PL177249B1 - Nowe pochodne pirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/benzoksadiazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze - Google Patents

Abstract

1 Nowe pochodne pirydo ( 1,2,3-d,e) ( 1,3,4)benzoksadiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy, R4 oznacza atom wodoru, X 1 oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupe o wzorze 13, 14 lub 15, w których to grupach R7 oznacza atom wodo- ru, grupe hydroksylowa, grupe -NR10R11, grupe hy- droksymetylowa albo grupe -CH2-NR10R 11, przy czym R 10 oznacza atom wodoru, albo grupe alkoksykarbo- nylowa o 1-4 atomach C w czesci alkoksylowej, R11 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R8 oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony rodnik C1- C3-alkilowy, R9 oznacza atom wodoru, R 5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, B oznacza grupe -CH2 - O albo bezposrednie wiazanie, ewentu- alnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a zwlaszcza soli addycyjnych z kw asam i. Wzór 1 Wzór 14 Wzór 1 3 Wzór 1 5 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne pirydo(1,2,3-d,e)(1,3,4)benzoksadiazvny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze, a mianowicie środki przeciwbakteryjne i dodatki do pasz.

Wiadomo, że kwasy pirydobenzoksadiazynokarboksylowe wykazują działanie przeciwbakteryjne. Przykłady takie występują w europejskich opisach patentowych EP-0 259 804 i EP-0 343 524 oraz wEuropean Journal of Medicinal Chemistry 26, 889 (1991).

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne pirydo(l,2,3-d,e)(1,3,4)benzoksadiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza rodnik CrC4-alkilowy, R⁴ oznacza atom wodoru, X oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupę o wzorze 13, 14 lub 15, w którym to grupach R⁷ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NR^1oR, grupę hydroksymetylową albo grupę -CH2-NR¹⁰R^h, przy czym R¹⁽⁾ oznacza atom wodoru, albo grupę alkoksykarbonylową o 1-4 atomach C w części alkoksylowej, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową R⁸ oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik C_rC₃-alkilowy, R⁹ oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, B oznacza grupę -CH2-, O albo bezpośrednie wiązanie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a zwłaszcza soli addycyjnych z kwasami.

Korzystne są związki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, R² oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową lub etylową R4 oznacza atom wodoru, χ1 oznacza atom fluoru lub chloru, Z oznacza grupę o wzorze 13,14 lub 15, w których to grupach R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NR^R, grupę hydroksymetylową lub grupę CH2-NR^ioR¹¹, przy czym R‘° oznacza atom wodoru, albo grupę alkoksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkoksylowej, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową R8 oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik CrC₃-alkilowy, R oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru a B oznacza grupę -CH2-, albo bezpośrednie wiązanie.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę metylową lub etylową R4 oznacza atom wodoru, X oznacza atom fluoru, Z oznacza grupę o wzorze 13,14 lub 15, w których to grupach R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową grupę -NROR¹ grupę hydroksymetylową albo grupę -CH-NROR, przy czym R oznacza atom wodoru albo grupę alkoksykarbonylową o 1-4 atomach C w części alkoksylowej, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową R8 oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik C^-alkilowy, R® oznacza ato wodoru, R9 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru a B oznacza grupę -CH2-, O albo bezpośrednie wiązanie.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1 w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz w postaci soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania powyższych związków o wzorze 1, w którym związki o wzorze 2, w którym R R-, R3, r4 i X mają znaczenie wyżej podane, a χ2 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym Z ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas, po czym otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w sól.

Związki według wynalazku w porównaniu ze znanymi przedstawicielami tego typu struktury wykazują wyższe działanie przeciwbakteryjne, zwłaszcza w zakresie gramdodatnim. Nadają się więc do stosowania jako substancje czynne w medycynie i weterynarii, przy czym

177 249 do zakresu weterynarii zalicza się też traktowanie ryb w celu leczenia lub zapobiegania w przypadku infekcji bakteryjnych.

W szczególności jako najkorzystniejsze wymienia się związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 1, przedstawione wzorem 16.

Tabela 1

Związki o wzorze 16

R1	R3	R4	Z	X
H	Me	Et	wzór 20	F
H	Et	H	wzór 20	F

Korzystne są też związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 2, przedstawione wzorem 26.

Tabela 2

Związki o wzorze 26

R1	R3	R4	Z	X
H	Mr	H	wzór 27	F
H	Me	H	wzór 29	F
H	Et	H	wzór 30	F
H	Me	H	wzór 32	F
H	Me	H	wzór 33	F
H '	Me	H	wzór 34	F
H	Me	H	wzór 36	F
H	Me	H	wzór 37	F
H	Me	H	wzór 38	F
H	Me	H	wzór 39	F
H	Me	H	wzór 40	F
H	Me	H	wzór 41	F
H	Me	H	wzór 42	F
H	Me	H	wzór 43	F
H	Me	H	wzór 44	F
H	Et	H	wzór 32	F
H	Et	H	wzór 33	F

W przypadku stosowania do wytwarzania związków o wzorze 1 na. przykład kwasu

9,10-difluoro-3 -metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo(1,2,3-d,e)(1,3,4)benzoksadiazyno-6karboksylowego i 2,8-diazabicyklo(4,3,0)nonanu, przebieg reakcji przedstawia schemat 1.

Stosowane jako związki wyjściowe związki o wzorze 2 są znane względnie można je wytwarzać w znany sposób. Można je stosować ewentualnie jako racematy, enancjomery albo czyste disatereomery.

Jako przykłady wymienia się kwas 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7Hpirydo(1,2,3-d,e)(1,3,4)benzoksadiazyno-6-karboksylowy,

Kwas 9,10-difluoro-2,3 -dimetylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo( 1,2,3-d,e)(1,3,4)benzoksadiazyno-6-karboksylowy, kwas 9,10-difluoro-2(hydroksymetylo)-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo(1,2,3d,e) (1,3,4)benzoksadiazyno-6-karboksylowy, kwas 9,1(Rłifluoro-3-etylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo(1,2,3-d,e)(1,3,4)benzoksadiazyno6-karboksylowy, ester etylowy kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7I'I-pirydo(1,2,3d,e)(1,3,4)benzoksadiazyno-6-karboksylowego.

177 249

Stosowane jako związki wyjściowe aminy o wzorze 3 są znane. Aminy chiralne można stosować zarówno jako racematy, jak i jako związki czyste enancjomerycznie lub diastereomertycznie.

Jako przykłady wymienia się 2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,

2-metylo-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,

2,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan,

2-metylo-2,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan,

2-oksa-5,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan,

5-metylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan,

2-amino-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-metyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

4- metylo-3-metyloainino-8-a2aLbicyklo/'4.3.0/non-3-en,

5- metylo-2-metyloamino-8-azaibicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-dimetyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-etyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-metyloaminometylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-hydroksy-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

5-izopropylo-2-met:yloammo-8-azahicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-amino-5-izopropylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-amino-5-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

2-amino-5-cyklopropylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en,

8-azabicykło/4.3.0/non-2-en, ester etylowy kwasu 8-azabicyklo/4.3.0/non-4-eno-2-karboksylowego,

2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-amino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-Iir-rz.butyloksykarbonyloamino-8-a/abicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-benzyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-alliloksykarbonyloaminometylo-8-a/abicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-aminometylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-III-rz.butyloksykarbonyloaminome'tylo-8-a/abicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-metyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-etyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-cyklopropyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-dimetyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2[/2-hydroksyei^ylo/-a^iinc^J-8-az^bicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-am.ino-1 -metylo-8-Σ/albicyklo/4.3.0/non4^-en,

2-amino-2-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/-non-4-en,

2-ammo-3-m.et.ylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-etyloksykarbonyloanmo-3-metylo-8-a/.abicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-ΠI-I/.butyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-aabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-benzyloksyka.rbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-alliloksykarbonyloaminometylo-3-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-amino-4-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-amino-5-netylo-8-az.abicykl.o/4.3.0/non-4-en,

2-amino-6-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en,

2-amino-7-metylo-8-azabi.cyklo/4.3.0/.non-4-en,

2-amino-9-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/.non-4-en.

Podstawione 8-azabicyklo/4.3.0/non-4-eny i 8-azabicyklo-/4.3.0/non-2-eny są przedmiotem nie należącego jeszcze do stanu techniki zgłoszenia zgłaszającego /LeA 29200/.

Związki o ogólnym wzorze 4, w którym R⁷, R^s i R⁹ mają znaczenie wyżej podane, otrzymuje się w ten' sposób, że odpowiednie dieny poddaje się reakcji z odpowiednimi dieno6

177 249 filami w reakcji Dielsa-Aldera, którą można prowadzić międzycząsteczkowo lub wewnątrzcząsteczkowo, po czym ewentualnie prowadzi się dalsze reakcje chemiczne w celu budowy pierścienia pirolidynowego i wprowadzenia podstawników pożądanych dla działania biologicznego, a jako ostatni etap odszczepia się grupę ochronną przy pirolidynowym atomie azotu.

W przypadku wewnątrzcząsteczkowego przeprowadzania reakcji Dielsa-Aldera związki o wzorze 9 lub 10, w których R⁸ i R⁹ mają znaczenie wyżej podane, P oznacza grupę ochronną, na przykład grupę allilową, acylową, karbamoilową lub trytylową, a Z oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę estru kwasu karboksylowego lub grupę amidu kwasu karboksylowego, grupę CN albo HNO₂, przeprowadza się w związki o wzorze 11 (wychodząc ze związków o wzorze 9) albo w związki o wzorze 12 (wychodząc ze związków o wzorze 10), w których R8, R9, P i Z mają znaczenie wyżej podane.

Wewnątrzcząsteczkowe reakcje Dielsa-Aldera podobnego typu są po części znane, np.

J.M. Mellor, A.M. Wagland, J. Chem. Soc. Perkin I, 997-1005 (1989); W.R. Roush, S.E. Hall,

J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek, Organic Reactions 32, 1-374 (1984). W pracach tych brak jednak wskazań dotyczących grup ochronnych, które równocześnie nadawałyby się do reakcji i następnie bezproblemowo dawałyby się usuwać.

W przypadku miedzycząsteczkowego prowadzenia reakcji Dielsa-Aldera dieny o wzorze 5 poddaje się reakcji z dienofilami o wzorze 6 do związków o wzorze 7 i ewentualnie po modyfikacji grup Z¹ i Z², na przykład drogą przeprowadzania cyklicznego bezwodnika kwasu karboksylowego w diester z odszczepianiem grup ochronnych P¹ albo P¹ i P2, z równoczesną cyklizacją poddaje się reakcji do laktamów o wzorze 8 według schematu 2. We wzorach 5, 6, 7 i 8 podstawniki R8 i R⁹ mają znaczenie wyżej podane, P1 oznacza acylową lub karbamoilową grupę ochronną gdy P2 oznacza atom wodoru, albo P1 wraz z P2 tworzy imid, Z1 i Z2 oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, grupy estru kwasu karboksylowego lub grupy amidu kwasu karboksylowego, grupy CN lub NO2, przy czym przynajmniej jedna z obydwu grup Z’i Z musi oznaczać grupę estru kwasu karboksylowego lub grupę amidu kwasu karboksylowego albo CN, albo Z1 i Z2 tworzą razem mostek, tak że tworzy się cykliczny bezwodnik kwasu karboksylowego.

Korzystnymi grupami ochronnymi P, P1 P2 są takie grupy ochronne, przy których w warunkach, które stosuje się do ich odszczepiania, następuje cyklizacja do laktamu i ewentualnie estryfikacja drugiej, jeszcze wolnej funkcji karboksylowej z alkoholem stosowanym jako rozpuszczalnik tak, że wszystkie etapy reakcji można prowadzić w układzie jednoreaktorowym i nie następuje nieniekontrolowane przekształcenie ewentualnie diastereomerycznie i enancjomerycznie czystych związków wyjściowych w mieszaniny izomerów nie dające się rozdzielić lub rozdzielające się trudno.

Jako przykłady wymienia się:

1. ni-rz.butyloksykarbonylową grupę ochronną (odszczepianie za pomocą wodnych lub alkoholowych kwasów)

2. ftalimidową grupę ochronną (aminoliza za pomocą pierwszorzędowych amin w wodnych lub bezwodnych alkoholach jako rozpuszczalnikach/według schematu 3.

P		A:B
wzór 45	toluen, 15 godz, temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotną	3:2
wzór 46	toluen, 6 godzin temperatura wrzenia pod chłodnica zwrotną	4:1

Procesy takie przedstawiają również schematy 4,5 i 6.

W reakcjach Dielsa-Aldera jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne. Korzystnie wymienia się etery, takie jak eter diizopropylowy, eter di-nbutylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran i anizol, węglowodory, takie jak np. heksan, metylocykloheksan, toluen, ksylen i mezytylen oraz węglowodory chlorowcowane, takie jak np. chloroform, 1,2-dichloroetan i chłorobenzen. Reakcję Dielsa-Aldera można też prowadzić bez rozpuszczalnika.

Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół prowadzi się w temperaturze od około -20°C do +200°C, korzystnie od -20°C do +150°C. Reakcję Dielsa177 249

Aldera prowadzi się zazwyczaj pod ciśnieniem normalnym. Dla przyspieszenia reakcji można też stosować ciśnienie do 1,5 GPa.

Dalsza reakcja związków o wzorze 7 do związków o wzorze 8 zachodzi w sposób opisany w przykładach albo według znanych metod chemii organicznej.

W celu otrzymania związków o wzorze 3 ze związków o wzorze 11,12 lub 8 potrzebne są dalsze reakcje.

Przykładowo wymienia się hydrolizę estru do kwasu karboksylowego, redukcję grup karbonylowych, na przykład estrów, do aldehydów albo alkoholi albo grup laktamowych do pirolidyn, przeprowadzanie funkcji hydroksylowej w funkcję aminową, przeprowadzanie funkcji karboksylowej albo jej pochodnej z odbudową atomu węgla w funkcją aminową, redukujące aminowanie aldehydu za pomocą występującej w cząsteczce funkcji aminowej, redukujące aminowanie występującej w cząsteczce funkcji aldehydowej za pomocą aminy, wprowadzanie grup ochronych, odszczepianie grupy ochronnej przy azocie pirolidynowym tak, aby w cząsteczce pozostawały ewentualnie obecne dalsze grupy ochronne.

Reakcje te prowadzi się w sposób opisany w przykładach albo według metod znanych z chemii organicznej.

Dalszą reakcję związków o wzorze 11, 12 albo 8 do związków o wzorze 3 można na przykład wyjaśnić na podstawie schematów 7,8 i 9.

Większość substancji wyjściowych o wzorach 9, 10, 5 i 6 jest znana albo też można je wytwarzać znanymi metodami chemii organicznej.

Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w której związki o wzorze 3 można stosować także w postaci soli, takich jak np. chlorowodorki, prowadzi się korzystnie w rozcieńczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, Nmetylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, taki jak metanol, etanol, np-propanol, izopropanol, eter monometylowy glikolu lub pirydyna. Można też stosować mieszaniny tych rozcieńczalników

Jako środki wiążące kwas stosuje się wszelkie zwykle używane nieorganiczne i organiczne akceptory kwasów, korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, aminy organiczne i amidyny. Jako szczególnie korzystne wymienia się Metyloaminę, 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan /DABCO/, 1,8-diazabicyklo /5.4.0/ undec-7-en /DBU/ albo nadmiar aminy o wzorze 3.

Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze około 20-200°C, korzystnie 80-180°C.

Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, ale też pod ciśnieniem podwyższonym. Na ogół proces prowadzi się pod ciśnieniem 1-100 x 10⁵Pa, korzystnie 1-10 x 10⁵Pa.

Do reakcji na 1 mol związku o wzorze 2 wprowadza się 1-15 moli, korzystnie 1-6 moli związku o wzorze 3.

Wolne grupy aminowe można podczas reakcji chronić za pomocą odpowiedniej grupy chroniącej grupę aminową, na przykład za pomocą grupy III-rz.butoksykarboyylowej, a po reakcji znowu uwalniać przez traktowanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas trifluorooctowy /np. HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, tom E4, str. 144 /1983/; J.F.W. Mc Omie, Protective Groups in Organie Chemistry /1973/, str. 43/.

Estry według wynalazku otrzymuje się drogą reakcji soli metalu alalkalicznego stanowiącego podstawę kwasu karboksylowego, który może być ewentualnie chroniony przy atomie N grupą ochronną, taką jak grupa III-rz,.butoksykarbonylowa, z odpowiednimi pochodnymi chlorowcoalkilowymi w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, sulfotlenek dimetylowy lub tetrametylomocznik, w temperaturze około 0-100°C, korzystnie 0-50°C.

Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku otrzymuje się w znany sposób, na przykład przez rozpuszczanie betainy w wystarczającej ilości wodnego kwasu i wytrącanie soli za pomocą mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton, acetonitryl. Można też ogrzewać równoważne ilości betainy i kwasu w wodzie lub w alkoholu, takim jak eter monoetylowy glikolu, i następnie odparowywać do sucha albo

177 249 odsysać wytraconą sól. Jako sole o zastosowaniu farmaceutycznym wymienia się na przykład sole kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu glikolowego, kwasu mlekowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu 4-toluenosulfonowego, kwasu galakturonowego, kwasu glukonowego, kwasu embonowego, kwasu glutaminowego lub kwasu asparaginowego. Ponadto związki według wynalazku można wiązać z kwasowymi lub zasadowymi wymieniaczami jonowymi.

Sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych kwasów karboksylowych według wynalazku otrzymuje się na przykład przez rozpuszczanie betainy w niedomiarze ługu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, odsączanie nierozpuszczonej betainy i odparowanie przesączu do sucha. Farmaceutycznie nadają się sole sodowe, potasowe lub wapniowe. Drogą reakcji soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z odpowiednią solą srebra, jak azotan srebra, otrzymuje się odpowiednie sole srebrowe.

Związki według wynalazku wykazują silne działanie antybiotyczne i przy niewielkiej toksyczności wykazują szeroki przeciwbakteryjny zakres działania wobec zarazków gramdodatnich i gramujemnych, zwłaszcza wobec odpornych na różne antybiotyki, takie jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, tetracykliny.

Te cenne właściwości umożliwiają ich zastosowanie w chemoterapeutycznym działaniu w medycynie i weterynarii oraz jako substancje do konserwowania materiałów nieorganicznych i organicznych, zwłaszcza materiałów organicznych różnego rodzaju, takich jak polimery, smary, farby, włókna, skóra, papier i drewno, środki spożywcze i woda.

Związki według wynalazku są aktywne wobec bardzo szerokiego zakresu mikroorganizmów. Za pomocą tych związków można zwalczać gramdodatnie i gramujemne bakterie i bakteriopodobne mikroorganizmy oraz 'zapobiegać, polepszać stan i/lub leczyć w przypadku chorób wywołanych przez te patogeny.

' Związki według wynalazku 'odznaczają się wzmocnionym działaniem wobec zarazków skrytych i odpornych. W przypadku bakterii skrytych, a więc bakterii nie wykazujących widocznego wzrostu, związki te działają poniżej stężeń zbliżonych substancji. Odnosi się to nie tylko do stosowanej ilości, lecz także do szybkości uśmiercania. Wyniki takie obserwuje się w przypadku bakterii gramdodatnich i gramujemnych, zwłaszcza w przypadku Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus i Enterococcus faecalis.

Także wobec bakterii, które w stosunku do porównywalnych substancji' określa się jako mniej wrażliwe, zwłaszcza wobec odpornych Staphylococcus aureus i Enterococcus faecalis, związki według wynalazku wykazują nieoczekiwany wzrost aktywności.

Szczególnie aktywne są związki według wynalazku wobec bakterii i mikroorganizmów bakteriopodobnych. Nadają się- one więc szczególnie do profilaktyki i chemioterapii miejscowych i systemicznych infekcji w medycynie i weterynarii wywołanych przez te patogeny. Związki te nadają się ponadto do zwalczania pierwotniaków i pasożytów jelitowych.

Związki według wynalazku można stosować w postaci różnych preparatów farmaceutycznych. Korzystnymi preparatami farmaceutycznymi są tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, roztwory iniekcyjne i do podawania doustnego, zawiesiny i emulsje, ponadto pasty, maści, żele, kremy, płyny, pudry i spraye.

Minimalne stężenia hamujące MHK oznacza się metodą szeregu rozcieńczeń na agarze Iso-Sensitest /Oxoid/. Dla każdej badanej substancji sporządzą się szereg płytek agarowych, które przy każdorazowym podwójnym rozcieńczaniu zawierają obniżające się stężenia substancji czynnej. Płytki agarowe zaszczepia się za pomocą wielopunktowego inokulatora /Denley/. Do zaszczepiania stosuje się hodowane przez noc kultury danego patogenu, które uprzednio rozcieńczono tak, aby każdy punkt szczepiony zawierał około 10⁴ cząstek tworzących kolonię. Zaszczepione płytki agarowe hoduje się w temperaturze 37°C i po upływie około 20 godzin odczytuje się wzrost zarodków. Wartość MHK /pm/ml/ podaje najniższe stężenie substancji czynnej, przy którym gołym okiem nie można zauważyć żadnego wzrostu.

W poniższej tabeli 3 podane są wartości MHK niektórych związków według wynalazku w porównaniu z kwasem 9-fluoro-3-metylo-10-/4-metylo-1-piperazynylo/-7-okso2,3-dihydro-7H-pirydo-/1,2,3-d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowym /EP-0 259804/ jako związkiem porównawczym.

177 249

Tabela 3

Wartości MHK

Gatunek	Szczep	Nr przykładu	Porównanie
V	VI	VIII
E. coli	Neumann	0,03	<0,005	<0,005	<0,005
	ATCC 25922	0,03	<0,005	<0,005	<0,015
Klebsiella pneumoniae	8085	0,06	< 0,005	0,030	0,062
	63	0,06	<0,005	0,030	0,062
Providencia sp.	2002	0,06	<0,015	0,030	0,062
	2052	2	0	0	2
Micrococcus luteus	9340	0,025	0,030	0,062	2
Staphylococcus aureus	ICB 25700	0,5	0,025	0,25	06
	ATCC 29203	0,03	<0,015	<0,005	0,5
	133	0,03	<0,005	< 0,015	0,5
	ICB 25768	0	0,5	0	64
Enterococcus faecalis	27000	0,06	<0,005	0,030	0
	9790	0,06	<0,005	0,030	0

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania substancji czynnej.

Przykład I. Kwas 9-fluoro-3-metylo-00-/2-oksa-5,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan-8ylo/-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-d,e//0,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 47

500 mg /1,77 mmoli/ kwasu 9,10-dfuoro-3-metylo-7-olks>2,3-dihy&o-57T-pirydo/0,2,3d,e//1,3,4/-benzoksadiazyno-6-karboksylowego ogrzewa się z 450 mg /3,50 mmoli/ 2-oksa-5,8diazabicyklo/4.3.0/nonanu w 05 ml pirydyny w ciągu 8 godzin w atmosferze argonu do temperatury 100°C. Mieszaninę zatęża się w wysokiej próżni, a pozostałość przekrystalizowuje z etanolu i suszy. Otrzymuje się 4l0 mg /59% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 260-262°C /rozkład/.

Przykład II. Kwas 00-/2,8-diiazabicykk)/4.3.0/nonim-8-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/0,2,3-d,e//0,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 48

Analogicznie do przykładu I w reakcji z 2,8-diazabicyklo/4.3.0/nonanem otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 256-258°C /rozkład/.

Przykład III. Kwas 00-//0S,6S/-2,8-diazabicyklo/4.3.0/-nonan-8-ylo/-9-fluoro-3-metylo7-okso-2,3^hy&o-7H-pirydo/0,2,3-d,e/0,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 49

Analogicznie do przykładu I w reakcji z /0S,6S/-2,8-diazabicyklo/4.3.0/nonanem otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 255-257°C.

Przykład IV. Kwas 10-/2,7-diazabicyklo/3.3.0/nonari-7-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-d,e//0,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 50

100 mg /0,35 mmoli/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-ok3o-2,3-dihydro-'7H-pirydo/0,2,3d,e//0,3,4/-benzoksadiazyno-6-karboksylowego ogrzewa się z 80 mg /0,71 mmoli/ 2,7diazabicyklo/3.3.0/nonanu w 4 ml pirydyny w ciągu 4 godzin w atmosferze argonu w temperaturze 100°C. Mieszaninę zatęża się w wysokiej próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu i suszy. Otrzymany związek tytułowy jest zanieczyszczony regioizomerem w ilości około 0 5%. Otrzymuje się 60 mg /46% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 220-224°C /rozkład/.

Przykład V. Kwas 9-fluoro-3-m.etylo-00-/2-metyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non3-en-8-ylo/-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/0,2,3-d,e//0,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 5 0

150 mg /0,53 mmoli/ kwasu 9,10-difluoro-3-metyl(>7Ho]ksa-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3d,e//0,3,4/-benzoksadiazyno-6-karboksylowego ogrzewa się z 020 mg /0,79 mmoli/ 2metyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-enu w 5 ml pirydyny w ciągu 4 godzin w atmosferze argo10

177 249 nu do temperatury 100°C. Mieszaninę zatęża się w wysokiej próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z metanolu i suszy. Otrzymuje się 118 mg /54% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 233-235°C /rozkład/.

Przykład VI Kwas 10-/2-Onino-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en-8-ylo/-9-fluoro-3-metylo7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,23,-d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 52

Analogicznie do przykładu I przez reakcję z 2-amino-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-enem otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 246-250°C /rozkład/

Przykład vll. Kwas 10-/2-amino-5-izopropylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en-8-ylo/-9fluoro-3-metyło-7~okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-<i₎e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 53

Analogicznie do przykładu I w reakcji z 2-amino-5-izopropylo-8-azabicyklo/4.3.0/non3-enem otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 194-199°C.

Przykład Vin. Kwas 10-/2-amino-5-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en-8-ylo/-9fluoro-3-met^lo^'7-oka7--2,3-^y(ł^^71H-j^i^doy/1,2,3-d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 54

150 mg /0,53 mmoli/ kwasu 9,10-dfuoro-3-metyllo7-okso-2,3-dihydro-7H-piiydo/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowego ogrzewa się z ”20 mg /0,79 mmoll/ 2-£muno-5metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-enu w 5 ml pirydyny w ciągu 4 godzin w atmosferze argonu do temperatury 100°C. Mieszaninę zatęża się wysokiej próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z metanolu/chloroformu i suszy. Otrzymuje się 90 mg /41% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 231-233°C /rozkład/.

Przykład IX. Kwas 10-/2-hydroksymetylo-8-azabicykło/4.3.0/non-3-en-8-ylo/-9-fluoro3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/0,2,3,-d,t//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzo rze 55

150 mg /0,53 mmoli/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowego ogrzewa się z 120 mg /0,78 mmoli/ 2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-enu e 5 ml pirydyny w ciągu 4 godzin w atmosferze argonu w temperaturze 115°C. Mieszaninę zatęża się w wysokiej próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się w metanolu i suszy. Otrzymuje się 154 mg /70% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 270-272°C /rozkład/.

Przykład X. Kwas 10-/2-metyloaminometylo-8-azabicyklo-/4.3.0/non-3-en-8-ylo/9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/btnzoksadiazyno-6karboksylowy o wzorze 56

Analogicznie do przykładu V w reakcji z 2-metyloaminometylo-8-azabicyklo/4.3.0//non3-enem otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 272-274°C /rozkład/.

Przykład XI. Kwas 10-/2-hydroksy-8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en-8-ylo/-9-fluoro-3metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 57

150 mg /0,53 mmoli/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowtgo ogrzewa się z 110 mg /0,79 mmoli/ 2-hydroksy8-azabicyklo/4.3.0/non-3-en w 5 ml pirydyny w ciągu 14 godzin w atmosferze argonu w temperaturze 115°C. Mieszaninę zatęża się w wysokiej próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się w metanolu i suszy. Otrzymuje się 63 mg /30% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 248-250°C /rozkład/.

Przykład XII. Kwas 10-/8'-azabicyklo/4.3.0/non-2'-en-8'-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7okso-2,3-dihydro-^-pirydo/1,2,3-e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 58

Mieszaninę 846 mg /3,0 mmole/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7Hpirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowego, 553 mg /4,5 mmoli/ 8-azabicyklo/4.3.0/non-2-enu /produkt z przykładu AJ i 24 ml pirydyny miesza się w ciągu 4 godzin w atmosferze azotu w temperaturze 100°C. Mieszaninę zatęża się w wysokiej próżni, a surowy produkt miesza z metanolem, ponownie odsysa i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 850 mg /66% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 309°C.

177 249

Przykład XIII. Kwas /1'SR,2'RS,6'SR/-10-/2'-etyloksykaΓbonyloamiyo-8'azabicyklo/4.3.0/noy-4'-ey-8'-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,

3- d,e//1,3,4/-benzoksadiazyyo-6-karboksylowy o wzorze 59

Mieszaninę 282 mg /1,0 mmol/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7Hpirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/beyzoksadiazyno-6-karboksylowego, 315 mg /1,5 mmoli/ /1S,'RS,6SR/2'-etyloksykarboyyloamiyo-8-azabicyklo/4.3.0/noy-4-enu /produkt z przykładu C/ i 8,5 ml pirydyny ogrzewa się w ciągu 4 godzin w atmosferze azotu w temperaturze 100°C. Następnie zatęża się w wysokiej próżni, pozostałość miesza z metanolem, odsysa i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 350 mg /74% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 195°C.

Przykład XIV. Związek o wzorze 60

Mieszaninę 480 mg /1,0 mmol/ kwasu /1SR,2R.S,6SR/-10-/2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo/4.3/yon-4'-en-8'-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7Hpirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/beyzoksadiazyyo-6-karboksylowego, (produkt z przykładu XIII) 640 mg /2,0 mmola/ oktahydratu wodorotlenku baru, 5 ml metanolu i 2,5 mmoli wody ogrzewa się w ciągu 4 godzin do temperatury 80°C. Ponownie uzupełnia się tę samą ilość rozpuszczalnika i miesza w ciągu dalszych 36 godzin w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu osad odsysa się, przemywa niewielką ilością metanolu i wody i suszy. Otrzymaną substancję stałą zawiesza się w 5 ml wody i zakwasza 1 N kwasem solnym. Uzyskaną substancję stała ponownie odsysa się i suszy. Otrzymuje się 400 mg /98% wydajności teoretycznej'/ produktu o temperaturze topnienia > 300°C.

Przykład XV. Kwas /1'SR,2'RS,6'RS/-9-fluoro-3-meeylo-10-/2'-metyloamino-8'azabicyklo/4.3.0/non-4'-ey-8'-ylo/-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-ϊο/Ί, 3,4/-beyzoksadiazyyo6-karboksylowy o wzorze 61

282 mg /1,0 mmol/ kwasu 9,10-difluoro-3-meeyyo-7-olk>o-2,3-dihydro-'7H-pirydo/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyyo-6-karboksylowego i 228 mg /1,5 mmola/ /1SR,2RS,6RS/-2metyloamiyo-8-azabicyklo/4.3.0/yon-4-enu /produkt z przykładu N/ w 8,5 ml pirydyny poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XII. Otrzymuje się 250 mg /61% wydajności teoretycznej/produktu o temperaturze topnienia 293°C.

Przykład XVI. Kwas /ΓSR,2'RS,6'RS/-10-/2'-amiyo-8'-az_Ja.bicyklo/4.3.0/yoy-4'ey-8'-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/benzoksadiazyyo -6-karboksylowy o wzorze 60

455 mg /1-6 mmoli/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7Hpirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/beyzoksadiazyno-6-karboksylowego i 300 mg /2,1 mmoli/ 2-amino8-azabicyklo-/4.3.0/non-4-enu w 10 ml pirydyny poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XII. Otrzymuje się 500 mg /78% wydajności teoretycznej/produktu o temperaturze topnienia 233°C.

Przy kład XVII. Kwas /1'SR,2'RS,6'RS/-9-fluoro-10-/2-hydroksymetylo-8'azabicyklo/4.3.0/noy-4'-en-8'-ylo/-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-d,e//1, S^/benzoksadiazyno-ó-karboksylowy o wzorze 63

845 mg /3,0 mmola/ kwasu 9,10-difluoro-3-meeyyo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1.,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyyo-6-karboksylowego i 690 mg /4,5 mmoli/ 2-hydroksymetylo-8azabicykło/4.3.0/noy-4-eyu w 24 ml pirydyny poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XII. Otrzymuje się 650 mg /52% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 240°C.

Przykład XVIII. Kwas /1'SR,2'RS,6'RS/-10-₁^:2'-ami^o-8'-azabicyklo/4.3.0/non-4'ey-8'-ylo/-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/beyzoksadiazyyo-6karboksylowy o wzorze 64

425 mg /1,5 mmoli/ kwasu 9,10-dfuoro3-metyyo-7rokro-2,3--hhyydr>'7H-pirydo/1,2,3d,eV1,3,4//xeizoksadiazyno-6-karboksylowego i 270 mg /20 mmoli/ 2-amiyo-8-azabicyklo/4,3,0/yoy4- enu w 10 ml pirydyny poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XII. Otrzymuje się 400 mg /67% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 242°C.

177 249

Przykład XIX. Kwas /VSR,2'RS,6'RS/-10-/2'III-rz.butyloksykarbonyloamino-8'azabicyklo/4.3.0/non-4'-en-8'-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 65

469 mg /1,7 mmoli/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowego i 665 mg /2,5 mmoli/' 2-III-rz.butyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-enu w 15 ml pirydyny poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΧΠ. Otrzymuje się 550 mg /67% wydajności teoretycznej/ związku tytułowego.

Przykład XX. Trifluorooctan kwasu /1'SR,2'RS,'6'RS/-10-/2'-amino-8'azabicykło/4.3.0/non-4'-en-8'-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowego o wzorze 66

500 mg /9,0 mmoli/ związku tytułowego z przykładu XIX zawiesza się w 10 ml chłodzonego lodem kwasu trifluorooctowego, pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Po upływie 1 godziny utrzymywania w temperaturze pokojowej produkt wytrąca się metanolem, odsysa i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 500 mg /90% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 247°C /rozkład/.

Przykład XXl. Kwas /1'SR,2'RS,6'RS/-9-fluoro-10-/2'-metyloamino-8'-azabicyklo/4.3O/non-4'-en-8'-ylo/-7-okso2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3-d.,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6karboksylowy o wzorze 67

455 mg /1,6 mmoli/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowego i 319 mg /2,1 mmoli/ 2-metyloamino-8azabicyklo/4.3.0/non-4-enu w 10 ml pirydyny poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XII. Otrzymuje się 650 mg /98% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 247°C.

Przykład XXII. Kwas /1'SR,2'RS,6'RS/-10-/2'-/III-rz.butyloksykarbonyloamino/metylo-8'-azabicyklo/4.3.0/non-4'-en-8'-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydra-7Hpirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/'bemzoksadiazyno-6-karboksylowy o wzorze 68

469 mg /1,7 mmoli/ kwasu 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-piry do/1,2,3d,e//1,3,4/benzoksadiazyno-6-karboksylowego i 595 mg /2,5 mmoli/ 2-/DI-rz.butyłoksykarbonyloamino/-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-enu w 15 ml pirydyny poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XII. Wydajność wynosi 580 mg /98% wydajności teoretycznej/.

Przykład XXIII. Trifluorooctan kwasu /1'SR,2'RS,6'RS/-10-/2'-aminometylo-8'azabicyklo/4.3.0/non-4'-en-8'-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7H-pirydo/1,2,3d,e//1,3,4/-benzoksadiazyno-6-karboksylowego o wzorze 69

500 mg /1,0 mmol/ związku tytułowego z przykładu XXII poddaje się reakcji z 10 ml kwasu trifluorooctowego w sposób opisany w przykładzie XX. Otrzymuje się 480 mg /88% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 251°C /rozkład/.

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania produktów pośrednich.

Przykład A. 8-Azabicyklo/4.3.0/non-2-en

A.1. /E/-1-bromo-2,4-pentadien o wzorze 70

Do 84 g /1,0 mola/ l,4-pentadien-3-olu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając, 150 ml /około 1,3 mola/ 48% wodnego kwasu bromowodorowego tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 5°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddziela się i bez oczyszczania poddaje dalszej reakcji. Otrzymuje się 107-129 g produktu /73-88% wydajności teoretycznej/.

A.2. /E/-1-/2-propenyloamino/-2,4-pentadien o wzorze 71

Do 228 g /4,0 moli/ 1-amino-2-propenu wkrapla się, mieszając, 58,8 g /0,4 mola/ /E/-1-bromo2,4-pentadienu /związek tytułowy z przykładu A.17. Mieszaninę utrzymuje się drogą chłodzenia w temperaturze wewnętrznej 20-30°C i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod ciśnieniem 150 x 102Pa. Następnie dodaje się 20 g /0,5 mola/ wodorotlenku sodu w 200 ml wody, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, suszy za pomocą siarczanu sodu, dodaje 0,1 g ^hydroksynnizolu, zatęża, i destyluje pod ciśnieniem 40 x 102Pa. Dla stabilizacji do produktu destylacji dodaje się 10-20 ppm 4-hydroksyanizolu. Otrzymuje się 33-35 g /61-22% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze wrzenia 77-82°C/40 x 102Pa.

ΥΠ 249 ‘H-NMR/CDClj/: δ 6,07-6,48 /m, 2W, 5,64-6,07 /m, 2H7, 5,00-5,27 /m, 4H/, 3,19-3,36 ppm /m, 4H/.

A.3. N-[/E/-2,4-pentadienylo|-N-/2-propenylo/-acetamid o wzorze 72

Do 24,6 g /0,2 mola/ /E/^/-1-/2-pr<y^^^ryJo;^^mi^to^/-2,^-pe^tadienu /związek tytułowy z przykładu A.2./ wkrapla się 22,4 g bezwodnika kwasu octowego i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się i poddaje dalszej reakcji w postaci surowego produktu.

A.4. 8-acetylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-2-en o wzorze 73

33,1 g /0,2 mola/ N-[/E/-2,4-pen4adienylo]-N-/2-propepylo/acetamidu/związek tytułowy z przykładu A.3./ rozpuszcza się w 200 ml ksylenu, w ciągu 15 minut predpusecza silny strumień azotu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyyniealu, po czym ogrzewa przez noc pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się i destyluje w wysokiej próżni. Otrzymuje się 23,1 g /70% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na związek tytułowy z przykładu A.2./ produktu o temperaturze wrzenia 88-93°C/0,05 x 1(7 Pa.

A. 5.8-yeabicyklo/4.3.0/non-2-en o wzorze 74

16,5 g /0,1 mola/ 8-ycetyło-8-azabicyklo/4.3.0/non-2-enuZewiąedk tytułowy z przykładu A.4./ w mieszaninie 100 ml 45% roztworu wodorotlenku sodowego, 50 ml wody i 100 ml 1,2-etanodiołu ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po achłodeeniu ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 50 ml eteru didtylawego. Połączone fazy organiczne suszy się siarczanem sodu i destyluje w wysokiej próżni. Otrzymuje się 6,6 g /54% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze wrzenia 3ó-44°C/0,35 x 102 Pa.

'H-NMR /CDCl·,/: δ = 5,79 /m, 1H/ 5,74 /m, 1H/, 3,02-3,17 /m, 2H/, 2,47-2,72 /m, 2H, 2,06-2,30 /m, 2H/, 1,91-2,06 /m, 2H, 1,68 /m, 1HZ, 1,45 ppm /m, 1H/.

Przykład B. Ester etylowy kwasu /lRs,2RS,6SRZ-8-aeabicykla/4.3.0/non-4-dno-ekarboksylowego /diastereomer A/ i ester etylowy kwasu /1RS, 2RS, 6RS/-8-yzabicyldoZ4.3.0/nan4-dno-2-kyrbaksyłowego /diystereamer B/

B. 1. N-[/E/-2,4-dentydienylo]-ftalimid o wzorze 75

Do 185 g /1,0 mol/ ftalimidku potasu w 800 ml DMF wkrapla się, mieszając, \4Ί g /1,0 mol/ /E/-1-brϋma2,4-pentadidnu /związek tytułowy z przykładu A.1./, utrzymując temperaturę wewnętrzną drogą chłodzenia na poziomie 30°C. Następnie miesza się dyeee noc w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę wylewa się, mieszając, do 1,6 litra wody z lodem, odsysa osad przemywa wodą, suszy w temderatuyed dokojokej do stałej wagi. Otrzymuje się 177-200 g /8394%o wydajności teoretycznej/ produktu o tdmd/raturzd topnienia 118-121°C. /próbka dϊzdkrystyłizo'kana z dtynałuZ.

‘H-NMR /CDClj/: δ - 7,85 i 7,72 /m, 4H, aryl-H/, 6,2-6,4 /m, 2H, H przy C-3 i C-4/, 5,75 /dt, 1H, H przy C-2, J=14 i 6Hz/, 5,20 /d, 1H, Ha przy C-5, J=15 Hz/, 5,10 /d, 1H, H_b przy C-5, J=8Hz/, 4,33 ppm /d, 2H, H przy C-4, J=6He/.

B.2. /E/-1-ymino-2,4-pentadien o wzorze 76

Do 2-litrowdgo urządednia do destylacji z 10 cm kolmznąVigrdux kprowydey się 400 g bis/e-aminoetyłoZ-aminy i 213 g /1,0 mol/ N-[/EZ-2,4-p/ntt[dienylo]-ftalimidu [związek tytułowy z przykładu B.1./ i ogrzewa do wredniy pod ciśnieniem 60 x ^Pa. Produkt destyluje się w zakresie 45-60°C/60 x 10 Pa. Dla stabilizacji do draduktu destylacji dodaje się 10-20 ppm 4hydroksyanizołu. Wydajność wynosi 71-80 g /86-96% wydajności teoretycznej/.

B.3. Ester etylowy kwasu /E/-4-[ZE/-2,4-pentadidnylo-ymino]-2-butdnowego o wzarzd 77

Do 41,6 g /0,5 mola/ /E/-1-ymina-2,4-pdntydienu /związek tytułowy z przykładu B.2.' i 50,6 g /0,5 mola/ trietyloaminy w 250 ml THF wkrapla się w temperaturze 0°C 96,5 g /0,5 mola/ estru etylowego kwasu /EZ-4-bromo-2-butenawego w 250 ml THF, utrzymując tdmodryturę wewnętrzną drogą chłodzenia poniżej 5°C. Następnie miesza się w ciągu 5 godZin w temperyured 0°C i drede noc w temperatuyzd pokojowej. Dodaje się 500 ml MTBE, a następnie 500 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu, wytrząsa, roedeidla fazy, fazę wodną ekstrahuje się raz 100 ml MTBE, połączone fazy organiczne suszy się siarczanem sodu, dodaje 100 ml toluenu i 0,1g 4-hydroksyaniealu, zatęża /nie przekraczając temperatury 40°C/. Pozostałość oczyszcza się na 1 kg żelu kreemiankowdgo /63-200 pm/ za pomocą chromatografii kolumnowej, stosując cykloheksan/ aceton 2:1. Przed zatężeniem ponownie dodaje się 0,1 g 4-hydyaksyynieału, nie drz/kryczyjąc podczas zytężania temperatury 40°C. Otrzymuje się 52,7-58,6 g /54-60%o wydajności tdordycenej/ żółtawego oleju, Rf= 0,24.

177 249 ‘H-NMR /CDClj/: δ = 6,99 /dt, 1H, J=15 i 5,5 Hz/, 6,1-6,45 /m, 2H/, 5,98 /d, 1H, J=15 Hz/, 5,75 /dt, 1H, J=15 i 6,5 Hz/, 5,18 /d, 1H, J=15Hz/, 5,06 /d, 1H, J=10 Hz/, .4,19 /q, 2H, 3,42 /dd, 2H, 3,31 /d, 2H/, 1,29 ppm /t, 3H/.

B.4. Ester etylowy kwasu /1RS,2RS,6SR/-8-III-rz.butyloksykarbonylo-8-azabicyklo /4.3.0/non-4-eno-2-karboksylowego /diastereomer A/ i ester etylowy kwasu /1RS,2RS,6RS/8-III-rz.butyloksykarbonylo/-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-eno-2-karboksylowego /diastereomer B/ o wzorach 78 i 79

Do 97,5 g 10,5 mola/ estru etylowego kwasu /E/-4-[/E/-2,4-pentadienyloamino]-2butenowego /związek tytułowy z przykładu B.3./ w 250 ml toluenu wkrapla się 114,5 g /0,525 mola/ diwęglanu di-III-rz.butylowego rozpuszczonego w 250 ml toluenu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie w ciągu 15 minut przepuszcza się silny strumień azotu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu i ogrzewa w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na 1 kg żelu krzemionkowego /63 - 200 pm/ za pomocą cykloheksanu/acetonu 8:1. Otrzymuje się 109 - 134 g /74 - 91% wydajności teoretycznej/ żółtawego oleju stanowiącego mieszaninę dwóch diastereomerów A i B w stosunku A:B =4:1, Rf = 0,25.

’H NMR /CLDC-CDCL, 80°C/: δ = 5,77 /m, 1H/A/ i 1H/B//, 5,68 /m, 1H/A/ i 1H/B//, 4,14 /m, 2H/A/ i 2H/B//, 3,65 /m, 2H/A/ i 1H/B//, 3,48 /dd, 1H/B//, 3,27 /dd, 1H/B//, 3,00 /m, 1H/A/ i 1H/B//, 2,85 /dd, 1H/A//, 2,76 /m, 1H/B//, 2,60 /m, 1H/A//, 2,25-2,55 /m, 3H/A/ i 4H/B//, 1,93 /m, 1H/A//, 1.51 /s, 9H/B//, 1,44 /s, 9H/A//, 1,25 ppm /t, 3H/A/ i 3H/B//.

B. 5. Ester etylowy kwasu /1RS,2RS,6SR-8-azaibicyklo/4.3.0/non--4--eno-2-kaLrbQksylo\vego /diastereomer A/ i ester etylowy kwasu /1RS,2RS,6RS/-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-eno-2karboksylowego /diastereomer B/ o wzorach 80 i 81

Do 6,0 g /20 mmoli/ związku tytułowego z przykładu B.4. w 20 ml dioksanu wkrapla się 20 ml stężonego kwasu solnego, stosując chłodzenie tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 30°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 10 minut, dodaje 40 ml chlorku metylenu i wkrapla 40 ml 20% chłodzonego lodem roztworu wodorotlenku sodu, stosując chłodzenie lodem. Fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje się raz chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się siarczanem sodu, zatęża. 3,0 g surowego produktu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego /63 - 200 pm/ za pomocą cykloheksanu/etanolu/^⁰© wodnego amoniaku /1:2:0,1/. Otrzymuje się 0,8 g diastereomeru A i 0,8 g diastereomeru B.

Rf = 0,79 związek tytułowy z przykładu B.4.

0,21 diastereomer B 0,11 diastereomer A ‘N-NMR /CDCl₃/:

diastereomer A: 5 = 5,83 /d, 1H, 5,69 /m, 1h/, 4,15 /q, 2H, 3,21-3,38 /m, 2H, 2,522,89 /nm 3 H/, 2,21-2,52 /m, 3IH, 1,95 /m, 1 1,28 ppm /t, 3 diastereomer B: δ = 5,64-5,87 /m, 2H, 4,16 /q, 2H, 3,14-3,33 /m, 2H, 2,82 /dd, HE, 2,15-2,74 /m, 6H, 1,28 ppm /t, 3H.

Przykład C. /-RS,2RS,6SR/-2-etylQksykarbonylQamino-8-azabicyklo/4.3.0/nQn4-en

C. 1. Kwas /1RS,8RS,6SR/-8-IΠ-rz.butyloksykarbonylo-8-jZjabicyklo/4.3.O/non-41-eno8-karboksylowy o wzorze 82

Do 30,8 g /0,55 mola/ wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 500 ml wody dodaje się 147,7 g /0,5 n^oh/t związku tyHowego z pzy kładu B.4 . w 500 mt mehniolu t mięsiw ciigu 8 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny rozcieńcza się /00 ml wody i mieszając powoli dodaje EK ml kwasu octowego. Po zakończeniu dodawania pozostawia się w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, odsysa osad, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje si<ę 84 - 98 g t16 - 73% w^^^(^:anośici teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 174 - V76°C /próbka przekrystalizowana z izopropanolu/wody 1:1/.

Ή NMR /CWC-CDCk, 80°C/: δ = 5,83 /m, 1H, H przy C-51, 5,74 /m, 1H, H przy C-4/, 3,65-3,80 /m, 2H, Ha przy C-7 i Ha przy C-9/, 3,09 /dd, 1H. H_b przy C-9/, 8,92 /dd, 1H, H_b

177 249 przy C-7/, 2,70 /m, 1H, H przy C-2/, 2,35-2,60 /m, 3H, H, i H_b przy C-3 i H przy C-6/, 2,01 /m, 1H, H przy C-1/, 1,5 ppm /s, 9H/.

C.2. /1S,2RS,6SIR/-8-in-m.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloammo-8-azabicykio /4.3.0/non-4-en o wzorze 83

Do 53,3 g /0,2 mola/ związku tytułowego z przykładu C.1. dodaje się 22,2 g /0,22 mola/ trietyloaminy w 200 ml bezwodnego THF i chłodząc za pomocą mieszaniny lodu i soli kuchennej wkrapla 22,8 g /0,21 mola/ estru etylowego kwasu chloromrówkowego rozpuszczonego w 40 ml THF tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała -10°C. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 1 godziny w niskiej temperaturze. Następnie energicznie mieszając wkrapla się chłodzony lodem roztwór 15,6 g /0,24 mola/ azydku sodu w 50 ml wody tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała -10°C. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 30 minut w niskiej temperaturze, po czym kolejno dodaje się 300 ml wody i 400 ml toluenu. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu, pod ciśnieniem 15 x 10² Pa zatęża do połowy pierwotnej objętości /temperatura kąpieli poniżej 25°C/. Następnie dodaje się 100 ml etanolu, mieszając powoli ogrzewa się /tak, jak pozwala wydzielanie się azotu/ i po zakończeniu wydzielania azotu gotuje pod chłodnicą zwrotnią w ciągu 4 godzin. Następnie zatęża się, a surowy produkt pr/ekrystali/owuje z metanolu/wody 85:15 i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 24,2 - 28,5 g /39-46% wydajności teoretycznej/ związku tytułowego o temperaturze topnienia 120 - 122°C.

’H-NMR /CDCl/: δ - 5,78 i 5,73 /2d, 1H, H przy C-5/, 5,64 /m, 1H, H przy C-4/, 4,59 /br, s, 1H, NH/, 4,12 /m, 2H, etoksy-CH₂/, 3,90 /m, 1H, H przy C-2/, 3,74 i 3,67 /2m, 1H, H_a przy C-7/, 3,67 i 3,56 /2m, 1H, H_a przy C-9/, 3,12 /m, 1H, H przy C-9/, 2,92 /m, 1H, Hb przy C-712,67 /m, 1H, H_a przy C-3/, 2,49 /m, 1H, H przy C-6/, 1,95 /m, 1H, Hb przy C-3/, 1,83 fm, 1H, H przy C-1/, 1,46 /s, 9H/, 1,24 ppm /m, 3H, etoksy-CH₃/.

W fazie wodnej nastawia się wartość pH na 2 - 3 za pomocą 10% kwasu solnego, pozostawia w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, odsysa osad, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 16,0 - 19,2 g /30 - 36% związku tytułowego z przykładu C.1./ /odzyskany związek wyjściowy/.

C.3. /1SR,2RS,6SR/-2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo-/4.3.0/-non-4-en o wzorze 84

Do 31,0 g /0,1 mola/ związku tytułowego z przykładu C.2. w 100 ml mieszaniny metanolu/wody 1:1 /zawiesina/ dodaje się szybko 100 ml stężonego kwasu solnego /reakcja lekko egzotermiczna do około 40°C, przy czym otrzymuje się jednorodny roztwór/ i miesza dalej do zakończenia wydzielania gazu /około 10 minut/. Następnie dodaje się 200 ml wody z lodem i wkrapla 70 ml 45% roztworu wodorotlenku sodu, mieszając i chłodząc lodem. Ekstrahuje się czterokrotnie procjami po 50 ml chlorku metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i w wysokiej próżni odciąga resztki rozpuszczalnika. Podczas zatężenia substancja zestala się. Otrzymuje się 13,7 - 16,6 g /65 - 79% wydajności teoretycznej/ bezpostaciowej substancji stałej o zabarwieniu brązowo-różowym.

Rf = 0,81 związek tytułowy z przykładu C.2.

0,11 związek tytułowy chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniidk/15:4:0,5/ 'H NMR /CDCl/: δ = 5,78 /d, 1H, H przy C-5/, 5,63 /m, 1H, H przy C-4/, 4,94 /br, d, 1H, NH/, 4,10 /m, 2H, etoksy-CH/, 3,88 /m, 1H, H przy C-2/, 3,28 /m, 1H, H_;i przy C-7/, 3,19 /m, 1H, Ha przy C-9/, 2,84 /m, 1H, Hb przy C-9/, 2,57-2,62 /m, 2H, H_a przy C-3 i H_b przy C7/, 2,43 /m, 1H, H przy C-6/, 1,95 /m, 1H, Hb przy C-3/, 1,79 /m, 1H, H przy C-1/, 1,23 ppm /m, 3H, etoksy-CH₃/. ·

Przykład D. /1SR,2RS,6SR/-2-metyloamino-8-azabicyklo-/4.3.0/-non-4-en o wzorze 85

Do 1,9 g /50 mmoli/ wodorku litowoglinowego w 25 ml bezwodnego eteru dietylowego w atmosferze azotu wkrapla się 5,25 g /25 mmoli/ związku tytułowego z przykładu C.3. rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Dodaje się dalsze 0,95 g /25 mmoli/ wodorku litowoglinowego i ponownie ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Chłodząc lodem powoli dodaje się kroplami wodę aż do powstania białego osadu. Osad

177 249 odsysa się, dwukrotnie wygotowuje z porcjami po 100 ml etanolu, wyciągi etanolowe łączy się z ługiem macierzystym z reakcji, dodaje 50 ml toluenu, zatęża i resztki rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni. Otrzymuje się 1,95 g /77% wydajności teoretycznej/ bezpostaciowej substancji stałej.

Rf = 0,11 chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak /2:4:1/

Ή NMR /CDC^/: δ = 5,77 /d, 1H, H przy C-5/, 5,67 /m, 1H, H przy C-4/, 3,33 /dd, 1H, Ha przy C-7/, 3,26 /dd, 1H, Ha przy C-9/, 2,73-2,82 i 2,54-2,63 /2m, 4H, H przy C-2, Ha przy C-3, H_b przy C-7 i H_b przy C-9/, 2,41 /s, 3H, CH₃N/, 2,34 /m, 1H, H przy C-6/, 1,90 /m, 1H, H_b przy C-3/, 1,70 ppm /m, 1H, H przy C-1/.

Przykład E. /1RS,2Rs,6SR/-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en

E.1. /1RS,2RS,6SR/-8-IΠ.-rz.butyloksykarbonylo-2-hydroksymttylo-8-azabicyklo/4.3. 0/non-4-en /diastereomer AJ i /1RS,2RS,6RS/-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en /diastereomer B/ o wzorach 86 i 87

Do 29,5 g /0,1 mola/ związku tytułowego z przykładu 8.4. w 200 ml bezwodnego 1,2dimetoksyetanu w atmosferze azotu wkrapla się w temperaturze wewnętrznej < -65°C 150 ml

1,5 m roztworu DIBAH w toluenie /0,225 mola/. Po zakończeniu dodawaiia usuwa się kąpiel chłodzącą i doprowadza do temperatury pokojowej, po czym miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Energicznie mieszając wkrapla się 60 ml metanolu /reakcja egzotermiczna/, utrzymując temperaturę wewnętrzną za pomocą chłodzenia kąpielą zimnej wody pomiędzy 35 i 45°C, po czym wkrapla się 20 ml 5% roztworu wodorotlenku sodu. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 10 minut. Osad odsysa się, dwukrotnie mieszając wygotowuje się z porcjami po 150 ml etanolu, wyciągi etanolowe i roztwór reakcyjny łączy się, zatęża, w wysokiej próżni usuwa resztki rozpuszczalnika, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na 250 g żelu krzemionkowego /63 - 200 ąm/ za pomocą cykloheksanu/acetonu /4:1/. Otrzymuje się 12,9 - 17,7 g /51 - 70% wydajności teoretycznej/ żółtawego oleju stanowiącego mieszaninę diastereomerów A i B w stosunku 4:1.

Rf = 0,36 związek tytułowy z przykładu B.4.

0,12 związek tytułowy A i B

Surowy produkt zestala się po dłuższym staniu. Przez przekrystalizowaie z eteru/eteru naftowego można otrzymać diastereometrycznie czystąpróbkę głównego diastereomeru A.

*H NMR /CDO3/: /diastereomer AJ δ = 5,67-5,82 /rn, 2H, H przy C-4 i C-5/, 3,50-3,77 /m, 4H, Ha przy C-7, Ha przy C-9 i hydroksymetyl-CH₂/, 3,02 /dt, 1H, Hb przy C-9/, 2,85 /m, 1H. Hb przy C-7/, 2,2-2,4 /m, 3H/, 1,87-2,00 /m, 3H/, 1,62 /m, 1H, H przy C-1/, 1,46 ppm /s, 9H/.

E. 2. /1RS,2RS,6SR/-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 88

Do 2,5 g /10 mmoli/ związku tytułowego A z przykładu E.1. w 10 ml metanolu doprowadza się szybko 10 ml stężonego kwasu solnego i miesza dalej w ciągu 30 minut. Następnie rozcieńcza się wodą do podwójnej objętości, po czym mieszając i chłodząc lodem wkrapla się 45% roztwór wodorotlenku sodowego, aż do wartości pH > 12. Następnie zatęża się, pozostałość wygotowuje się dwukrotnie, mieszając, z etanolem, wyciągi etanolowe zatęża się, a resztki rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni. Otrzymuje się 2,1 g produktu /produkt zawiera pozostałości NaCl/.

Rf = 0,20 chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak /2:4:1/ ‘H NMR /d6-DMSO/: δ = 5,76 /d, 1IV, 5,62 /d, ^^, 3,47-3,56 /m, 2H, Ha przy C-7 i Hprzy C-9/, 3,32-3,47 /m, 1H, Ha przy hydroksymetyl-CH₂/, 3,23-3,32 /m, ”H, Hb hydroksymetyl-CH₂/, 2,77 /t, 1H, H_b przy C-9/, 2,64 /t, 1H, H_b przy C-7/, 2,10-2,24 /m, 2H, Ha przy C3 i H przy C-6/, 1,77-1,88 /m, 1h, Hb przy C-3/, 1,69 /m, 1H, H przy C-2/, 1,40 ppm /m, 1H, H przy C-1/.

Przykład F. /1RS,2RS,6SR/-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabi cyklo/4.3.0/non-4-en

F. 1. /1RS,2RS,6SR/-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-/4-tołuenosulfonyloksymttylo/-8azabicyklo/4.3.0/non-4-en /diastereomer AJ i /1RS,2RS,6RS/-8-III-rz.butyloksykarbonylo177 249

2-/4-toluenosulfbnyloksymet^yloz-^8^-^aizabicyklo/4.3.0/non-4-en /diastereomer B/' o wzorach 89 i 90

12,7 g /0,05 mola/ wviąkui tylułowego z pmddadu E.l . /surowa miez/atnina daattereo merów A i B/ w 25 ml bezwodnej pirydyny chłodzi się do temperatury -15°C. Następnie dodaje się 11,0 g /0,0575 mola/ chlorku 4-tolutnosslfonowego proGiami tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -5°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze -5 do -15°C, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się 5 g lodu, miesza w ciągu 5 minut, wylewa do 50 ml wody, odsysa osad, przemywa wodąi suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 14,4 - 16,3 g /71 80% wydajności teoretycznej/ bladoróżowej /ub/tancCi stałej stanowiącej mieszaninę diastereomerów A i B. Po przekey/talizowaniu z metanolu można otrzymać dia/teeeomeeycznie czystą próbkę głównego diastereomeru A o temperaturze topnienia 111 -113°C.

Ή NMR /CDClj/: /diasttreomee A/ δ = 7,79 /m, 2H, aryl-H/, 7,36 /d, 2H, aryl-H/, 5,74 i 5,78 /2d, 1H, H przy C-5/, 5,64 /m, 1H, H przy C-4/, 3,87-3,97 /m, 2H, tosyl-OCH,-/, 3,59 i 3,67 /2dd, 1H, Ha przy C-7/, 3,48 /dd, 1H, Ha przy C-9/, 2,78-2,96 /m, 2H, Hb przy C7 i Hb przy C-9/, 2,47 /s, 3H, aryl-CH/, 2,22-2,36 /m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6/, 2,06 /m, 1H, H przy C-2/, 1,80-1,98 /m, 1H, Hb przy C-3/, 1,59 /m, 1H, H przy C-1/, 1,45 i 1,47 ppm /2s, 9H/.

F.2. /1RS,2RS,6SR/-8-III-ez.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo/4.3.0/nbn-4-en / dia/teeeomee A/ i /1RS,2RS,6RS/-8-IΠ-rz.butyloksykaebonylo-2-etylbksykarbonyloammometylo-8-azabicyklb/4.3.0/non--4en /diastereomer B/ o wzorach 91 i 92

20,5 g /0,05 mola/ związku tytułowego z przykładu F.1. /surowa mieszanina diastereomerów A i B/ i 6,5 g /0,1 mola/ azydku sodu w 100 ml DMF ogrzewa się w ciągu 4 godzin do temperatury 70°C. Roztwór reakcyjny wprowadza się do 200 ml wody, ekstrahuje raz 200 ml eteru etylowego, fazę eteru naftowego przemywa się raz wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w temperaturze pokojowej. Pozostałość roztwarza się w 80 ml THF i wkrapla 13,1 g /0,05 mola/ trifenylofosfiny rozpuszczonej w 80 ml THF. Po całkowitym zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym powoli wkrapla 150 ml wody i po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 15 minut. Chłodząc wkrapla się kwas solny /stężony HCl/woda 1:3/ aż do uzyskania wartości pH 3 - 4, THF usuwa się w próżni w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 0°C, i odsysa wtrącony tlenek trifenylofosfiny /albo roztwarza w MTBE, gdy oleisty/.

W fazie wodnej nastawia się wartość pH na >12 za pomocą 10% roztworu wodorotlenku sodowego, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, połączone ekstrakty suszy się nad siaraczanem sodu, po czym dodaje 6,0 g /0,06 mola/ trietyloaminy, mieszając wkrapla 6,0 g /0,055 mola/ ohloeomeówczanu etylowego w 20 ml chlorku metylenu, miesza przez noc w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny przemywa raz 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 23 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego /63 - 200 pm/ za pomocą cykloheksanu/acetonu / 4:1/. Otrzymuje się 12,4 g /76% wydajności teoretycznej/ lepkiego oleju, stanowiącego mieszaninę diastereomerów A i B.

Wartości Rf /cykloheksan/aceton 2:1/:

0,32 diastereomer A

0,29 diastereomer B

Diastereomery A i B rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej na 250 g żelu krzemionkowego /35 - 70 pm/ za pomocą cykloheksanu/acetonu /8:1/.

Wydajność:

4.3 g /26% wydajności teoretycznej/ diastereomeeu A /lepki olej/

2.4 g /15% wydajności teoretyczne/ frakcji mieszanej

0,6 g /4% wydajności teoretycznej/ diastereomeru B ’H NMR /CkDC-CDCl„ 80°C/:

diastereomer A: δ = 5,75 /d, 1H, H przy C-5/, 5,66 /m, 1H, H przy C-4/, 4,67 /br, 1H, NH/, 4,08 /q, 2H, etok>y-CH₂/, 3,62 /br, 2H, Ha przy C-7 i Ha przy C-9/, 3,19 /br, 1H, H przy CH>-NH/, 3,05 /br, H„ przy CH_rNH/, 2,96 /dd, 1H, H_b przy C-9/, 2,81 /dd, 1H, Hb przy C-7/,

177 249

2,24-2,34 /m, 2H, H, przy C-3 i H przy C-6/, 1,78-1,94 /m, 2H, H przy C-2 i H_b przy C-3/,

1,54 /m, 1H, H przy C-1/, 1,43 /s, 9H/, 1,22 ppm /t, 3H, etoksy-CH₃/.

diastereomer B: δ = 5,69 /m, 1H, H przy C-4/, 5,57 /m, 1H, H przy C-5/, 4,65 /br, 1H, NH/, 4,08 /q, 2H, etoksy-CH'/, 3,52 /dd, 1H, Ha przy C-7/, 3,41 /dd, 1H, Ha przy Ha przy C-9/, 3,29 /dd, 1H, Hb przy C-9/, 3,24 /dd, ‘H, Hb przy CH₂-NH/, 3,03-3,12 /m, 2H, Hb przy C-7 i Hb przy CH₂-NH/, 2,68 /m, 1H, H przy C-6/, 2,12-2,2' /m, 2H, H przy C-1 i Ha przy C-3/, 1,74-1,87 /m, 2H, H przy C-2 i H' przy C-3/, 1,43 /s, 9H/, 1,22 ppm /t, 3H, etoksy-CH₃/.

F. 3. /lRS,2RS,6SIU-2-ytyloksykarbonyloammomylolo-8-a:biblcyO/o/4.3.y/non-4-en o wzorze 93

1,6 g /5,7 mmoli/ związku tytułowego A z przykładu F.2. wprowadza się do 10 ml metanolu i szybko doprowadza 8 ml stężonego kwasu solnego, po czym miesza dalej w ciągu 30 minut. Rozcieńcza się wodą do podwójnej objętości, po czym mieszając i chłodząc lodem wkrapla 45% roztwór wodorotlenku sodu aż do wartości pH > 12. Czterokrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się siarczanem sodu, zatęża i usuwa resztki rozpuszczalnika w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,8 g /63% wydajności teoretycznej/ lepkiego oleju.

Rf = 0,16 chlorek metylenu/metanoł/17% wodny amoniak /15:4;0,5/ ^lH NMR /CDCl₃/: δ = 5,81 /d, 1H, H przy C-5/, 5,67 /m, 1H, H przy C-4/, 5,00 /br, 1H, NH/, 4,10 /q, 2H, etoksy-CH', 3,18-3,28 i 3,08 /m, 3H i m,lH: Ha przy C-7, H, przy C-9, H_a i Hb przy CH'-NH-CO/, 2,67 /dd, 1H, Hb przy C-9/, 2,53 /dd, 1H, Hb przy C-7/, 2,34 /m, 1H, Ha przy C-3/, 2,25 /m, 1H, H przy C-6/, 1,79-1,96 /m, 2H, H przy C-2 i H_b przy C-3/, 1,50 /m, 1H, H przy C-1/, 1,24 ppm/t, 3h, etoksy-CH3/.

Przykład G. /1RS,2SR,6RS/-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3.0/yon-4-en

G. 1. /E/-1-III-rz.butyloksykarboyyloamiyo-2,4-peytadien o wzorze 94

8,3 g /0,1 mola/ /E/-1-amiyo-2,4-peytadienu /związek tytułowy z przykładu B.2./ wprowadza się do 50 ml MTBE i dodaje 20 mg 4-hydroksyamzolu. Następnie wkrapla się w temperaturze wewnętrznej 20 - 30°C 22,9 g /0,105 mola) diwęglanu di-III-rz.butylowego rozpuszczonego w 50 ml MTBE. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża się i usuwa resztki diwęglanu di-III-rz.butylowego w wysokiej próżni w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 18,9 g bezbarwnego oleju /surowy produkt/

Rf= 0,25 cykloheksan/aceton /4:1/ ^łH NMR /CDCl3/: δ = 6,05-6,43 /m, 2H, H przy C-3 i C-4/, 5,68 /dd, 1H, H przy C-2, J=14 i 6 Hz/, 5,17 /dd, 1H, H przy C-5, J=16 Hz/, 5,07 /dd, 1H, H_b przy C-5, J=10Hz/, 4,75 /br, 1H, NH/, 3,77 /t, 2H, H przy C-1/, 1,45 ppm /s, 9H/.

G.2. /1RS,2RS,6RS/-2-IΠ-rz,butyloksykarboyyloammometylo-7,9-diokso-8-oksabicyklo/4.3.0/noy-3-ey o wzorze 95

83.2 g /1,0 mol/ /E/-1-amiyo-2,4-peytadieyu /związek tytułowy z przykładu B.2./ wprowadza się do 250 ml MTBE i dodaje 0,1 g 4-hydroksyayizolu. Następnie w temperaturze wewnętrznej 20 - 30°C wkrapla się 229,2 g /1,05 mola/ diwęglanu di-III-rz.butylowego rozpuszczonego w 250 ml MTBE. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i roztwarza w 1 litrze toluenu, dodaje się 103,0 g /1,05 moli/ bezwodnika kwasu maleinowego i miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze wewnętrznej 60°C. Osad odsysa się, przemywa toluenem i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 208,2 g /74% wydajności teoretycznej/ białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 157 - 159°C.

Ή NMR /d^DMSO/: δ = 5,81 /m, 1H, H przy C-4/, 5,59 /d, 1H, H przy C-3/, 3,77 /dd, 1H, Ha przy CH'-NH/, 3,44 /m, 2H, H przy C-1i H przy CH'-NH/, 2,94 /m, 1H, H przy C-2/, 2,66 /m, 1H, H przy C-6/, 2,16/m, 1H, H,przy C-5/, 2,06 /m, 1H, Hb przy C-5/, 1,43 ppm /s, 9H/.

G.3. Ester metylowy kwasu /1RS,2SR,6RS/-9-okso-8-azabicyklo/4.3.0/yoy-4-eyo-2karboksylowego o wzorze 96

83.2 g /1,0 mol/ /E/-1-amiyo-2,4-pentadienu /związek tytułowy z przykładu B.2./ wprowadza się do 250 ml THF i dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu. Następnie w temperaturze wewnętrznej

ΠΊ 249

- 30°C wkrapla się 229,2 g /1.05 moli/ diwęglanu di-IH-rz.butylowego w 250 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się 103,0 g /1,05 moli/ bezwodnika kwasu maleinowego i ogrzewa w ciągu 5 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, a pozostałość roztwarza w 500 ml metanolu, dodaje 30 ml kwasu p-toluenosulfonowego, po czym ponownie ogrzewa w ciągu 5 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu szybko wkrapla się, chłodząc lodem i mieszając, roztwór 20 g węglanu sodu w 500 ml wody, całość pozostawia się jeszcze w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, osad odsysa się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 125 - 148 g /64 - 76% wydajności teoretycznej/ białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 190 - 193°C.

^lH NMR /d₆-DMSO/: δ = 7,50 /s, 1H, NH/, 5,77 /m, 1H, H przy C-4/, 5,56 Im, 1H, H przy C-5/,3,60 /s, 3H, CH3O/, 3,42 /dd, 1H, Ha przy C-7/, 3,16 /dd, 1H, H przy C-1/, 3,00 /m, 1H, H przy C-6/, 2,88 /dd, 1H, H_b przy C-7/, 2,67 /m, 1H, H przy C-2/, 2,02-2,18 ppm /m, 2H, Ha i Hbprzy C-3/.

G. 4. /1RS,2SR,6R^^/-^^-^^j^cr^oŁs^j^n^e^t^!^o-^8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 97

19,6 g /0,1 mola/ związku tytułowego z przykładu G.3. wprowadza się do 100 ml THF w atmosferze gazu obojętnego /zawiesina/, po czym wkrapla się 100 ml /0,15 mola/ 1,5 m roztworu DIBAH w toluenie w temperaturze wewnętrznej 10 - 20°C. Tak otrzymany klarowny jednorodny roztwór wkrapla się do zawiesiny 1,9 g glinowodorku litu w 50 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się porcjami 3,8 g /0,1 mola/ glinowodorku litu, po czym ogrzewa w ciągu 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkrapla się kolejno 50 ml wody i 10 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu, osad odsysa się i trzykrotnie wygotowuje z porcjami po 150 ml etanolu. Przesącz i wyciągi łączy się i zatęża. Otrzymuje się 16,4 g produktu /produkt zawiera wodorotlenek litu i glinu/.

Rf = 0,3 chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak /2:4:1/

Przykład H. /1RS,2SR,6RS/-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo /4.3.0/non-4-en

H. 1. /1 RS,2SR,6RS/-8IIn-zz.butyloksyktubonylo-2-hydroksymetylo-8-az.abicyklo/4.3.0 /non-4-en o wzorze 98

16,4 g surowego produktu z przykładu G.4. /odpowiada 0,1 molowi związku tytułowego z przykładu G.4./ rozpuszcza się w 100 ml THF. W temperaturze wewnętrznej 0-5°C wkrapla się 22,9 g /0,105 mola/ diwęglanu di/ΠI-rz.butyłowego w 100 ml THF, miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze 0°C i następnie w ciągu dalszych 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się i surowy produkt poddaje chromatografii kolumnowej na 250 g żelu krzemionkowego /63 - 200 μιή/ za pomocą cykloheksanu/acetonu /2:1/. Otrzymuje się

13,7 g /54% wydajności teoretycznej po 2 etapach/ lepkiego oleju.

Rf = 0,21 związek tytułowy

0,08 związek tytułowy z przykładu G.4.

H.2. /1RS,2SR,6RS//8-ΠI-I‘z.butyloksykarbonylo-2-/4/toluenosułfonyloksymetylo/-8/ azabicyklo/4.3.0/non-4/en o wzorze 99

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu F.1. ze związku tytułowego z przykładu H.1. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 160 - 162°C z wydajnością 81 - 83° wydajności teoretycznej.

Ή NMR /CDCl·,/: δ = 7,79 /m, 2H, aryl-H/, 7,37 /d, 2H, aryl-H/, 5,67 /m, 1H. H przy C4, 5,47 /m, 1H, H przy C-5/, 3,78-3,97 /m, 2H, tosyl-OCH^/, 3,13-3,42 /m, 3H, CHrN/, 2,95 /t, 1H, CH2-N/, 2,74 /m, 1H/, 2,54 /m, 1H/, 2,47 /2,41 /s, 3H, aryl, CH3/, 2,32 /m, 1H, H przy C-2/, 2,06 /m, 1H, H_a przy C-3/, 1,66-1,83 /m, 1H, Hb przy C-3/, 1,44 ppm /s, 9H/.

H.3. /1 RS,2SR,6RS/-8-IΓI-rz.butyloksykarboIlylo/2-etyloksykatbonyloaminometylo--azabieyklo/4.3.0/'non-4-en o wzorze 100

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu F.2. ze związku tytułowego z przykładu H.2.

177 249

Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym /63 - 200 pm/ za pomocą cykłoheksanuZacdtanu /2:1/. Otrzymuje się klarowny lepki olej z wydajnością 76% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,35 /cykloheksan/aceton 2:1/ 'H NMR /Cl₂DC-CDCh, 80°C/: δ = 5,69 /m, 1H, H przy C-4/, 5,47 /d, 1H, H przy C-5/, 4,59 /br, 1H, NH/, 4,10 /q, 2H, etoksy-CEj/, 3,38 /dd, 1H/, 3,32 /m, 1H/, 3,24 /m, 1H/, 3,013,08 /m, 3H/, 2,79 /m, 1H, 2,47 /m, 1H/, 2,07 /m, 2H/, 1,78 /m, 1H/, 1,42 /s, 9H/, 1,22 ppm /t, 3H, etoksy-CH₃/.

H. 4. /1RS,2SR,6RSZ-2-etyłoksykarbonyłoyminomdtylo-8-yeybicykło/4.3.0/non-4-dn o kzoyed 101

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3. ze związku tytułowego z przykładu H.3. Otrzymuje się produkt z kydajnością42% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,93 związek tytułowy z przykładu H.3.

0,23 związek tytułowy chlorek metyłenu/mdtanoł/l7% wodny amoniak /15:4;0,5/

Przykład I. II SR, 2RS, 3RS, 6SR/-2-dtyloksykarbonyłoamino-3-metylo-8azybicykło/4.3.0/non-4-en

I. 1. N-[/2E,4E/-2,4-heksadienyloj-ftalimid o wzorze 102

Związek tytułowy otrzymuje się anałogicenid do przykładu B.1. z /2E,4E/-1-bromo-2,4hdksadidnu. Produkt o temperaturze topnienia 114 - 117°C /próbka przdkrystyłieakana z etanolu/ otrzymuje się z kydajnością7Ί - 79% wydajności teoretycznej.

'H NMR /CDCl/ δ = 7,85 /m, 2H/, 7,72 /m, 2H/, 6,25 /dd, 1H/, 6,00 /ddd, 1IH, 5,5-5,8 /m, 2H, 4,29 /d, 2H, 1,74 ppm /d, 3H.

1.2. /2E,4E/-1-ymino-e,4-hdksydien o kzored 103

Analogicznie do przykładu B.2. ze związku tytułowego z przykładu I.1. otrzymuje się związek tytułowy o zakresie temperatury wrzenia 40 - 70°C/16 - 18 x 10²P[. Wydajność wynosi 67 - 83% wydajności teoretycznej.

1.3. Ester dtyławy kwasu /E/-4-[/2E,4E/-2,4-heksadienyloamino]-e-butdnowdgo o wzorze 104

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.3. ze związku tytułowego z przykładu 1.2. z wydajnością 46% wydajności teoydtyczndj.

*H NMR /CDCl/ δ = 6,98 /dt, 1H/, 5,9-6,25 /m, 3H, 5,5-5,8 /m, 2H, 4,19 /q, 2H, 3,40 /dd, 2H, 3,27 /d, 2H, 1,76 /d, 3H, 1,29 ppm /t, 3H.

1.4. Ester etylowy kwasu Z1RS,2RS,3RS,6SR/-8-IΠ-re.butyłoksykyrbonylo-3-metyło-8azabicyklo/4.3.0/non-4-eno-2-ka.rboksyłowdgo /diystdreomdr A/ i ester etylowy kwasu /1RS,2RS,3SR,6RS/-8-ΠI-ye.butyloksykyybonylo-3-mdtyła-8-yeabicykloZ4.3.0/non-4-dno-2karboksylowego /diystdyeamer B/ o wzorach 105 i 106

Związki tytułowe otrzymuje się analogicznie do przykładu B.4. ze związku tytułowego z przykładu I.3. Wydajność wynosi 70% wydajności teoretycznej, mieszanina 2 diystereamerów A i B w stosunku A:B = 4:1.

Rf - 0,49 /cykloheksan/aceton 2:1/

1.5. Kwas/1RS,2RS,3RS,6SRZ-8-ΠI-rz.butyłoksykarbonylo-3-metyla-8-yzy.bicykła/4. 3.0Znan-4-dno-2-kyrboksyłowy o wzorze 107

1,17 g /21 mmoli/ wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 20 ml wody, dodaje 5,9 g /19 mmoli/ związku tytułowego z przykładu I.4. rozpuszczonego w 20 ml metanolu i ogrzewa w ciągu 48 godzin w atmosferze azotu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, pozostałość roztwarza w wodzie, raz ekstrahuje chlorkiem metylenu, w fazie wodnej nastawia wartość pH na 3 - 4 za pomocą kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą, suszy w temperaturze pokojowej i drzekrystałieowuje z cykloheksanu/ycdtonu 6:1. Otrzymuje się 2,25 g produktu /42% wydajności teoydtycenej/ o temperaturze todnidnia 189°C. .

'H NMR /d^DMSO/: δ = 5,77 /d, ^^, 5,61 /m, 3,67 /m, ^^, 3,54 /m, ^^, 2,612,95 /m, 4H/, 2,30 /m, UH, 1,82 /m, 1H, 1,40 /s, 9H, 0,90 ppm /d, 3H.

177 249

1.6. -lSR,2RS,3RS,6SR/-8-III-rz.UutylkkyykabQnnylo-2-et:ylkksykabQnnylon:mno-3-metylQ-8-azabicykło/4.3.0/nQn-4-en o wzorze 108

Związek tytuowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.2. z 2,8/ g /8 mmoli/ związku tytułowego z przykładu I.5. W porównaniu z przykładem C.2. występują następujące zmiany: 8 godzin ogrzewania pod chłodnicą zwrotną w etanolu zamiast 4 godzin; oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego /63 - 200 pm/ za pomocą toluenu/octanu etylu /2:1/. Otrzymuje się 1,6 g /59% wydajności teoretycznej/ klarownego oleju.

Ή NMR /CDCL/: δ - 5,68 i 5,72 /2d, 1H/, 5,61 /m, 1H/, 4,81 /m, 1H/, 4,0-4,2 /m, 3H/, 3,53 /m/, 3,62 /m/ i 3,72 /dd/ /2H/, 3,08 /t, 1H/, /t, 1H/, 2,75 /m, 1H/, 2,47 /m, 1H/, 1,83 /m, 1H/, 1,47 /m, 9H/, -,82 /m, 3H/, 0,97 ppm /d, 3H/.

1.7. /1 SR,8RS,3RS,6SR/-8-etyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo/4.3.0/non4-en o wzorze 109

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3. z 1,6 g /4,7 mmoli/ związku tytułowego z przykładu I.6. Otrzymuje się 0,7 g /70% wydajności teoretycznej/ żółtawego oleju.

Rf= 0,09 chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak /-2:4:0,2/

Przykład K. /1 RS,8RS,6RS/-2-etyloksykarbonyloaminometylQ-8-azabicyklo /4.3.0/non-4-en

K.1. Ester dietylowy kwasu 3-falimidometylo--^ykloheks-4-eno--,8-dikarboksylowego o wzorze 110

10,67 g /50 mmoli/ N-[/E/-8,4-pentadienylo]-ftalimidu /związek tytułowy z przykładu B.1./ i 8,61 g estru dietylowego kwasu fumarowego w 50 ml toluenu ogrzewa się w ciągu 2 dni do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Całość zatęża się, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym /środek rozwijający: cykloheksan/aceton 8:1/. Otrzymuje się 14,8 g ΠΤ% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 80 - 84°C.

K.2. /-RS,2RS,6RS/-9-okso-8-azalbicyklo/4.3.0/non-4-eno-8-karboksylan etylu /AJ i /lRS,2RS,6SR/-9-okso-8-azabicyklo/4.3.0/nQn-4-enQ-2-karboksylan etylu /B/ o wzorach 111 i m

150,3 g /0,39 mola/ związku tytułowego z przykładu K. 1. wprowadza się do 720 ml etanolu i chłodząc lodem wkrapla się 173,3 g /2,9 moli/ etylenodiaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża w próżni, rozcieńcza wodą /około 700 ml/, nastawia wartość pH na 2 - 3 za pomocą stężonego kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 500 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się /siarczan sodu/ i zatężą w próżni. Diastereomery rozdziela się drogą chromatografii /środek rozwijający: cykloheksan/aceton 1:1/. Otrzymuje się 36,7 g produktu A /45% wydajności teoretycznej, Rf = 0,47 /cykloheksan/aceton 1:1/ i 27,0 g produktu B /45% wydajności teoretycznej/, Rf = 0,22 /cykloheksan/aceton 1:1/.

K.3. /1RS,8RS,6RS/-8-hydrok$ymetylo-8-azabicykło/4.3.0/non-4-en o wzorze 113

5,2 g 125 mmoli/ /-RS,2RS,6RS/-5-okso-8-azabicykło/4.3.0/non-4-eno-2-kjrbQksylanu etylu /produkt A z przykładu K.2./ rozpuszcza się w atmosferze azotu w 50 ml tetrahydrofuranu i następnie wkrapla 130 ml ^-molowego roztworu wodorku di-/izobutylo/-glinowego /-9/ moli/. Roztwór ogrzewa się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji wkrapla się kolejno 60 mi metanolu, 30 ml eteru III-rz.butylometylowego i 10 ml wody i odsysa z dodatkiem tonsilu. Pozostałość na nuczy miesza się dwukrotnie z mieszaniną etanol/stężony amoniak/woda /-0:-:-/ i ponownie odsysa. Połączone przesącza zatęża się, a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie /środek rozwijający: dichlorometan/metanol/stężony amoniak 8:4·.-/. Otrzymuje się 2,7 g produktu /71% wydajności teoretycznej/.

^lH NMR /DMSO-dg/: 5,69 /m, 1H, 4-H/, 5,60 /m, 1H, 5-H/, 3,39 /dd, 1H, 10a-H/, 3,26 /dd, 1H, 10b-H/, 2,97 /m, 2H, 7a-H, 9a-H/, 2,63 /m, 1H, 9b-H/, 2,38 /bs, 1H, 6-H/M, 2,32 /dd, 1H, 7b-H/, 2,06 /m, 1H, 3a-H/, 1,95 /m, 1H, 1-H/, 1,77 /m, 1H, 3b-H/, 1,44 ppm /m, 1H, 2-H/.

177 249

K.4. /0RS,2RS,6RS/-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3. 0/non-4-en o wzorze 104

Produkt z przykładu K.3. /8,87 g, 58 mmoli/ poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie H.0. Otrzymuje się 01,0 g /75% wydajności teoretycznej/ produktu.

Rf = 0,25 /cykloheksan/aceton 2:1/

K.5. /1RS,2RS,6RS/-8-nI-rz.butyloksykarbonylo-2-/4-toluenosulfonyloksymetylo/-8azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 015

Związek tytułowy otrzymuje się z produktu z przykładu K.4. analogicznie do przykładu F.0. Wydajność wynosi 97% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,40 /cykloheksan/aceton 2:1/

K.6. /1RS,2RS,6RS/-8-nI-rz.butyloksykarbonylo-2-azydometylo-8-azabicyklo/4.3.0/ non/4-en o wzorze 116

Roztwór 33 g /0,08 mola/ /0RS,2RS,6RS/-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-/4-toluenosulfonyloksymetylo/-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en /związek tytułowy z przykładu K.5./ i 05,8 g /0,24 mola azydu sodu w 200 ml N,^^i^<^it^^(^:fo!miam^i^u miesza się w ciągu 40 godzin w temperaturze 70°C. Ochłodzony roztwór rozcieńcza się 500 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml eteru naftowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 5% roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 21,6 g /97%/ produktu. .

Ή NMR /CDCV: 5,71 /m, 0H, O=CH/, 5,58 /m,0 H, C=CH/, 3,60-3,22 /m, 2H/, 3,10 /m, 1H/, 2,70 /bs, 0H/, 2,24 /m, 2H/, 1,90 /m, 2H/, 0,47 ppm /s, 9H, III-rz.butyl/.

K.7. /0RS,2RS,6RS/-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-aminometylo-8-azabicyklo/4.3.0/ non-4-en o wzorze 17

Roztwór 21,6 g /78 mmoli/ związku azydowego z przykładu K.6. w 050 ml pirydyny/wody /5:0/ nasyca się, chłodząc lodem, za pomocą siarkowodoru i następnie pozostawia w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji zatęża się w próżni, kilkakrotnie destyluje z toluenem, a pozostałość poddaje chromatografii /środek rozwijający: cykloheksan/aceton 0:0/. Otrzymuje się 10,0 g /66% wydajności teoretycznej/ produktu.

Rf = 0,12 /cykloheksan/aceton 0:1/

K.8. /0RS,2RS,6RS/-8-III-rz.butyloksykarbonyIo-2-/etylokarboksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 18

3,7 g/15 mmoli/ /1RS,2RS,6RS/-8-In-rz.butyloksykarbonylo-2-aminometylo-8-azabicyklo /4.3.0/non-4-en wprowadza się do 40 ml dioksanu i 05 ml wody, dodaje 2,3 g /16 mmoli/ węglanu potasu i wkrapla w temperaturze pokojowej 1,75 g /16 mmoli/ chloromrówczanu etylu. Po 2godzinnym mieszaniu mieszaninę zatęża się w próżni. Pozostałość roztwarza w 70 ml dichlorometanu, dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 25 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii /cykloheksan/aceton 2:1/. Otrzymuje się 2,8 g /59% wydajności teorteycznej/ produktu.

Rf= 0,53 /cykloheksan/aceton 0:0/

K.9. /0RS,2RS,6RS/-2-/etyloksykarbonyloaminometylo/-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 09

7,6 g /23 mmoli/ produktu z przykładu K.8. wprowadza się do 000 ml metanolu/wody /0:0/ i w temperaturze pokojowej doprowadza 30 ml połowicznie stężonego kwasu solnego. Po zakończeniu wydzielania gazu miesza się dalej w ciągu 30 minut, rozcieńcza wodą z lodem /około 000 ml/ i nastawia wartość pH za pomocą stężonego roztworu wodorotlenku sodu na 02. Fazę wodną ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Wyciągi łączy się, suszy nad siaraczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,9 g /76% wydajności teoretycznej/ produktu.

Rf = 0,45 /dichlorometan/metanol/stężony amoniak /2:4:0,1/

Przykład L. Bis-trifluorooctan /1RS,2RS,6RS/-2-aminometylo-8-azabicyklo /4.3.0/non-4-enu o wzorze 20

Roztwór 2,0 g /8 mmoli/ /1RS,2RS,6RS/-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-aminometylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-enu /produkt z przykładu K.7./ w 30 ml dichlorometanu zadaje się 30 ml kwasu trifluorooctowego i pozostawia na okres 30 minut w temperatu177 249 rze pokojowej. Rozpuszczalnik i kwas oddestylowuje się w obecności toluenu i kilkakrotnie oddestylowuje dalej z toluenem. Produkt suszy się w eksykatorze próżniowym nad wodorotlenkiem potasu/pięciotlenkiem fosforu /1:1/. Otrzymuje się 1,5 g brunatnego oleju.

Ή NMR /DMSO-dy: 5,78 /m, 1H, C=CH/, 5,60 /m, 1H, C=CH/, 3,34 /m, 2H/, 3,03 /m, 1IV, 2,87 /m, 2H, 2,73 /rn, 1H/, 2,45 /m, 1H/, 2,34 /m, 1H, 2,22 /m, 1H/, 1,94 ppm /m, 2H/

FAB-MS: M+1 = 153

Przykład M. /1RS,2RS,6RS/-2-^^lo^s;yka.rbon^loaminometylo-8-azabieyklo /4.3.0/non-4-en /produkt jest identyczny ze związkiem tytułowym z przykładu F/

M.1. /1RS,2RS,6SR/-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 21 /1RS,2RS,6RS/-9-okso-8-azabieyklo/4.3Ό,/non-4-eno-2-kaΓboksylan etylu /produkt B z przykładu K.2.J poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.3. Wydajność wynosi 75% wydajności teoretycznej/.

Rf = 0,22 /dichlorometan/^/mttanoł/stężony amoniak /15:4:0,5/

M.2. /1RS,2RS,6SR/-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-hydroksymetylo-8-azabieyklo/4.

3,0/non-4-en o wzorze 22

Produkt z przykładu M.1. poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.4. Wydajność wynosi 64% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,23 /cykloheksan/aceton 2:1/

M.3. /0RS,2RS,6SR/-8-III-rz;.butyloksykarbonylo-2-/4-toluenosulfonyloksymetylo/-8azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 23

Związek tytułowy wytwarza się z produktu z przykładu M.2. analogicznie do przykładu F.1. Wydajność wynosi 91 - 98% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,59 /cykloheksan/aceton 2:1/

M.4. /1RS,2RS,6SR/-8-IΠ-rz.butyloksykarbonylo-2-azydometylo-8-azabieyklo/4.3.0/ non-4-en o wzorze 24

Roztwór 13,0 g /32 mmoli/ produktu z przykładu M.3. w 80 ml N,N-dimetyloformamidu traktuje się 4,15 g /64 mmoli/ azydku sodu i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze 70°C. Następnie dodaje się jeszcze raz taką samą ilość azydku sodu i miesza w ciągu dalszych 6 godzin w temperaturze 100°C. Następnie mieszaninę poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie K.6. Otrzymuje się 7,0 g produktu /79% wydajności teoretycznej/.

Rf = 0,55 /cykloheksan/aceton 2:1/

M.5. /1RS,2RS,6SR/-8-III-rz.butoksykarabonylo-2-ammometylo-8-azabicyklo/4.3.0/ non-4-en o wzorze 25

Związek azydowy z przykładu M.4. poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie K.7. Chromatografię prowadzi się za pomocą metanolu/dichlorometanu/stężonego amoniaku /15:2:0,1/. Otrzymuje się produkt z wydajnością75% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,12 /metanol/dichlorometan/stężony amoniak 15:2:0,1/

M.6. /1RS,2RS,6SR/-8-ID-rz.butoksykarbonylo-2-/etyloksykarbonylometylo/-8-azabicy klo/4.3.0/non-4-en o wzorze 28

4,3 g /17 mm7li/ miązku mninowegoz prokładuk/^.5i 1,9 g /19 rnnwli/ triely! oaminy wprowadza się do 50 ml dichlorometanu, w temperaturze 0°C wkrapla 2,2 g /20 mmoli/ chloromrówczanu etylu rozpuszczonego w 10 ml dichlorometanu i miesza w ciągu 24 godzin w tempertume pokojowej. Roztwór zadaje się 50 ml wody i rozdziela fazy. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze trzykrotnie porcjami po 40 ml dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 5,3 g produktu (96% wydajności teoretycznej).

Ή-NMR /CDCl₂-CDCl₂, 80°C/: 5,79 /ddd, 1H, C=CH/, 5,58 /m, 1H, C=CH/, 4,61 /bs, 1H karbaminian-NH/, 4,23 /m, 1H/, 4,12 /q, 2H, etyl-CH/, 3,99 /m, 1H/, 3,20-3,08 /m, 2H/, 2,82 /m, 2H/, 2,25 /m, 2H, 2,09 Jm, 1H/, 1,84 /m, 2H/, 1,42 /s, 9H, III-rz.butyl/, 1,37 ppm /t, 3H, etyl-CHj/.

M.7. /1RS,2RS,6SR/-2-/etyloksykarbonyłoaminemetylo/-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en /1RS,2RS,6SR/-^8-^]^I-rz.bu^^oksyk^ar^bony]^o-2-/etyloksykarbonyloaminometylo/-8-azabicykloMJ .0/non-4-en poddaje się reakcji, jak opisano w prkykła5kit K.9. Wydajność jest ilościowa

177 249

Rf = 0,55 /metanol/dichlorometan/stężony amoniak 05:4:0,5/

Przykład N. /1SR,2RS,6RS/-2-metyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en

N.0. Kwas /0RS,2RS,6RS/-9-okso-azabaicyklo/4.3.0/non-4-eno-2-karboksylowy o wzorze 30

8,36 g /40 mmoli/ /0RS,2RS,6RS/-9-okso-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-eno-2-karboksylanu etylu /produkt A z przykładu K.2./ miesza się z 30 ml wody i 5 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 40 godzin w temperaturze 60°C. Podczas ochłodzenia wytrąca się produkt. Osad przemywa się niewielką, ilością zimnej wody i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 4,80 g /66% wydajności teoretycznej/.

'Ή-NMR /DMSO-d/. 02,35 /s, 1H, COOH/, 7,60 /s, 1H, laktam-NH/, 5,74 /m, 0H, C=CH/, 5,59 /m, 0H, C=CH/, 3,45 /dd, 1H, 7a-H/, 2,95-2,85 /m, 4H, 0-H, 2-H, 6-H, 7b-H/, 2,29 /m, 1H, 3a-H/, 2,00 ppm /m, 0H, 3b-H/.

N.2. /0 RS,2RS,6SR/-2-etoksykarbonyloamino-9-okso-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 35

Kwas /1RS,2RS,6RS/-9-okso-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-eno-2-karboksylowy /związek tytułowy z przykładu N.l./ poddaje się reakcji analogicznie do przykładu C.2. Wydajność wynosi 68% wydajności teoretycznej.

Rf= 0,06 /cykloheksan/aceton 0:1/

N. 3. /1SR,2RS,6RS/-2-metyloamino-8-iazabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 62

Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że produkt z przykładu N.2. poddaje się reakcji z 10 równoważnikami wodorku di-/izobutylo/-glinowego analogicznie do przykładu K.3. i poddaje obróbce. Wydajność wynosi 51% wydajności teoretycznej.

Ή-NMR /CDCl₃/: 5,72 /m, 1H, C=CH/, 5,68 /m, 1H, C=CH/, 3,09-3,00 7m, 2H/, 2,88 /dd, 1H/, 2,60 /dd, 0H/, 2,50 /m, 0W, 2,44 /s, 3H, N-CH₃/, 2,33-2,28 /m, 2H, 2,09 /m, 1W, 0,89 ppm /m, 1H/

Przykład O. /0SR,2SR,6RS/-2-metyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en

O. l. Kwas /0RS,2SR,6RS/-9-okso-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-eno-2-karboksylowy o wzorze 117

0,2 g steżonego kwasu siarkowego, 25 ml wody i 25 ml kwasu octowego miesza się w temperaturze 60°C. Następnie w małych porcjach dodaje się 9,8 g /50 mmoli/ produktu z przykładu G.3. Mieszaninę miesza się dalej w ciągu 5 godzin w temperturze 60°C. W celu obróbki dodaje się roztwór 0,8 g wodorowęglanu sodu w 00 ml wody' i zatęża w próżni. Pozostałość zawiesza się w 40 ml wody i chłodząc lodem przeprowadza do roztworu przez dodanie stężonego ługu sodowego. Następnie odsysa się nierozpuszczalne składniki, zakwasza połowicznie stężonym kwasem solnym i ponownie chłodzi do temperatury 0°C. Wytrącony produkt przemywa się zimną wodą po czym suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 4,8 g /53% wydajności teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 092093°C.

O.2. /0 SR,2SR,6RS/-2-etoksykarbonyloamino-9-okso-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 118

Kwas /1 RS,2SR,6RS/-9-okso-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-eno-2-karboksylowy ' /związek tytułowy z przykładu O.l./ poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie C.2. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 060-l64°C z wydajnością68% wydajności teoretycznej.

O.3. /0SR,2SR.6RS/-2-metyloamino-8-azabicyklo/4.3.0/non-4-en o wzorze 009

Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że produkt z przykładu O.2. poddaje się reakcji z 10 równoważnikami wodorku di-/izobutylo/-glinowego analogicznie do przykładu K.3. i poddaje obróbce. Wydajność wynosi 80% wydajności teoretycznej.

Ή-NMR /CDCl3/: 5,72 ,/m, 0H, C=CH/, 5,50 /m, 1H, C=CH/, 3,04-2,77 /m, 6H, 2,60 /m, 0H/, 2,49 /s, 3H, N-CH₃/, 2,31 /bs, 2H, 2xNH/, 2,25 /m, 1W, 0,89 ppm /m, 1W.

177 249

Ζ-Η Wzór 3

_R8 ,r9

Wzór 9

O ^ζ™άΛ ,N-P rf_R9AJ^9

Wzór 10 m 249

R⁶

Wzór 15

Wzór 16

177 249 ^Η2^{Ν Η}2^ Η Ο CH₃

CH3

Η rac.

Wzór 17

Ο

Α c₂h₅o hn-h₂c _η rac.

Wzór 18

Ο CH₃ X ν^λοch₃ ch₃

O

Wzór 19

H2N-H2C _H

H

NH + 2 CF₃COOH rac.

Wzór 20

177 249

CH3 rac- Wzór 22

rac. ⁿ

Wzór 23 ch₃ —CHj CH₃ ν₃-η<

rac.

Wzór 24

177 249

H₂N-H₂Ch o ch₃ ν'όCH₃ rac.

CH₃

Wzór 25

C00R⁴ i II ll °Y^

R¹

R³

Wzór 26

Wzór 28

177 249

nhch₃

Wzór 29 [I NWzór 30

NWzór 33

NHCH₃

NHC₂H₅

Wzór 34 c₂h₅o^Ahn _h o

Ćt5n rac. H Wzór 35

CH₂NH₂

NWzór 36

NK₂

Mu

Wzór 37

Wzór 38

177 249

NH?

CH3

Wzór 39

NH?

CH₃

Wzór 40

NHCtyEt

Wzór 41

CH2OH

Wzór 42

Wzór 43

NWzór 44

-H2C

Wzór 45 o

Wzór 46

Wzór 47

177 249

Wzór 51

177 249

Wzór 54

Wzór 55

177 249

Wzór 59

Π7 249

Wzór 63

177 249

Wzór 65

Wzór 66

Wzór 67

177 249

Wzór 68

Wzór 70

Wzór 71

CH3

Wzór 7 2

O

Z~N CH3

Wzór 73

177 249

Wzór 74

ο;

ο

Wzór 75 νη₂

Wzór 76

VZN ο rac.

Wzór 79

177 249

,Η

CH3

CH₃

H

CH₃

rac.

H₃C-NH U

Wzór 85

177 249

Wzór 86

Wzór 88

177 249

SO:

rac.

Wzór 90

rac. H νΑΛ^{3 U} CH3 A

Wzór 91

177 249

Wzór 94

Wzór 96

HOH2C Η

\=/ _Η

Wzór 97 rac

177 249

W- H j? Cch,

CV ^CH3 rac. ^x==/ h

Wzór 98

rac.

Wzór 99

CH3

CH3

177 249

H₃C'^^x^~'NH2

Wzór 103 sp-^Y⁰ H °QH₅

Wi. H

H3C

Η B Wzór 106 rac.

177 249

rac.

Wzór 108

177 249

Wzór 109

Wzór 111

^Η0-Η2ξ Η

I NH

Wzór 113 rac.

H

177 249

Wzór 114

CH₃ —ch₃ ch₃

CH₃ rac. H

Wzór 115

rac.

CH₃ — ch₃ ch₃

Wzór 116

177 249

Wzór 117

Λ

Wzór 118

Wzór 119

177 249

SCHEMAT 1

Wzór 5 Wzór 6

Wzór 8

SCHE MAT 2

177 249

Ksylen, 20 godzin temperatura wrzenia

Τι Άη₃ ds-.frans«1^:1

NCHCI3 , 15 godzin —--->

temperatura pokojowa

HO₂C i H

^NA rac. produkt gTo'wny SCHEMAT 3(1)

rac.A rac. B cd.SCHEMAT 3(2)

177 249

ch₃ —CH3 ch₃ ir-f

I o toluen, 15 godz. 60°

CH3

SCHEMAT 4

177 249

ΊΟ ίΛ

Η

THF

-i>

godz., temperatura wrzenia

C₂H₅OH/HC(OC₂H₅)₃ /H^W 2 dni .temperatura wrzenia

SCHEMAT 5(1) ^h2^c2°2^ h O c₂h₅nh₂

EtOH/H₂O ' godz., temperatura pokojowa rac.

CONC2H5

CONC2H5

CD. SCHEMAT 5 (2)

177 249

+

C2H5O2O ;o₂c₂h₅ toluen dni, temperatura wrzenia

EtOH * godzin, temperatura pokojowa

SCHEMAT

61) ^H5^c2°2^C^^jNH hi rac.

cd. SCHEMAT 6 (2)

177 249

cd. SCHEM AT 7(2)

177 249

ch₃ —ch₃ ch₃

DIBAH .

ch₃ —ch₃ ch₃

HCl

SCHEMAT 8

177 249

Li AIH4 -—>

CH₃

-ch₃ ch₃

SCHEMAT 9 (1

1. NqN₃

2. PPh₃

3. H₂O/H^,+l

C₂H₅OCOCl/NEt₃ rac.

H5C2O^ANH-H₂ę _H

A©/

CD °+^CH3

H ... ^CH3

HCl rac.

M-^{NH H} rac cd SCHEMAT 9(2)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe pochodne pirydo (1,2,3-d,e) (1,3,4)benzoksadiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza rodnik -alkilowy,

   R⁴ oznacza atom wodoru, X’ oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupę o wzorze 13, 14 lub 15, w których to grupach R⁷ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NR“R”, grupę hydroksymetylową albo grupę -CH₂-NR^I0R^u, przy czym R” oznacza atom wodoru, albo grupę alkoksykarbonylową, o 1-4 atomach C w części alkoksylowej, R” oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R⁸ oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik C1-C3alkilowy, R⁹ oznacza atom wodoru, R⁵ oznacza atom wodoru, R⁶ oznacza atom wodoru, B oznacza grupę -CH2-, O albo bezpośrednie wiązanie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a zwłaszcza soli addycyjnych z kwasami.
2. 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w których R1 oznacza atom wodoru, R² oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową lub etylową, R* oznacza atom wodoru, χ1 oznacza atom fluoru lub chloru, Z oznacza grupę o wzorze 13, 14 lub 15, w których to grupach R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NR¹⁰Rⁿ, grupę hydroksymetylową lub grupę -C^-NR^R¹¹, przy czym R” oznacza atom wodoru, albo grupę alkoksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkoksylowej, R” oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R⁸ oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik CrC3-ałkilowy, R⁹ oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, R⁶ oznacza atom wodoru a B oznacza grupę -CH2-, albo bezpośrednie wiązanie.
3. 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w których R¹ oznacza atom wodoru, R² oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę metylową lub etylową, R4 oznacza atom wodoru, X¹ oznacza atom fluoru, Z oznacza grupę o wzorze 13, 14 lub 15, w których to grupach R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NR¹⁰R^H, grupę hydroksymetylową albo grupę -CH2-NR^ioR¹¹, przy czym R” oznacza atom wodoru albo grupę alkoksykarbonylową o 1-4 atomach C w części alkoksylowej, R” oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R⁸ oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik C^-alkilowy, R⁶ oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru, R⁵ oznacza atom wodoru a B oznacza grupę -CH₂-, O albo bezpośrednie wiązanie.
4. 4. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza rodnik C1-C_ralkilowy, R⁹ oznacza atom wodoru, X¹ oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupę o wzorze 13, 14 lub 15, w których to grupach R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NROR”, grupę hydroksymetylową albo grupę -CH2-NR¹⁰Rⁿ, przy czym R” oznacza atom wodoru, albo grupę alkoksykarbonylową o 1-4 atomach C w części alkoksylowej, R” oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R8 oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik Cj^-alkilowy, R9 oznacza atom wodoru, R⁵ oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, B oznacza grupę -CH2-, O albo bezpośrednie wiązanie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a zwłaszcza soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związki o wzorze 2, w którym R” R², R³, R⁴ i X¹ mają znaczenie wyżej podane, a X² oznacza atom chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym Z ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas, po czym otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w sól.
5. 5. Środki lecznicze, znamienne tym, że zawierają związki o wzorze 1, w którym R” oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza rodnik C,-C4-alkilowy, R⁴ oznacza atom wodoru, X” oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupę o wzorze 13, 14 lub 15, w których to grupach R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NROR, grupę hydroksymetylową albo grupę -C^-NR^R”, przy czym R” oznacza atom wodoru, albo grupę rn 249 alkoksykarbonylową o 1-4 atomach C w części alkoksylowej, R¹¹ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik CrC3alkilowy, R⁹ oznacza atom wodoru, R⁵ oznacza atom wodoru, R⁶ oznacza atom wodoru, B oznacza grupę -CH2-, O albo bezpośrednie wiązanie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a zwłaszcza soli addycyjnych z kwasami.