5 mmol) de N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo, 5 g de hidróxido de potássio em pó e 0,25 g de cloreto de trietilbenzilamónio em 65 ml de tolueno e adicionam-se depois gota a gota 10 g (72 mmol) de brometo de 2-fluoralilo à temperatura ambiente. Agita-se por uma noite à temperatura ambiente, ad cionam-se depois 100 ml de água, separa-se a fase orgânica e extrai-se esta com 30 ml de tolueno. As soluções orgânicas são secas com sulfato de magnésio, concentradas e destila-se o resíduo.

Rendimento: 14,1 g (91,5 % do valor teórico) ponto de ebulição: 72²C/0,3 mbar.

b)

N-(2-fluoralil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo

H,

CHO cooc₂h₅

Aquecem-se ao refluxo 14,1 g (60 mmol) de N-(2,2-dimetoxietil)-N-(2-fluoralil)-carbamidato de etilo com 6,3 ml de ácido fórmico em 120 ml de água, durante 3 horas. Satura-se a solução com cloreto de sódio, extrai-se várias vezes com cloreto de metileno, lavam-se as fases orgânicas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, concentra-se e destila-se o resíduo.

Rendimento: 9,8 g (86 % do valor teórico) ponto de ebulição: 80²C/0,25 mbar.

2-benzil-5-fluor-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo cooc₂h₅ » r

Aquecem-se ao refluxo 20,8 g (0,11 mol) de N-(2-fluoralil)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo com 19 g (0,115 mol) de N-benzilglicina em 300 ml de tolueno, até ao termo da libertação de dióxido de carbono. Concentra-se e destila-se.

Rendimento: 16,4 g (44,8 % do valor teórico) ponto de ebulição: 148-15290/0,1 mbar.

produto é 88 % puro, segundo a análise por cromatografia de gás.

d) 2-benzil-5-fluor-7-metil-2,7~diazabiciclo/3.3.p7octano

ch₃

A 4,3 g (0,11 mol) de aluminohidreto de lítio em 125 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionam-se gota a gota uma solução de 16,4 g (49,4 mmol), 88 %) de 2-benzil-5-fluor-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo em 25 ml de tetrahidrofurano absoluto e aquece-se depois uma noite sob refluxo. Mistura-se então sueessivamente com 4,5 ml de água, igual volume de potassa cáustica a 15 % e de novo 4,5 ml de água, filtra-se para remover os sais inorgânicos que se fervem por 3 vezes, com 50 ml de tetrahidrofurano de cada vez. As soluções orgânicas depois de reunidas são concentradas e o resíduo é destilado.

Rendimento; 11 g (88 % do valor teórico) ponto de ebulição; 98-10820/0,08 mbar.

produto é 93 % puro de acordo com a análise por cromatografia de gás.

e) 5-f luoa>-7-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano

P-I

CH₃

Procede-se à hidrogenação de 11 g (43,7 mmol, 93 %) de 2-benzil-5-fluoi>-7-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano em 100 ml de etanol na presença de 2 g de paládio-carvão activado (10 % Pd) a 100SC e a 100 bar, Piltra-se para isolar o catalisador, concentra-se o filtrado e destila-se o resíduo.

Rendimento: 4,4 g (69,8 % do valor teórico) ponto de ebulição: 85-902(3/25 mbar.

Exemplo 25

6-metil-2,7-diazablclclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo

a) N-(l-buteno-3-ll)-N-(2,2-dimetiloxletil)-carbamldato de etilo

Ν

J

ÇK(OCH₃)₂

COOC₂H₅

A 35,5 g (0,2 mol) de N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de de etilo e 26 g de hidróxido de potássio em pó em 400 ml de dimetilformamida adicionam-se 22 g (0,24 mol) de 3«loro-l-buteno e aquece-se uma noite a 40²C. Dissolvem-se os sais com água e extrai-se a solução várias vezes com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos depois de reunidos são secos com carbonato de potássio, concentram-se e destilam-se.

Rendimento: 28,5 g (61,6 $ do valor teórico) ponto de ebulição: 60²C/0,08 mbar.

N-(l-buteno-3-il)-N-(2-oxoetil)-carbamldato de etilo

H,

CHO

COOC₂H₅

Aquecem-se a 100²C durante 1 hora 28,3 g (0,122 mol) de N-(l-buteno-3-il)-N-(2,2-dimetoxietil)-carbamidato de etilo com 65 ml de ácido fórmico. Verte-se sobre 200 g de gelo, extrai-se com cloreto de metileno, lavam-se os extractos orgânicos com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secam-se com sulfato de magnésio, concentra-se e destilam-se.

Rendimento: 11,6 g (51,3 % do valor teórico) ponto de ebulição: 62-65^fiC/0,03 mbar.

c) 2-benzil-6-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxi lato de etilo

cooc₂h₅

Aquecem-se ao refluxo 11,6 g (62,6 mmol) de N-(l-buteno-3-il)-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo e 10,4 g (62,6 mmol) de N-benzilglicina em 170 ml de tolueno, uma noite em separador de água. Concentra-se e destila-se.

Rendimento: 13,7 g (75,9 % do valor teórico) ponto de ebulição: 14O-153^sC/0,l mbar.

d) 6-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-7-carboxilato de etilo

Procede-se à hidrogenação de 13 g (44,9 mmol) de 2-benzil-6-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano-7-carboxilato de etilo em 150 ml de etanol na presença de 2 g de paládio-carvão activado (10 f Pd) a 1002C e a 100 bar. 0 catalisador é recuperado por filtração, o filtrado é concentrado e destilado.

Rendimento: 6,8 g (76,4 do valor teórico) ponto de ebulição: 8120/0,09 mbar.

Exemplo 26

2,7-dlazabiclclo/3.3.p7octano-3_>7-dlcarboxllato de dietllo

a) 2-benzll-2,7-diazabiciclo/5.3.07octano-3,7-dlcarboxilato de dietilo

cooc₂h₅

Aquecem-se ao refluxo em separador de água 50 g (0,25 mol) de éster etílico de N-benzilglicina em 1 litro de tolueno, e adiciona-se depois gota a gota, no decurso de 2 horas, g (0,25 mol) de N-alil-N-(2-oxoetil)-carbamidato de etilo. Aquece-se ao refluxo até já não se separar água, concentra-se e destila-se o resíduo.

rendimento: 82,1 g (94,8 % da valor teórico) ponto de ebulição: 160-165^fiC/0,05 mbar.

b) 2,7-diazabiciclo/3.3.p7octano-3,7-dicarboxilato de dietilo cooc₂h₅

Í-H

Ncooc₂h₅

Procede-se à hidrogenação de 96,5 g (0,279 mol) de 2-benzil-2,7-diazabiciclo/3. 3.07octano-3,7-dicarboxilato de dietilo em 1 litro de etanol na presença de 5 g de paládio-carvão activado (10 % Pd) a 100²C e a 100 bar. Filtra-se para recuperação do catalisador, concentra-se e destila-se.

Rendimento: 63,3 g (84,6 % do valor teórico) ponto de ebulição: 137-140⁹C/0,18-0,2 mbar.

COOH g (10 mmol) de ácido 8-cloro-2-ciclopropil-6,7-difluoi\74

-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são misturados a uma mistura formada por 30 ml de acetonitrilo e 15 ml de dimetilformamida com 1,7 g (15 mmol) de 1,4-diazabiciclo/2.2.27octano e 1,4 g (11 mmol) de 2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octano e aquece-se ao refluxo 1 hora. A mistura é evaporada, o resíduo é triturado com água e o sedimento insolúvel é removido por filtração, lavado com água e seco a 12O2C em vácuo.

Rendimento: 2,4 g (59 % do valor teórico) de ácido 8-cloro- l-ciclopropil-6-f luor-1,4-di-hidro-7- (2-metil-2,7-diazabiciclo/3.3.07octa-7-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ponto de fusão: 208-213^sC (com decomposição)(em éter glicolmonometílico).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1®. - Processo para a preparação de 2,7-diazabiciclo/3.3.07octanos de fórmula I

R •N-R (I)

R

R na qual r\ R^, r⁴, _ο7 _{θ R}S p₀£_{em 8er} igu_ai_{s ou} diferentes e signi ficam, respectivamente H, alquilo em Cj-C^-(eventualmente substituído por halogéneo, hidroxi ou alcoxi em Cj-C₃), alcoxicarbonilo em Cj-C₃ ou arilo em Cg-C^₂;

significa adicionalmente halogéneo;
2 6

R e R podem ser iguais ou diferentes e significam H, alquiί lo em Cj-Cg, benzilo, arilo em ^a-'-^cano^° ^em ^i^-C3>

benzoilo ou alcoxicarbonilo em C,-C,-; eventualmente R^z e 3 15’ ι R conjuntamente significam uma ponte com a estrutura i (CH₂)_n, em que n = 2-4, CH₂-CHOH-CH₂, CH₂-S-CH₂, C(CH₃)₂-S-CH₂, com a excepção de 2,7-diazabiciclo/3.3.o7octano, !caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto insaturado de earbonilo de fórmula (II) ,8 (II) com um derivado de um aminoácido de fórmula (III)

R²-NH-CH-COOR’ r3 (III) nas quais r» representa H ou alquilo em C ,-C·, e R¹, R², r\ r\ r^ 7 8 x j

R' e R têm as signifioaçóes acima mencionadas segundo uma cicloadição 1,3-dipolar intramolecular realizada no seio de um dissolvente inerte a uma temperatura em geral compreendida entre 20^fiC e 2002C e, em seguida, se elimi/.

2 6 narem substituintes Ic e R que têm a função de grupos de protecção.

2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de na fórmula (I), R¹, r\ r\ R^ e R⁸ serem iguais ou diferentes e significam H, alquilo em C^-C^, alcoxicarbonilo em Cj-C·} ou fenilo; R^ significa adicionalmente um átomo de flúor, cloro ou bromo;

2 6

R e R poderem ser iguais ou diferentes e significarem H, alquilo em C^-Cp benzilo, arilo em Cg-C₁₂, ^al^cano^l° ^emCj-C2» benzoílo ou alcoxicarbonilo em Cj-C^; e, eventualmente, R² e R^ em conjunto significarem uma ponte com a estrutura (θ^Η2)_η, em que n = 2-4; CH₂-CHOH-CH₂, CH₂-S-CH₂, C(CH₃)₂-S-CH₂;

excepto 2,7-diazabiciclo/3.3.07octano.
3^fi. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fórmula (I) r\ r\ R^, r5, _e r® poderem ser iguais ou diferentes e significarem H ou metilo;

R^ significar adicionalmente um átomo de cloro ou bromo;

2 6

R e R poderem ser iguais ou diferentes e significarem H, metilo, fenilo, acetilo ou alcoxicarbonilo em Cg-C^; ^e» eventualmente, R² e R^ em conjunto significarem uma ponte com a estrutura (CH₂)_n, em que n = 2 - 4; CH₂-CHOH-CH₂, CH₂-S-CH₂, C(CH₃)₂-S-CH₂, _except0 2,7-diazabiciclo/3.3.07octano.
4^a. - Processo para a preparação de compostos de fórmula (II) na qual

R¹, r\ R^, r7 e R® podem ser iguais ou diferentes e significam, respectivamente, H, alquilo em Cj-C^ (eventualmente substituído por halogéneo, hidroxi ou alcoxi em Cj-C-), alcoxicarbonilo em C^-C^ ou arilo em ^de Preferência, H, alquilo em C^-Cp alcoxicarbonilo em Cj-Cp fenilo e, com especial preferência, H e metilo;

R^ significa adicionalmente halogéneo, de preferência flúor, cloro ou bromo e com especial preferência, cloro ou bromo; e utilizados como produtos intermediários para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de

a) a partir de aminoacetaldeído-dimetilacetal, se acilar o grupo amino, se alquilar a amida com um halogeneto de alilo na presença de uma base forte e se clivar o acetal em condições ácidas de acordo com o esquema reaccional h₂n oh(och₃)₂ + R⁶-C1

R⁶-NH-CH₂CH(OCH₃)₂ ou

H© >

b) a partir de um alfa-cetoaldeído monoacetal, se aminar este composto em condições redutoras com uma alilamina, g

se introduzir um grupo (de protecção) R por alquilação ou acilação e se hidrolizar o grupo acetal sob oondições ácidas de acordo com o esquema r⁷-CO-CH(Oalquilo)₂ ou

IC

CH(OalquilO), ,CH.

c) se aminar em condições redutoras um aldeído insaturado com aminoacetaldeído-dimetilacetal, se introduzir o grupo R^ por alquilação ou acilação e se clivar o grupo acetal em condições ácidas de acordo com o esquema ou

d) se obter um N-alilamino-álcool

d.l. por abertura do anel de um epóxido com alllamina

d.2. por alquilação de uma etanolamlna com um halogene to de alilo, ou

d.3. por aminação em condições redutoras de um aldeído ou uma cetona insaturada com uma etanolamlna subs tituída, em seguida, se introduzir o grupo por alquilação ou acilação e se oxidar a função álcool com um oxidante de acordo com o esquema

d.2.

d.l.R « +R -X

->

(II)

e) para se obter compostos de fórmula (II) enantiomericamente puros, se alquilar um éster de amlnoácido N-acilado com um halogeneto de alilo na presença de uma base forte e, em seguida, se reduzir o éster

e.l. com obtenção do aldeído

e.2. de maneira a obteis-se o álcool que é seguidamente oxidado para se obter o aldeído, de acordo com o esquema reaccional

R-NH-CH-COO Alquilo l·

Lisboa, de Abril de 1990

0 Agente Oficial da Propriedade Industrial ,A—- Λ L

Américo da Silva Carvalho

Ajente Oficial de Prepriedede Induftrlit