CZ211394A3 - DERIVATIVES OF PYRIDO/1,2,3-d,e//1,3,4/BENZOXADIAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, USE AND MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS - Google Patents
DERIVATIVES OF PYRIDO/1,2,3-d,e//1,3,4/BENZOXADIAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, USE AND MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS Download PDFInfo
- Publication number
- CZ211394A3 CZ211394A3 CZ942113A CZ211394A CZ211394A3 CZ 211394 A3 CZ211394 A3 CZ 211394A3 CZ 942113 A CZ942113 A CZ 942113A CZ 211394 A CZ211394 A CZ 211394A CZ 211394 A3 CZ211394 A3 CZ 211394A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- hydrogen atom
- hydrogen
- denotes
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- IIGPLHDJKDEXJA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,3-benzoxadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNOC2=C1 IIGPLHDJKDEXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- -1 methoxy, amino, methylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- BBKSHHFYIULIKT-UHFFFAOYSA-N 3H-4,1,2-benzoxadiazine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=NCOC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 BBKSHHFYIULIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CKOIBBUUNORFJQ-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound [CH2]CCC=CCCCC CKOIBBUUNORFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYFAFWRMEXHKPN-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,3-benzoxadiazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NN=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WYFAFWRMEXHKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- NWINMFPKWXLODD-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CC=CC2CNCC12 NWINMFPKWXLODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- UOTAVRHXGRHIAL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindole Chemical compound C1=CCCC2CNCC21 UOTAVRHXGRHIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006261 Adler reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- GUWQRCDGGPCHAM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCC1CC=CC2CNCC12 GUWQRCDGGPCHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DBSTUPYRLHLSND-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CNC1CC=CC2CNCC12 DBSTUPYRLHLSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- YINVFNJLYICXTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC=CC2CNCC12 YINVFNJLYICXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- HSFHMJJDUVEWRQ-ONEGZZNKSA-N (2e)-penta-2,4-dien-1-amine Chemical compound NC\C=C\C=C HSFHMJJDUVEWRQ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- LGKANOVVJSORFA-ONEGZZNKSA-N (3e)-5-bromopenta-1,3-diene Chemical compound BrC\C=C\C=C LGKANOVVJSORFA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- DWMHHDWJXUFUAB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindol-2-yl)ethanone Chemical compound C1CC=CC2CN(C(=O)C)CC21 DWMHHDWJXUFUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- VLUMHPWSGBLXGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-1,2,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC=CC2CNC(=O)C12 VLUMHPWSGBLXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBOOBEMARAUYHM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(5-methyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(C)C(NC(=O)OCC)C2CNCC21 QBOOBEMARAUYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQLHPQZBUBEIBX-VOTSOKGWSA-N n-[(2e)-penta-2,4-dienyl]-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound C=CCN(C(=O)C)C\C=C\C=C VQLHPQZBUBEIBX-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- UTWMNRJIHYOEMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CCC(CN)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 UTWMNRJIHYOEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRVIFWYJAOQXOV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CCC(CO)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 SRVIFWYJAOQXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFPHFBXTLHTUNR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C=CC1 WFPHFBXTLHTUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMJXDHSCOKSVBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(ethoxycarbonylamino)methyl]-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)NCC1CC=CC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC12 DMJXDHSCOKSVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QBFTWCBTSPNUNU-AATRIKPKSA-N (2e)-n-prop-2-enylpenta-2,4-dien-1-amine Chemical compound C=CCNC\C=C\C=C QBFTWCBTSPNUNU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KARNZIBTRGPSBA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1C=CCC2CNCC12 KARNZIBTRGPSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZQUFXGJAFIWBI-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound NC1CC=CC2CNCC12 YZQUFXGJAFIWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNBWOHIZQXHJZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound NC1C=CCC2CNCC12 QMNBWOHIZQXHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PADILUPDIURJJL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol Chemical compound OC1C=CCC2CNCC12 PADILUPDIURJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOTTWZPJAUAGBM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1C=CCC2CNCC12 DOTTWZPJAUAGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIYFUGUYEAXRNA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-5-ylmethyl phenylmethanesulfonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OCC=1CCC2CNCC2C=1 FIYFUGUYEAXRNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMIZTIYZNFUATK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCNC2CNCC21 UMIZTIYZNFUATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJKEULSFKIJNS-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 4-o-ethyl 1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC=CC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC12 JVJKEULSFKIJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZLAZGPMHURVPH-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CC1C=CC(N)C2CNCC12 WZLAZGPMHURVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPHDVZHPWUOPBG-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CC(C)C1C=CC(N)C2CNCC12 GPHDVZHPWUOPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical compound [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 2
- BWZQCLCNOZDNHY-BSWSSELBSA-N ethyl (e)-4-[[(2e)-penta-2,4-dienyl]amino]but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CNC\C=C\C=C BWZQCLCNOZDNHY-BSWSSELBSA-N 0.000 description 2
- SFFNNTIOVURBBE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1CC=CC2CNCC12 SFFNNTIOVURBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULHCRFLCOFWWGU-MQQKCMAXSA-N (2e,4e)-1-bromohexa-2,4-diene Chemical compound C\C=C\C=C\CBr ULHCRFLCOFWWGU-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- IGQDXHNZLXHDRZ-MQQKCMAXSA-N (2e,4e)-hexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound C\C=C\C=C\CN IGQDXHNZLXHDRZ-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARMOJMZCOTEJU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound C1=CCC(N)C2C1C(C)NC2 BARMOJMZCOTEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLUVOZDWSAEIP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CN1CCCC2CNCC12 QVLUVOZDWSAEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZIWBWEHFZIMT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2N(C)CCC21 PFZIWBWEHFZIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRWUJIMPCKLQLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CC=CC2CNCC12 NRWUJIMPCKLQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCXDPHMBWZQOG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ylmethanamine;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F.NCC1CC=CC2CNCC12 HLCXDPHMBWZQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSHFDMVENQAID-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CC=CC2CNCC12 VWSHFDMVENQAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZXBBFHVBRTAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CCC(C(O)=O)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 LIZXBBFHVBRTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKNTTRMLBEKRY-ZZXKWVIFSA-N 2-[(2e)-penta-2,4-dienyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C/C=C/C=C)C(=O)C2=C1 YKKNTTRMLBEKRY-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- AYZRVWDVHGAGIM-AOGGBPEJSA-N 2-[(2e,4e)-hexa-2,4-dienyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C/C=C/C=C/C)C(=O)C2=C1 AYZRVWDVHGAGIM-AOGGBPEJSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZGQNRVUKNBXTHX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2,3]benzoxadiazine-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)=NNO2 ZGQNRVUKNBXTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOXAQOYOHEFDQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound C1=CCC(N)C2C(C)NCC21 AHOXAQOYOHEFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUHRDAGPMVUQOU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1,2,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=CC2CNC(=O)C12 PUHRDAGPMVUQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIFOWXZZLSBOOO-UHFFFAOYSA-N 3a-methyl-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-4-amine Chemical compound C1=CCC(N)C2(C)C1CNC2 VIFOWXZZLSBOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOWVNIWIPWHBX-UHFFFAOYSA-N 3h-4,1,2-benzoxadiazine Chemical class C1=CC=C2N=NCOC2=C1 LEOWVNIWIPWHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUSPNXLPOHBGA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,3,3a,5,7a-hexahydroisoindol-4-amine Chemical compound CC1(N)CC=CC2CNCC12 CKUSPNXLPOHBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUZDNGNEFEKNJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,4a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound CN1CCOC2CNCC12 PZUZDNGNEFEKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLXZLMKMLGYZFG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound NC1C(C)C=CC2CNCC21 ZLXZLMKMLGYZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMMOKBVKILIHOU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound NC1CC(C)=CC2CNCC21 FMMOKBVKILIHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOIWELONVQDIV-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopropyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound C12CNCC2C(N)C=CC1C1CC1 HSOIWELONVQDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFTYCZPVRBTRL-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CC1=CCC(N)C2CNCC12 APFTYCZPVRBTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJDELKWOMSHOV-UHFFFAOYSA-N 7a-methyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydroisoindol-4-amine Chemical compound NC1CC=CC2(C)C1CNC2 NVJDELKWOMSHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- KEVZYLDMWOBTMB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)NCC12CCC=CC2CNC1 Chemical compound C(C)OC(=O)NCC12CCC=CC2CNC1 KEVZYLDMWOBTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUSSKMJVUVNAU-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1H-isoindol-4-amine Chemical compound CNC1CCCC2CNCC12 OHUSSKMJVUVNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150095510 TMEM35A gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- NQYSMCVRPOONJF-UHFFFAOYSA-N barium(2+);oxygen(2-);octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[O-2].[Ba+2] NQYSMCVRPOONJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVCQXSLPVGDLD-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(5-methyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-yl)carbamate Chemical compound CC1C=CC2CNCC2C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 COVCQXSLPVGDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003972 cyclic carboxylic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- LGKREBZDAACXNZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]cyclohex-4-ene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C(=O)OCC)CC=CC1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LGKREBZDAACXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AYFWGLUSGXNLQL-HBJGMSRDSA-N ethyl (e)-4-[[(2e,4e)-hexa-2,4-dienyl]amino]but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CNC\C=C\C=C\C AYFWGLUSGXNLQL-HBJGMSRDSA-N 0.000 description 1
- FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CBr FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- KDJDHKSDYPXTDE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-oxo-1,2,3a,4,5,7a-hexahydroisoindol-4-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1CC=CC2CNC(=O)C12 KDJDHKSDYPXTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PPNDPGDWMJJOSY-UHFFFAOYSA-N n,6-dimethyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CNC1C=C(C)CC2CNCC12 PPNDPGDWMJJOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHPGOXKDVSXUIG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CN(C)C1CC=CC2CNCC12 DHPGOXKDVSXUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYXVBOFHPFEIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CN(C)C1C=CCC2CNCC12 BUYXVBOFHPFEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKAWFAYAOWMJH-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound C1CC1NC1C2CNCC2C=CC1 IAKAWFAYAOWMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIRNUVRFFLQMU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CCNC1CC=CC2CNCC12 PYIRNUVRFFLQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSZKJPGPCAAACZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CCNC1C=CCC2CNCC12 OSZKJPGPCAAACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKAHECMMVDYGU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CNC1C=CCC2CNCC12 NRKAHECMMVDYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKNTLRUUFDJEK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-7-propan-2-yl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound CNC1C=CC(C(C)C)C2CNCC12 LYKNTLRUUFDJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- ICMWSAALRSINTC-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-ol Chemical compound C=CC(O)C=C ICMWSAALRSINTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035040 seed growth Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- QCRYXRZUSZTWDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1CC=CC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC12 QCRYXRZUSZTWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVRJWJVRHSPCMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(azidomethyl)-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CCC(CN=[N+]=[N-])C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 JVRJWJVRHSPCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUCCUJQIMKSHH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(ethoxycarbonylamino)-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)NC1CC=CC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC12 HEUCCUJQIMKSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDVXLFCMUIXNE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(ethoxycarbonylamino)-5-methyl-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)C(NC(=O)OCC)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 RNDVXLFCMUIXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVCBYPHKRTZJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(3a-methyl-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-4-yl)carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1C2(CNCC2C=CC1)C SXVCBYPHKRTZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DRNJVUKEDLWMCJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC=CC2CNCC12 DRNJVUKEDLWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKSWNKBMAMSRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CC=CC2CNCC12 WSKSWNKBMAMSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOXWVRJMDXJKS-VOTSOKGWSA-N tert-butyl n-[(2e)-penta-2,4-dienyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC\C=C\C=C WMOXWVRJMDXJKS-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů pyrido[1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazinu, způsobu jejich výroby, jakož i antibakteriálních přípravků a přísad ke krmivům, tyto látky obsahuj icích.
Dosavadní stav techniky ™—
Je známé, že takovéto pyridobenzoxadiazinkarboxylové kyseliny jsou antibakteriálně účinné. Příklady pro to jsou uvedené v EP-0 259 804 , EP-0 343 524 a v Journal of Medicinal Chemistry 26., 889 (1991) .
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
COOR
ve kterém
R.1 znáči vodíkový atom nebo alkyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, r2 znáči nezávisle na R1 vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r3 značí vodíkový atom nebo alkyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, alkyiovou skupinu s 1 až 4 uhlí kovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo značí (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, χΐ značí vodíkový atom nebo atom halogenu a
Z značí zbytky struktury
ve kterých
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu -NrIOr·*··^, hydroxymethylovou skupinu, skupinu -CK^-NrIQrH, karbOXyiOvou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, přičemž
ΙΑ
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substi tuovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a rH značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R® značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytky struktur -CH=CH-CO2R5’ , -CH2-CH2-CO2R5
-CH2-CO-CH3 nebo -CH2-CH2-CN , přičemž c »
R značí methylovou nebo ethylovou skupinu
B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo jako enantiomerně čisté slouče niny, jakož i ve formě svých farmaceuticky použitelných hyd rátů a addičních solí s kyselinami, jakož i ve formě svých solí s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem nebo guanidinem.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém maj í , R2, R3, R4 a X^ výše uvedený význam a X2 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninami obecného vzorce III
Z - Η (III), ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají ve srovnání se známými zástupci tohoto strukturního typu vyšší antibakterální účinek, obzvláště v grampositivní oblasti.
Uvedené látky jsou tedy vhodné jako humánní a veterinární medicínu, přičemž k medicíně se počítá také ošetření ryb, pro fylaxi bakteriálních infekcí.
účinné látky pro veterinární terapii nebo proVýhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou,
R2 značí nezávisle na R* vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu r4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo značí (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
X3- značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru a Z značí zbytky struktury
ve kterých
R7 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu
-NrIOr3·3· , hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NR10R1:L, přičemž R10 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s
R
R
R
B až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substi tuovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a rH značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu , značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom, značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addičnich soli s kyselinami, jakož i jejich soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem nebo guanidinem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1
R2
R3
R4
X1 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu značí atom fluoru a
Z značí zbytky struktury
ve kterých
R7 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu
-NR^Or11, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -^-nr1^11, přičemž
R^-θ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R11 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R6 značí vodíkový atom, r5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addičních soli s kyselinami, jakož i jejich soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem nebo guanidinem.
Jednotlivě lze uvést následující sloučeniny obecného vzorce I :
| R1 | R3 | R4 | Z | X |
| H | Me | H | ch3 1 Os- | F |
| H | Me | H | ch3 i 3 o> | F |
| H | Me | H | ch3 1 co- | F |
| H | Me | Et | H óo- | F |
Pokračování
(I),
| R1 | R3 | R4 | Z | X |
| H | Et | H | Co- | F |
| Me | Me | H | Co- | F |
| Me | Me | H | Co- | F |
| CHjOH | Me | H | Co- | F |
| H | H | H | QO- nh2 | F |
Pokračování
| R1 | R3 | R4 | Z | X |
| H | H | Ethyl | z: 1 | F |
| H | H | H | V>- nh2 | F |
| H | H | H | o> ^nh2 | F |
| ch3 | H | Ethyl | QO*- nh2 | F |
| H | H | -CH2-CH2-NH2 | QO*- nh2 | F |
Pokračování
(l),
| R1 | R3 | R4 | z | X |
| H | H | -CH2-CH2-OCH3 | QC»- nh2 | F |
| ch3 | H | H | “V> nh2 | F |
| ch3 | ch3 | H | NH2 | F |
| H | ch3 | Ethyl | QCn- nh2 | F |
| H | ch3 | -CH2-CH2-NH2 | QC- nh2 | F |
Pokračování
(I)
| R1 | R3 | R4 | Z | X | |
| H | ch3 | -ch2-ch2-och3 | Q: nh2 | F | |
| H | H | Ethyl | cc | F | |
| 1 nh2 | |||||
| ch3 | H | H | CC | F | |
| 1 nh2 | |||||
| ch3 | ch3 | H | CC | F | |
| r nh2 |
| R1 | R3 | R4 | Z | X |
| H | Me | H | nh2 | F |
| H | Me | H | NH, ř | F |
| H | Me | H | ch2nh2 | F |
| H | Et | H | nhch3 | F |
| Me | • Me | H | nh2 á>- | F |
Pokračování
| R1 | R3 | R4 | Z | X |
| CH2OH | Me | H | nh2 | F |
| H | Me | H | nh2 ČCn- | F |
| H | Me | H | nhch3 á>- | F |
| H | Me | H | nhc2h5 ω- | F |
| H | Me | H | N(CH3)2 uo- | F |
Pokračování
R
| R1 | R3 | R4 | Z | X |
| H | Me | H | CH2NH2 čn- | F |
| H | Me | H | ch2nhch3 čo | F |
| H | Me | H | nh2 'Čc- | F |
| H | Me | H | 1 z z-v>° | F |
| H | Me | H | nh2 ÓQ- ch3 | F |
Pokračování
R
| R1 | R3 | R4 | Z | X |
| H | Me | H | NHCO2Et ČC | F |
| H | Me | H | O | F |
| H | Me | H | ch2oh čC | F |
| H | Me | H | CH2NHCO2Et ČG- | F |
| Me | Me | H | NHCH3 Čo- | F |
Pokračování
| R1® | R3 | R4 | Z | X |
| Me | Me | H | CH2NH2 ω- | F |
| CH2OH | Me | H | nh2 | F |
| CH2OH | Me | H | nhch3 | F |
| CH2OH | Me | H | ch2nh2 | F |
| H | Et | H | nh2 ČO“ | F |
Pokračování
| R1 | R3 | R4 | Z | X |
| H | Et | H | NHCH3 Čc- | F |
| H | Me | Et | nh2 čo- | F |
| H | Me | Et | NHCH3 | F |
- 2» ··««*» ·
Když se pro výrobu sloučenin obecnélio vzorce 1 použije například kyselina 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová a 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Sloučeniny obecného vzorce II , použité jako výchozí látky, jsou známé, popřípadě se mohou pomocí známých metod vyrobit. Mohou se použít popřípadě jako racemáty, enantiomery nebo čisté diastereomery.
Jako příklady je možno uvést :
Kyselinu 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-2,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyr ido [l,2,3-d,e][l,3,4] bezoxadiaz in- 6 - karboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-2-(hydroxymethyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][l,3,4] benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-ďifluor-3-ethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylovou a ethylester kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové.
Aminy obecného vzorce III , použité jako výchozí sloučeniny, jsou známé. Chirálni aminy se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomerně nebo diastereomerně čisté sloučeniny.
Jako příklady je možno uvést :
2.7- diazabicyklo[3.3.0]oktan ,
2.8- diazabicyklo[4.3.0]nonan,
2-methy1-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan,
2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan,
5-methyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan,
2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en,
2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en,
4- methyl-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en,
5- methyl-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-dimethylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en,
2-ethylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en,
2-methylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en,
2-hydroxy-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en,
5-isopropyl-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en, 2-amino-5-isopropyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en, 2-amino-5-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en, 2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en, 2-amino-5-cyklopropyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en,
8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en, ethylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové,
2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-ethyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.Ojnon-4-en,
2-terc.-butyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-benzyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-allyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo]4.3.O]non-4-en, 2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-ethyloxykarbonylaminomethy1-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4en,
2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-ethylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-cyklopropylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-dimethylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-[(2-hydroxyethyl)-amino]-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-l-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-2-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-amino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-ethyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-terc. -butyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-allyloxykarbonylaminomethyl-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-amino-4-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-amino-5-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-amino-6-methyl-8-azabicyklo[4.3,0]non-4-en,
2-amino-7-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,
2-amino-9-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en .
Substituované 8-azabicyklo[4.3.0]non-4-eny a 8-azabicyklo[4.3.0]non-2-eny jsou předmětem přihlášky stej23 ného přihlašovatele, který ještě nepatří do stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce IV
Λ 9 ve kterém mají R , R a R mají výše uvedený význam, se získají tak, že se nechají reagqvat vhodné dřeny se vhodnými dienofily v Diels-Adlerově reakci, která se provádí intermolekulárně nebo intramolekulárně a popřípadě se potom provádějí další chemické reakce, aby se popřípadě vystavěl pyrrolidinový kruh a aby se zavedly pro biologický účinek žádané substituenty a jako poslední krok se odštěpí ochranné skupiny na pyrrolidinovém dusíku.
Při intramolekulárním provádění Diels-Adlerovy reakce se nechají reagovat sloučeniny vzorce (1) nebo (2)
o Q ve kterých maj í R a R výše uvedený význam ,
P značí ochrannou skupinu, například allylovou skupinu, acylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo tritylovou skupinu a
Z značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu, karboneste rovou skupinu, karbonamidovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu.
na sloučeniny vzorce (3) [když se vychází ze sloučeniny (1)] nebo (4) [když se vychází ze sloučeniny (2)]
O Q ve kterých maji R°, R7, P a Z výše uvedený význam .
Intramolekulárni Diels-Adlerovy reakce podobného typu jsou částečně známé : J. M. Mellor, A. M. Vagland ; J. Chem Soc. Perkin I, 997-1005 (1P89) ; V. R. Roush, S. E. Halí ; J. Am. Soc. 103. 5200 (1980) ; E. Ciganek ; Organic Reactions 32, 1-347 (1984) . V těchto pracích však chybí poukazy na ochranné skupiny, které jsou současně pro reakci vhodné a potom bez problémů odštěpitelné.
Při intermolekulárním provádění Diels-Adlerovy reakce se nechají reagovat dieny vzorce (5) s dienofily vzorce (6) na sloučeniny vzorce (7) a popřípadě po modifikaci skupin Z3- a Z2 , například převedením cyklického anhydridu karboxylové kyseliny na diester za odštěpení ochranných skupin P3· nebo P2 , za cyklisace na laktamy vzorce (8) .
Ve vzorcích (5) , (6) , (7) a (8) mají R8 a R9 výše uvedený význam, pl značí acylovou nebo karbamoylovou ochrannou skupinu, když
P2 značí vodíkový atom, nebo
P tvoří společně s P imid a
Z3· a Z2 značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu, karbonesterovou skupinu, karbonamidovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, přišemž alespoň jedna ze skupin Zx nebo Z musí značit karbonesterovou skupinu nebo karbonamidovou skupinu nebo kyanoskupinu nebo Z3· a Z2 tvoří společně můstek, takže tvoří cyklický anhydrid kyseliny.
9
Výhodné ochranné skupiny P , Ρχ a P jsou takové ochranné skupiny, u kterých za podmínek, které se používají k jejich odštěpeni, nastává cyklisace na laktam a popřípadě esterifikace druhé, ještě volné karboxylové funkce, s alkoholem, použitým jako rozpouštědlo, tím způsobem, že se všechny reakční kroky mohou provádět reakcí v jedné nádobě a nenastává nekontrolovaná přeměna případně diastereomerně a enentiomerně čistých výchozích látek na nedělitelné nebo těžko oddělitelné! směsi isomerů.
Jako příklady je možno uvést :
1. terč.-butyloxykarbonylovou ochrannou skupinu (odštěpení vodnými nebo alkoholickými kyselinami);
2. ftalimidovou ochrannou skupinu (aminolysa primárními aminy ve vodných nebo bezvodých alkoholech jako rozpouštědlech) .
xylen ,20 h, var^ zpětný chladič
CH3 cis:trans «1:1
HO •°0
HO,C u
GHCI3,15 h 2ř H tepl. místnosti f p
H5C2°2C Η
N-P
Η h5c2o2c h
N-P
H
H 9
H3CH,C'n’ 2 \
HN
-CH,
CH,
THF, 5 h var pod
- —,->
zpětným chladičem
O
| CO2C2H5 | ||
| + | ll | toluen, 2 dny^ |
| var pod zp. chl. |
A:B « 1:1
ETOH
15h, tepl místnosti
rac.
rac.
Pro Diels-Adlerovy reakce přicházejí v úvahu jako zřeďovací činidla všechna inertní organická rozpouštědla.
K těmto patří obzvláště ethery, jako je například diisopropylether, di-n-butylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran a anisol, uhlovodíky, jako je například hexan, methylcyklohexan, toluen, xylen a mesitylen, a halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, 1,2-dichlorethan a chlorbenzen. Diels-Adlerovy reakce se však mohou také provádět bez rozpouštědla.
Reakční teploty se zde mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně -20 °C až 150 °C . Diels-Adlerovy reakce se obvykle provádějí za normálního tlaku, k urychlení reakce se ale mohou také použít tlaky až 1,5 GPa .
Další reakce sloučenin vzorce (7) na sloučeniny vzorce (8) probíhají podle známých metod organické chemie, nebo jak je uvedeno v příkladech provedení.
Když se vychází ze sloučenin vzorce (3) , (4) nebo (8) , tak aby se dospělo ke sloučeninám obecného vzorce III, je zapotřebí dalších reakcí.
Jako příklady je možno uvést hydrolysu esteru na karboxylovou kyselinu, redukci karbonylových skupin, například esterů, na aldehydy nebo alkoholy nebo laktamových skupin na pyrrolidiny, převedení hydroxylové funkce na aminovou funkci, převedení karboxylové funkce nebo některého jejího derivátu za odbourání o jeden uhlíkový atom na aminovou funkci, reduktivní aminaci aldehydu s aminofunkcí, přítomnou v molekule, reduktivní aminaci v molekule přítomné aldehydové funkce s aminem, zavedení ochranných skupin a odštěpení ochranné skupiny na pyrrolidinovém dusíku tak, aby v molekule eventuelně přítomné další ochranné skupiny zůstaly zachovány.
Uvedené reakce probíhají podle známých metod organické chemie, nebo jak je uvedeno v příkladech provedení.
Další reakce sloučenin vzorců (3) , (4) nebo (8) na sloučeniny obecného vzorce III je možno objasnit například pomocí následujícího reakčního schéma.
H rac.
rac.
rac.
DIBAH ->.
LiAIH4 -».
rac.
1. NaN3 2· PPh3 (+)
3. H2O/H
4. C2HgOCOCI/NEt3
Většina z výchozích látek vzorců (1) , (2) , (5) a (6) je známých nebo se mohou vyrobit pomocí známých metod organické chemie.
Reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III , při které se sloučeniny vzorce III mohou použít také ve formě svých solí, například jako hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeďovacím prostředku, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, glykolmonomethylether nebo pyridin. Rovněž tak je možno použít směsí těchto rozpouštědel. .
Jako látky vázající kyseliny se mohou použít obvyklé anorganické nebo organické látky, vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy nebo amidiny. Jako obzvláště vhodný je možno uvést triethylamin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin vzorce III .
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 20 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 80 °C až 180 °C .
Reakce se může provádět za normálního tlaku, může se však pracovat také za zvýšeného tlaku. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa , výhodně v rozmezí 0,1 až 1,0 MPa .
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se na jeden mol sloučeniny vzorce II používá jeden až 15 mol, výhodně jeden až 6 mol, sloučeniny vzorce III .
Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit pomocí vhodných ochranných skupin aminoskupin, například terč.-butoxykarbonylovým zbytkem, a po ukončení reakce se zpracováním vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, opět uvolní (viz Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, band E4, str. 144 /1983/ ; J. F. V. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry /1973, str. 43).
Estery podle předloženého vynálezu se získají reakcí soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickým kovem, která může být popřípadě na dusíkovém atomu chráněna ochrannou skupinou, jako je například terč.-butoxykarbonylový zby34 tek, s vhodným halogenalkylovým derivátem v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí asi 0 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 50 °C .
Výroba addičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami se provádí obvyklými způsoby, například rozpouštěním betainu v dostatečném množství vodné kyseliny a vysrážením soli s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Může se také zahřívat odpovídající množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je například glykolmonomethylether a potom odpařit do sucha, nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. Dále se dají sloučeniny podle předloženého vynálezu vázat na kyselé nebo basické iontoměniče.
Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se vyrobí například rozpuštěním betainu v podstechiometrickém množství hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné a vápenaté. Reakcí soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silné antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampositivním a gramnegativním zárodkům, především ale také proti takovým, které jsou resistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní i veterinární medicíně, jakož i pro konservování anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všech druhů, jako jsou například polymery, mazadla, barvy, vlákna, kůže, papír, dřevo, potravin a vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti širokému spektru mikroorganismů. Jejich pomocí je možno potírat gramnegativní a grampositivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, vyvolávaná těmito původci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a resistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný prokazatelný růst, působí tyto sloučeniny hluboko pod koncentrací dosud známých substancí. Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky bylo možno pozorovat u grampositivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus , Micrococcus luteus a Enterococcus faecalis.
Obzvláště proti bakteriím, které jsou vůči srovnáte36 lným substancím zařazovány jako málo citlivé, obzvláště resistentní kmeny Staphylococcus aureus a Enterococcus faecalis, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivý vzestup účinku.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou tedy obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicině, které jsou vyvolávány těmito původci.
Uvedené sloučeniny jsou také vhodné pro potírání protozoonos a helmintos.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense, emulse, pasty, masti, želé, krémy, pleťové přípravky, pudry a spreje.
Minimální inhibični koncentrace (MIK) se provádí postupem řadového zředění na Iso-Sensitest agaru (Oxoid). Pro každou zkoušenou látku se připraví řada agarových ploten, které vždy máji koncentrací účinné látky, snižující se dvojnásobným zředěním. Agarové plotny se zaočkují pomocí Multipoint-inokulátoru (Denley). Pro zaočkování se použijí kultury původců, pěstované přes noc, které byly předtím tak zředěny, že každý očkovací bod obsahuje asi 104 částic, tvořících kolonie. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se vyhodnocuje po 20 hodinách. Hodnota MIK ^g/ml) představuje nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorován žádný růst.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty MIK někte rých sloučenin podle vynálezu ve srovnání s kyselinou 9-fluor-3-methyl-lO-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylo vou (EP-0 259 804) .
Tabulka : Hodnoty MIK
| Druh | kmen | příklad | reference | ||
| 5 | 6 | 8 | |||
| E. coli | Neumann | 0.03 | <0.015 | <0.015 | <0.015 |
| ATCC 25922 | 0.03 | <0.015 | <0.015 | <0.015 | |
| Klebsiella | 8085 | 0.06 | <0.015 | 0.031 | 0.062 |
| pneumoniae | 63 | 0.06 | <0.015 | 0.031 | 0.062 |
| Providencia | 12012 | 0.06 | <0.015 | 0.031 | 0,062 |
| sp. | 12052 | 2 | 1 | 1 | 2 |
| Micrococcus luteus | 9341 | 0.125 | 0.031 | 0.062 | 2 |
| Staphylococcus | ICB 25701 | 0.5 | 0.125 | 0.25 | 16 |
| aureus | ATCC 29213 | 0.03 | <0.015 | <0.015 | 0.5 |
| 133 | 0.03 | <0.015 | <0.015 | 0.5 | |
| ICB 25768 | 1 | 0.5 | 1 | 64 | |
| Enterococcus | 27101 | 0.06 | <0.015 | 0.031 | 1 |
| faecalis | 9790 | 0.06 | <0.015 | 0.031 | 1 |
Příklady provedení vynálezu
Výroba účinných látek
Přiklad 1
Kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
H.
COOH
500 mg (1,77 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové se zahřívá se 450 mg (3,51 mmol) 2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu v 15 ml pyridinu po dobu 8 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 100 °C . Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se překrystalisuje z ethylalkoholu a vysuší se, Výtěžek : 410 mg (59 % teorie) teplota tání : 260-262 °C (rozklad) .
Příklad 2
Kyselina 10-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,3,4]benoxadiazin-6-karboxylová
Η
COGtt
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se při reakci s 2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonanem získá v názvu uvedená sloučenina.
Teplota tání : 256-258 °C (rozklad).
Příklad 3
Kyselina 10-((1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se při reakci s (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonanem získá v názvu uvedená sloučenina.
Teplota tání : 255-257 °C .
Příklad. 4
Kyselina 10-(2,7-diazabicyklo[3.3.0]nonan-8-yl)-9-fluor-341
-methyl-7-οχο-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6 -karboxylová
O
COOH
100 mg (0,35 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové se zahřívá s 80 mg (0,71 mmol) 2,7-diazabicyklo[3.3.0]nonanu ve 4 ml pyridinu po dobu 4 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 100 °C . Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se překrystalisuje z ethylalkoholu a usuší se. Získaná sloučenina uvedená v názvu je kontaminována asi 15 % regioisomerů.
Výtěžek : 60 mg (46 % teorie) teplota tání : 220-224 °C (rozklad) .
Příklad 5
Kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
COOH
150 mg (0,53 mmol) kyseliny 9,10-dífluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d ,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové se zahřívá se 120 mg (0,79 mmol) 2-methy lamino-8-azabicyklo [4.3.0]nonanu v 5 ml pyridinu po dobu 4 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 100 °C . Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se překrystalisuje z methylalkoholu a usuší se. Výtěžek : 118 mg (54 % teorie) teplota tání : 233-235 °C (rozklad) .
Příklad 6
Kyselina 10-(2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9- fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxad iazin-6-karboxylová
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se při reakci s 2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-enem získá v názvu uvedená sloučenina.
Teplota tání : 246-250 °C .
Příklad 7
Kyselina 10-(2-amino-5-isopropy1-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl) -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e] [1,3,4 ] benzoxad iazin-6-karboxylová
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se při reakci s 2-amino-5isopropyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-enem získá v názvu uvedená sloučenina.
Teplota tání : 194-199 °C .
Příklad 8
Kyselina 10-(2-amino-5-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
150 mg (0,53 mmol) kyseliny 9,ÍO-difluor-3- methyl -7-oxo-2,3 - dihydro- 7H-pyr ido [ l,2,3-d,e][l,3,4] benzoxadiazin-6-karboxylové se zahřívá se 120 mg (0,79 mmol) 2-amino-5-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-enu v 5 ml pyridinu po dobu 4 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 100 °C . Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a chloroformu a usuší se.
Výtěžek : 90 mg (41 % teorie) teplota tání : 231-233 ®C (rozklad) .
Příklad 9
Kyselina 10-(2-hydroxymethy1-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
COOH
150 mg (0,53 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové se zahřívá se 120 mg (0,78 mmol) 2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-enu v 5 ml pyridinu po dobu 4 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 115 °C . Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se překrystalisuje z methylalkoholu a usuší se.
Výtěžek : 154 mg (70 % teorie) teplota táni : 270-272 °C (rozklad) .
Příklad 10
Kyselina 10-(Z-methylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
Analogicky jako je popsáno v příkladě 5 se při reakci s 2-methylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-enem získá v názvu uvedená sloučenina.
Teplota tání : 272-274 °C .
Příklad 11
Kyselina 10-(2-hydroxy-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl) -9-f luor -3-methyl -7 -oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
150 mg (0,53 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d, e] [ 1,3,4] benzoxadiazin-6-karboxylové se zahřívá se 110 mg (0,79 mmol) 2-hydroxy-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-enu v 5 ml pyridinu po dobu 14 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 115 °C . Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se překrystalisuje z methylalkoholu a usuší se.
Výtěžek : 63 mg (30 % teorie) teplota tání : 248-250 °C (rozklad) .
Příklad 12
Kyselina 10-(8’-azabicyklo[4.3.0]non-2’-en-8’-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-e][l,3,4lbenzoxadiazin-6-karboxylová
Směs 846 mg (3,0 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové, 553 mg (4,4 mmol) 8-azabicyklo[4.3.0]non-2-enu (produkt z příkladu A) a 24 ml pyridinu 4 hodin pod dusíkovou atmosférou při Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí a surový produkt se rozmíchá s methylalkoholem, opět se odsaje a usuší se při teplotě 60 °C .
Výtěžek se míchá po dobu teplotě 100 °C .
| : 850 | mg ( |
| tání : | 309 |
| lad | 13 |
Kyselina (1’SR,2*RS,6’SR)-10-(2’-ethoxykarbonylamino-8’-azabicyklo[4 >3,0]non-4’-en-8’-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6 -karboxylová
Směs 282 mg (1,0 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové, 315 mg (1,5 mmol) (1SR,2SR,6SR)-2’-ethyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0 ] -non-2-enu (produkt z příkladu C) a 8,5 ml pyridinu se míchá po dobu 4 hodin pod dusíkovou atmosférou při teplotě 100 °C . Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí a zbytek se rozmíchá s methylalkoholem, opět se odsaje a usuší se při teplotě 60 °C .
Výtěžek : 350 mg (66 % teorie) teplota tání : 195 °C .
Příklad 14
Směs 480 mg (1,0 mmol) kyseliny (1SR,2RS,6SR)-10- (2-ethoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4,3]non-4’-en-8’-yl)- fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové, (produkt z příkladu II) 640 mg (2,0 mmol) oktahydrátu oxidu barnatého, 5 ml methylalkoholu a 2,5 mmol vody se zářívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C . Potom se doplní ještě jednou stejné množství rozpouštědla a míchá se dalších 36 hodin při teplotě 80 °C . Po ochlazení se vytvořená sraženina odsaje, promyje se malým množstvím methylalkoholu a vody a usuší se. Získaná pevná látka se suspenduje v 5 ml vody a okyselí se pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové. Zbylá pevná látka se opět odsaje a usuší.
Výtěžek : 400 mg (98 % teorie) teplota tání : > 30 °C .
Příklad 15
Kyselina (1’SR,2’RS,6’RS)-9-fluor-3-methyl-10-(2’-methylamino-8’-azabicyklo[4,3,0]non-4’-en-8’-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové
Směs 282 mg (1,0 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][l,3,4]benzoxa diazin-6-karboxylové, 228 mg (1,5 mmol) (1SR,2RS,6RS)-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]-non-2-enu (produkt z přikladu N) . a 8,5 ml pyridinu se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 12 .
Výtěžek : 250 mg (61 % teorie) teplota tání : 293 °C .
Příklad 16
Kyselina (1’SR,2’RS,6’RS)-10-(2’-amino-8’-azabicyklo[4,3,0]non-4’-en-8’-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
Směs 455 mg (1,6 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][l,3,4]benzoxa diazin-6-karboxylové, 300 mg (2,1 mmol) 2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]-non-2-enu a 10 ml pyridinu se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 12 .
Výtěžek : 500 mg (78 % teorie) teplota tání : 233 °C .
Příklad 17
Kyselina (1’SR,2’RS,6’RS)-9-fluor-10-(2’-hydroxymethyl-8’-azabicyklo[4,3,0]non-4 ’ -en-8 ’ -yl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
H
Směs 845 mg (3,0 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][l,3,4]benzoxa diazin-6-karboxylové, 690 mg (4,5 mmol) 2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]-non-4-enu a 24 ml pyridinu se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 12 .
Výtěžek : 650 mg (52 % teorie) teplota tání : 240 °C .
Příklad 18
Kyselina (1’SR,2’RS,6’RS)-10-(2’-amino-8’-azabicyklo[4,3,0]non-4’-en-8’-yl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
COOH
Směs 425 mg (1,5 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][l,3,4]benzoxa diazin-6-karboxylové, 270 mg (2,0 mmol) 2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]-non-4-enu a 10 ml pyridinu se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 12 .
Výtěžek : 400 mg (67 % teorie) teplota tání : 242 °C .
Příklad 19
Kyselina (1’SR,2’RS,6’ RS)-10-(2’-terč.-butoxyamino-8’-azabicyklo[4,3,0]non-4’-en-8’-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
Směs 469 mg (1,7 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové, 665 mg (2,5 mmol) 2-terc.-butoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0 ]-non-4-enu a 15 ml pyridinu se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 12 . Výtěžek : 550 mg (67 % teorie) .
Příklad 20
Kyselina (1’SR,2’RS,6 ’RS)-10-(2’-amino-8’-azabicyklo[4,3,0]non-4’-en-8’-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová rac.
500 mg (9,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 19 , se suspenduje v 10 ml ledem chlazené kyseliny trifluoroctové a suspense se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině při teplotě místnosti se produkt vysráží methylalkoholem, odsaje se a při teplotě 50 °C se usuší. Výtěžek : 500 mg (90 % teorie) teplota tání : 247 °C (rozklad).
Příklad 21
Kyselina (1’SR,2’RS,6’RS)-9-fluor-10-(2’-methylamino-8’-azabicyklo[4,3,0]non-4’-en-8’-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová
H
Směs 455 mg (1,6 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylové, 319 mg (2,1 mmol) 2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]-non-4-enu a 10 ml pyridinu se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 12 .
Výtěžek : 650 mg (67 % teorie) teplota tání : 247 °C .
Příklad 22
Kyselina (1’SR,2’RS,6’RS)-10-(2’-/terč.-butyloxykarbonylamino/methyl-8 ’ -azabicyklo[4,3,0]non-4 ’ -en-8 ’ -yl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin- 6-karboxylová
Směs 469 mg (1,7 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin- 6-karboxylové, 595 mg (2,5 mmol) 2-(terc.-butyloxykarbonylamino)methyl-8-azabicyklo[4.3.0] -non-4-enu a 15 ml pyridinu se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 12 .
Výtěžek : 580 mg (98 % teorie).
Příklad 23
Kyselina (l’SR,2’RS,6’RS)-10- (2 ’-aminomethyl-8 ’ -azabicyklo[4,3,0]non-4’-en-8’-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyr ido [l,2,3-d,e][l,3,4] benzoxadiazin- 6 - karboxylová rac.
500 mg (1,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 22 se nechá reagovat s 10 ml kyseliny trufluoroctové stejně, jako je popsáno v příkladě 20 .
Výtěžek : 480 mg (88 % teorie teplota tání : 251 °C (rozklad) .
Výroba meziproduktů
Příklad A
8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en
A.l. (E)-l-brom-2,4-pentadien
Br
Předloží se 84 g (1,0 mol) 1,4-pentadien-3-olu při teplotě 0 °C . Za míchání se přikape 150 ml (»1,3 mol) 48% vodné kyseliny bromovodíkové tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřestoupila 5 °C . Po úplném přídavku se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Organická fáze se potom oddělí a používá se bez čištění dále. Výtěžek : 107-129 g (73-88 % teorie).
A. 2. (E) -1-(2-propenylamino)-2,4-pentadien
H
Předloží se 228 g (4,0 mol) 1-amino-2-propenu. Za míchání se přikape 58,8 g (0,4 mol) (E)-l-brom-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu A.l.). Chlazením se při tom udržuje vnitřní teplota v rozmezí 20 až 30 °C . Po ukončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí při 15 kPa. K získanému zbytku se přidá 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 200 ml vody, dvakrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přidá se 0,1 g 4-hydroxyanisolu, zahustí se a při 4 kPa se destiluje. Pro stabilisaci se do destilátu přidá 10 až 20 ppm 4-hydroxyanisolu.
Výtěžek : 33-35 g (67-72 % teorie) teplota tání : 77-82 °C při 4 kPa
H-NMR (CDC13): δ = 6,07-6,48 (m, 2H); 5,64-6,07 (m, 2H); 5,00-5,27 (m, 4H);
3,19-3,36 ppm (m, 4H).
A. 3 . N-[(e)-2,4-pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamid
Předloží se 24,6 g (0,2 mol) (E)-1-(2-propenylamino) -2 , 4-pentadienu (sloučenina z příkladu A.2.) , přikape se 22,4 g anhydridu kyseliny octové a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zahuštění se surový produkt použije k další reakci.
A.4.
8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en
Rozpustí se 33,1 g (0,2 mol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamidu (sloučenina z příkladu A.3.) ve 200 ml xylenu, po dobu 15 minut se probublává roztokem silný proud dusíku, potom se přidá 0,1 g 4-hydroxyanisolu a nechá se přes noc zahřívat k varu pod zpětným chladičem.
Po zahuštění se produkt destiluje za vysokého vakua.
Výtěžek : 23,1 g (70 % teorie, vztaženo na sloučeninu z přikladu A. 2. ) teplota varu : 88-93 °C při 5 Pa
A.
i’8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en
16,5 g (0,1 mol) 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-enu (sloučenina z přikladu A.4.) se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem ve směsi 100 ml 45% hydroxidu sodného, 50 ml vody a 100 ml 1,2-ethandiolu. Po ochlazení se reakční směs extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a destiluji se za vysokého vakua. Výtěžek : 6,6 g (54 % teorie) teplota varu : 36-44 °C při 35 Pa ‘H-NMR (CDC13): δ = 5,79 (m, 1H); 5,74 (m, 1H) ; 3,02-3,17 (ra, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,45 ppm (m, 1H).
Příklad B
Ethylester kyseliny (1RS,2RS,6SR)-8-azabicyklo(4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer A) a
Rozpustí se 33,1 g (0,2 mol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamidu (sloučenina z příkladu A.3.) ve 200 ml xylenu, po dobu 15 minut se probublává roztokem silný proud dusíku, potom se přidá 0,1 g 4-hydroxyanisolu a nechá se přes noc zahřívat k varu pod zpětným chladičem.
Po zahuštění se produkt destiluje za vysokého vakua.
Výtěžek : 23,1 g (70 % teorie, vztaženo na sloučeninu z příkladu A. 2 .) teplota varu : 88-93 °C při 5 Pa
A. í>‘8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en
16,5 g (0,1 mol) 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-enu (sloučenina z příkladu A.4.) se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem ve směsi 100 ml 45% hydroxidu sodného, 50 ml vody a 100 ml 1,2-ethandiolu. Po ochlazení se reakční směs extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a destilují se za vysokého vakua. Výtěžek : 6,6 g (54 % teorie) teplota varu : 36-44 °C při 35 Pa ^-NMR (CDC13): δ = 5,79 (m, 1H);; 5,74 (m, 1H) ; 3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,45 ppm (m, 1H).
Příklad B
Ethylester kyseliny (1RS,2RS,6SR)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer A) a
Ethylester kyseliny (1RS,2RS,6RS)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-fcarboxylové (diastereomer B)
B.l. N-[(E)-2,4-pentadienyl]-ftalimid
Předloží se 185 g (1,0 mol) ftalimidu draselného v 800 ml dimethylformamidu. Za míchání se přikape 147 g (1,0 mol) (E)-l-brom-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu A.l.) , přičemž se dbá na to, aby vnitřní teplota nepřesáhla 30 °C . Reakční směs semíchá přes noc při teplotě místnosti, potom se vsázka vlije za míchání do 1,6 1 ledové vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě místnosti se suší až do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 177-200 g (83-94 % teorie) teplota tání : 118-121 °C (vzorek překrystalisovaný z ethylalkoholu) lH-NMR (CDCl3): δ = 7,85 a 7,72 (m, 4H, Aryl-H); 6,2-6,4 (m, 2H, Hna C-3 a C-4); 5,75 (dt, 1H, Hna C-2, J«14 a 6 Hz); 5,20 (d, IH, Ha naC-5, J =
Hz); 5,10 (d, 1H, Hb naC-5, J = 8 Hz); 4,33 ppm (d, 2H, Hna C-l, J = 6 Hz).
B.2. (E)-l-amino-2,4-pentadien
Ve dvoulitrové destilační aparatuře s deseticentimetrovou kolonou Vigreux se předloží 400 g bis-(2-aminoethyl)-aminu a 213 g (1,0 mol) Ν-[(E)-2,4-pentadienyl]-ftalimidu (sloučenina z příkladu B.l.) a směs se při 0,6 kPa zahřívá k varu. Produkt destiluje v rozmezí 45 až 60 °C při 0,6 kPa . Pro stabilisaci se do destilátu přidá 10 až 20 ppm 4-hydroxyanisolu.
Výtěžek : 71-80 g (86-96 % teorie) .
B.3. Ethylester kyseliny(E)-4-[(E)-2,4-pentadienylamino]-2-butenové
H
41,6 g (0,5 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadien (sloučenina z příkladu B.2.) a 50,6 g (0,5 mol) triethylaminu se předloží ve 250 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a k této směsi se přikape 96,5 g (0,5 mol) ethylesteru kyseliny (E)-4-brom-2-butenové, rozpuštěných ve 250 ml tetrahydrofuranu. Vnitřní teplota reakční směsi se při tom udržuje chlazením ledem pod 5 °C . Reakčnbí směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml methyl-terč.-butyletheru a 500 ml 1 M hydroxidu sodného, vytřepe se, provede se oddělení fází a vodná fáze se vytřepe 100 ml methyl-terč.butyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přidá se 100 ml toluenu a 0,1 g 4-hydroxyanisolu a zahustí se (při tom se je třeba vyvarovat přestoupení teploty 40 °C) . Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na 1 kg silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu 2:1.
Před zahuštěním se znovu přidá 0,1 g 4-hydroxyanisolu a při zahušťování se nepřestoupí teplota 40 °C .
Výtěžek : 52,7-58,6 (54-60 % teorie) žlutavého olejovitého produktu
Rť = 0,24 'H-NMR (CDC13): 5 - 6,99 (dt, IH, J = 15 a 5,5 Hz); 6,1-6,45 (tn, 2H); 5,98 (d, IH, J = 15 Hž); 5,75 (dt, IH, J = 15 a 6,5 Hz), 5,18 (d, IH, J = 15 Hz); 5,06 (d, IH, J = 10 Hz); 4,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3,31 (d, 2H); 1,29 ppm (t, 3H).
B.4. Ethylester kyseliny (1RS,2RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-8-azabicyklo['4.3.0 ]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer A) a
Ethylester kyseliny (1RS,2RS,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer B)
97,5 g (0,5 mol) ethylesteru kyseliny (E)-4-[(E)-2,4-pentadienylamino]-2-butenové (sloučenina z příkladu B.3.) se předloží v rozpuštěné formě ve 250 ml toluenu, a přikape se 114,5 g (0,525 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěných ve 250 ml toluenu. Reakční směs se nechá míchat, přes noc při teplotě místnosti, potom se po dobu 15 minut probublává silný proud dusíku, přidá se 0,1 g 4-hydroxyanisolu a zahřívá se po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Zbytek, získaný po zahuštění se čistí pomocí sloupcové chromatografie na 1 kg silikagelu (63-200 μπι) za použití směsi cyklohexanu a acetonu 8:1.
Výtěžek : 109-134 g (74-91 % teorie) žlutavého olejovitého produktu, směs dvou diastereoisomerů A a B v poměru 4:1
Rf = 0,25 1 H-NMR (Cl2DC-CDCi2; 80°C): δ = 5,77 (m, 1H(A) a 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) a 1H(B)); 4,14 (m, 2H(A) a 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) a 3,48 (dd,
1H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (ra, 1H(A) a 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25-2,55 (m, 3H(A) a 4H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,44 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (t, 3H(A) a 3H(B)).
B.5. Ethylester kyseliny (lRS,2RS,6SR)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer A) a
Ethylester kyseliny (1RS,2RS,6RS)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer B)
Předloží se 6,0 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu B.4. ve 20 ml dioxanu, načež se za chlazení přikape 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřestoupila 30 °C . Po ukončení přídavku se míchá po dobu 10 minut, přidá se 40 ml methylenchloridu a za chlazení ledem se přikape 40 ml 20%, ledem ochlazeného hydroxidu sodného. Organická fáze se potom oddělí, vodná fáze se jednou extrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získané 3,0 g surového produktu se chromatograficky čistí na sloupci 100 g silikagelu (63-200 pm) za použití směsi cyklohexanu, ethylalkoholu a 17% vodného amoniaku (1 : 2 : 0,1) .
Výtěžek : 0,8 g diastereomeru A a 0,8 g diastereomeru B = 0,79 sloučenina z příkladu B.4. 0,21 diastereomer B 0,11 diastereomer A ’Η-NMR (CDC13):
Diastereomer A: δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H), 3,21-3,38 (m, 2H), 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H). Diastereomer Β: δ - 5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,15-2,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t, 3H).
Příklad C (1SR, 2RS, 6SR) -2-ethyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0 [ non-4-en
C.l. Kyselina (1RS,2RS,6SR)-8-terč.-butyloxykarbonyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová rac.
Předloží se 30,8 g (0,55 mol) hydroxidu draselného, rozpuštěných v 500 ml vody, přidá se 147,7 g (0,5 mol) sloučeniny z příkladu B.4., rozpuštěných v 500 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti a pod dusíkovou atmosférou. Po ochlazení se reakční roztok zředí 500 ml vody a za míchání se pomalu přilije 125 ml kyseliny octové. Po ukončení přídavku se reakční směs nechá stát po dobu 30 minut v ledové lázni, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se suší do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 84-98 g (63-73 % teorie) teplota tání : 174-176 °C (vzorek překrystalisovaný ze směsi isopropylalkoholu a vody 1:1) 'H-NMR (C12DC-CDC12; 80°C): δ = 5,83 (m, 1H, HnaC-5); 5,74 (m, 1H, Han C-4); 3,65-3,80 (m, 2H, Ha na C-7 a Hana C-9); 3,09 (dd, 1H, Hb na C-9); 2,92 (dd, 1H, Hbna C-7); 2,70 (m, 1H, Hna C-2); 2,35-2,60 (ra, 3H, Ha a Hb naC-3 a H naC-6); 2,01 (m, 1H, Hna C-l); 1,5 ppm (s, 9H).
C. 2. (1SR,2RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-ethoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Předloží se 53,3 g (0,2 mol) sloučeniny z přikladu
C.l. a 22,2.g (0,22 mol) triethylaminu, rozpuštěné ve
200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Za chlazení směsí ledu a chloridu sodného se přikape 22,8 g (0,21 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěných ve 40 ml tetrahydrofuranu, tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -10 °C . Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při nízké teplotě a potom se přikape ledem ochlazený roztok 15,6 g (0,24 mol) azidu sodného v 50 ml vody za silného míchání tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -10 °C . Po dokončení přídavku se míchá poři nízké teplotě po dobu 30 minut. Potom se postupně přidá 300 ml vody a 400 ml toluenu.
Organická fáze se potom oddělí, vysuší se síranem sodným, při tlaku 0,15 kPa se zahustí na polovinu původního objemu (teplota lázně nižší než 25 °C) . Potom se přidá 100 ml ethylalkoholu, za míchání se pomalu zahřívá (v míře, jak to dovolí vyvíjení dusíku) a po ukončení vývinu dusíku se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Potom se směs zahustí, surový produkt se překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a vody (85 : 15) a při teplotě 50 °C se suší do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 24,2-28,5 g (39-46 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu teplota tání : 120-122 °C ^-NMR (CDC13): δ = 5,78 a 5,73 (2d, 1H, H na C-5); 5,64 (m, 1H, Hna C4); (4,59 br. s, 1H, NH); 4,12 (m, 2H, Ethoxy-CH2); 3,90 (m, 1H, Hna C-2); 3,74
3,67 (2m, 1H, Ha na C-7); 3,67 a . 3,56 (2m, 1H, Ha na C-9); 3,12 (m, 1H,
Hb na C-9); 2,92 (m, 1H, Hbna C-7); 2,67 (m, 1H, Hana C-3); 2,49 (m, 1H, Hna* C-6); 1,95 (m, 1H, Hb na C-3); 1,83 (m, 1H, Hna C-1); 1,46 (s, 9H); 1,24 ppm (m, 3H, Ethoxy-CH3).
Vodná fáze se okaselí přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové na pH 2 - 3 , nechá se stát po dobu 30 minut v ledové lázni, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se suší do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 16,0-19,2 g (30-36 % sloučeniny z příkladu C.l.) (zpět získaná výchozí sloučenina).
C.3. (1SR,2RS,6SR)-2-ethyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Předloží se 31,0 g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu C.2. ve 100 ml směsi methylalkoholu a vody (1:1) , k této suspensi se rychle přilije koncentrovaná kyselina chlorovodíková (lehce exotermní reakce, až do asi 40 °C), přičemž se získá homogenní roztok, který se ještě míchá až do ukončení vývinu dusíku (asi 10 minut) . Potom se přidá 200 ml ledové vody a za míchání a chlazení ledem se přikape 70 ml 45% hydroxidu sodného. Směs se potom extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuš! pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a za vysokého vakua se odtáhnou zbytky rozpouštědla. Produkt je po zahuštěni pevný.
Výtěžek : 13,7-16,6 g (65-79 % teorie) hnědofialově zbarvené amorfní pevné látky
Rf = 0,81 sloučenina z příkladu C.2.
0,11 sloučenina uvedená v názvu (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 15:4:0,5) ^-NMR (CDC13): δ = 5,78 (d, 1H, H no C-5); 5,63 (m, 1H, H na C-4); 4,94 (br.d, 1H, NH); 4,10 (m, 2H, Ethoxy-CH2); 3,88 (m, 1H, H an C-2); 3,28 (m, 1H,
Ha C-7); 3,19 (m, 1H, Ha na C-9); 2,84 (iri, 1H, Hb naC-9); 2,57-2,62 (na, 2H,
Ha na C-3 a Hb na C-7); 2,43 (m, 1H, H na C-6); 1,95 (m, 1H, Hb na C-3);
1,79 (m, 1H, H naC-1); 1,23 ppm (m, 3H, Ethoxy-CH3).
Příklad D (1SR, 2RS,6SR)-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Předloží se 1,9 g (50 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml bezvodého diethyletheru v dusíkové atmosféře, přikape se 5,25 g (25 mmol) sloučeniny z příkladu C.3., rozpuštěných v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá dalších 0,95 g (25 mmol) lithiumaluminiumhydridu a znovu se po dobu 3 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Za chlazení ledem se potom pomalu přikapává voda, až se vytvoří bílá sraženina. Tato sraženina se odsaje, dvakrát se vyvaří se 100 ml ethylalkoholu, ethanolové extrakty se spojí s matečným roztokem reakce, přidá se 50 ml toluenu, zahustí se a zbytky rozpouštědla se odtáhnou za vysokého vakua.
Výtěžek : 19,5 g (77 % teorie) amorfní pevné látky
Rf = 0,11 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak : 4: 1) 'H-NMR (CDClj): δ = 5,77 (d, ΙΗ, Ηηκ C-5); 5,67 (m, 1H, H na C-4); 3,33 (dd,
1H H na C-7); 3,26 (dd, 1H, H, naC-9); 2,73-2,82 a 2,54-2,63 (2m, 4H, Hna č 2, C C-3, Hb na C-7 a H^a C-9); 2,4! (s, 3H, CHjN); 2,34 (m, 1H, H
C-6); 1,90 (m, 1H, Hb naC-3); 1,70 ppm (m, 1H, H na C-l).
Příklad (1RS,2RS,6SR)-2-hydroxymethy1-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Ε.1. (1RS,2RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer A) a (1RS,2RS,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-hydroxymet hyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer B)
Předloží se 29,5 g (0,1 mol) sloučeniny z přikladu B.4. do 200 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu pod dusíkovou atmosférou, načež se při vnitřní teplotě nižší než 65 °C přikape 150 ml 1,5 m roztoku DIBAH v toluenu (0,225 mol). Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a nechá se při této teplotě míchat po dobu 2 hodin.
Za silného míchání se potom přikape 60 ml methalalkoholu (exotermní reakce), přičemž se vnitřní teplota udržuje chlazením na vodní lázni v rozmezí 35 až 45 °C .
Potom se přikape 20 ml 5% hydroxidu sodného a po dokončení přídavku se míchá ještě po dobu 10 minut. Vytvořená sraženina se odstraní, dvakrát se za míchání vyvaří se vždy 150 ml ethylalkoholu, ethylalkoholové extrakty a reakční roztok se spojí, zahustí se a za vysokého vakua se odtáhnou zbytky rozpouštědla. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na sloupci 250 g silikagelu (63 - 200 μπι) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (4 : 1) .
Výtěžek : 12,9-17,7 g (51-70 % teorie) žlutavé olejovité kapaliny, směs diastereoisomerů A a B v poměru 4 : 1 = 0,36 sloučenina z příkladu B.4.
0,12 sloučenina A a Β , uvedená v názvu .
Surový produkt je po delším stání pevný. Rekrystalisací ze směsi diethyletheru a petroletheru je možno získat diastereomerně čistý vzorek s diastereomerem A jako hlavní komponentou.
!H-NMR. (CDC13): (Diastereomer A) δ = 5,67-5,82 (m, 2H, Η η» C-4 a C-5); 3,50-3,77 (m, 4H, Ha na C-7, Ha na C-9 a Hydroxymethyl-CH^; 3,02 (dt, 1H,
Hb na C-9); 2,85 (m, 1H, Hb na C-7); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, Hna C-l); 1,46 ppm (s, 9H).
E. 2. (1RS,2RS,6SR)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en rac.
Předloží se 2,5 g (10 mmol) sloučeniny A z příkladu E.l. v 10 ml methylalkoholu, rychle se přidá 10 ml kon68 centrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 30 minut. Potom se reakční směs zředí vodou na dvojnásobný objem a za chlazení ledem a za míchání se přikapává 45% hydroxid sodný až do dosažení hodnoty pH £ 12 . Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se dvakrát za míchání vyvaří s ethylalkoholem, ethylalkoholové extrakty se zahusti a za vysokého vakua se zbaví zbytků rozpouštědel.
Výtěžek : 2,1 g (produkt obsahuje zbytky NaCl) = 0,20 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak
2:4: 1) ^-NMR (d6-DMSO): δ = 5,76 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, Han. C7 a Ha C-9); 3,32-3,47 (m, 1H, Ha Hydroxymethyl-CH2); 3,23-3,32 (m,
1H, Hb Hydroxymethyl-CH2); 2,77 (t, 1H, Hbna C-9); 2,64 (t, 1H, Hbnat C7); 2,10-2,24 (m, 2H, Ha naC-3 a H naC-6); 1,77-1,88 (m, 1H, Hbna C-3); 1,69 (m, 1H, H na C-2); 1,40 ppm (m, 1H, H na C-l).
Příklad F (1RS, 2RS,6SR)-2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo [4.3.0]non-4-en
F. 1. (1RS,2RS,6SR)-8-terč.-butyloxykarbonyl-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer A) a (1RS,2RS,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer B)
Předloží se 12,7 g (0,05 mol) sloučeniny z příkladu
E.l. (surová směs diastereomerů A a B) ve 25 ml bezvodého pyridinu, ochladí se na teplotu -15 °C a po částech se přidá 11,0 g (0,0575 mol) chloridu kyseliny 4-toluensulfonové tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřekročila -5 °C . Po dokončení přídavku se reakční směs smíchá po dobu 2 hodin při teplotě -5 až -15 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 5 g ledu a po pětiminutovém míchání se vsázka vlije do 5é ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se suší do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 14,4-16,3 g (71-80 % teorie) světle růžově zbarvené pevné látky (směs diastereomerů A a B) .
Rekrystalisací z methylalkoholu se může získat diastereomerně čistý vzorek hlavního diastereomerů A ,
Teplota tání : 111-113 °C .
1 H-NMR (CDC13): (Diastereomer A) δ - 7,79 (m, 2H, Aryl-H); 7,36 (d, 2H, ArylH); 5,74 a 5,78 (2d, 1H, H na C-5); 5,64 (m, 1H, H naC-4); 3,87-3,97 (m, 2H, Tosyl-OCH2-); 3,59 a 3,67 (2dd, 1H, Ha naC-7); 3,48 (dd, 1H, Ha na C-9); 2,78-2,96 (m, 2H, Hb naC-7 a Hb na C-9); 2,47 (s, 3H, Aryl-CH3); 2,22-2,36 (m, 2H, Ha na C-3 a H na C-6); 2,06 (m, 1H, H na C-2); 1,80-1,98 (m, 1H, Hb naC-3); 1,59 (m, 1H, H naC-1); 1,45 a 1,47 ppm (2s, 9H).
F. 2. (1RS,2RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-ethoxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer A) a (1RS,2RS,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-ethoxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer B)
20,5 g (0,05 mol) sloučeniny z příkladu F.l. (surová směs diastereomeru AaB) a 6,5 g (0,1 mol) azidu sodného ve 100 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 70 °C . Potom se reakční roztok vlije do 200 ml vody, jednou se extrahuje 200 ml petroletheru, petroletherová fáze se promyje 50 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a při teplotě místnosti se zahustí.
Získaný zbytek se vyjme do 80 ml tetrahydrofuranu a přikapává se 13,1 g (0,05 mol) trifenylfosfinu, rozpuštěného v 80 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, potom se pomalu přikape 150 ml vody a po dokončení tohoto přídavku se míchá po dobu 15 minut. Za chlazení se potom přikape kyselina chlorovodíková (koncentrovaná kyselina chlorovodíková/voda 1:3) , dokud se nedosáhne hodnoty pH 3 až 4 , tetrahydrofuran se ve vakuu odtáhne, reakční roztok se ochladí na teplotu 0 °C a vysrážený trifenylfosfinoxid se odsaje (nebo se vyjme do methy1-terc.-butyletheru, pokud je olejovitý).
Vodná fáze se přídavkem 10% hydroxidu sodného zalkalisuje na pH ž 12 , dvakrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, spojené extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a přidá se 6,0 g (0,06 mol) triethylaminu. Za míchání se potom přikape 6,0 g· (0,055 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěných ve 20 ml methylenchloridu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom jednou promyje 100 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. 23 g surového produktu se chromatograficky čistí na sloupci 100 g silikagelu (63-200 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (4:1).
Výtěžek :
Rf = 0,32 0,29
12,4 g (76 % teorie) vazké olej ovité (směs diastereomerů A a B) diastereomer A (cyklohexan/aceton 2 diastereomer B ( -kapaliny : 1) )·
Diastereomery A a B se rozdělí pomocí sloupcové chromatografie na 250 g silikagelu (35-70 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (8 : 1) .
Výtěžek : 4,3 g (26 % teorie) 2,4 g (15 % teorie) 0,6 g (4 % teorie) diastereomerů A (vazký olej) směsné frakce diastereomerů B .
^-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80 °C):
Diastereomer A: δ = 5,75 (d, 1H, H na C-5); 5,66 (m, 1H, H na C-4); 4,67 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, Ethoxy-CH^; 3,62 (br, 2H, Hana C-7 a. Ha na C-9); 3,19 (br, 1H, Ha naCH2-NH); 3,05 (br, Hb na CH2-NH); 2,96 (dd, 1H, Hbna C9); 2,81 (dd, 1H, Hb na C-7); 2,24-2,34 (m, 2H, Ha na C-3 a Hna C-6); 1,781,94 (m, 2H, H na C-2 a Hb na. C-3); 1,54 (m, 1H, H naC-1); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, Ethoxy-CH3).
Diastereomer Β: δ = 5,69 (m, ΙΗ, H na C-4); 5,57 (m, 1H, Hna C-5); 4,65 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, Ethoxy-CH2); 3,52 (dd, 1H, Hana C-7); 3,41 (dd, 1H, Ha naC-9); 3,29 (dd, 1H, Hb na C-9); 3,24 (dd, 1H, Hana CH2-NH); 3,03-3,12 (m 2H, Hb naC-7 a Hbna CH2-NH); 2,68 (m, 1H, Hna C-6); 2,12-2,22 (m, 2H, H naC-1 a Ha naC-3); 1,74-1,87 (m, 2H, H naC-2 a . Hbna C-3); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, Ethoxy-CH3).
F. 3 . (1RS,2RS,6SR)-2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
O
Předloží se 1,6 g (5,7 mmol) sloučeniny A z příkladu F.2. v 10 ml methylalkoholu, načež se rychle přidá 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nechá se míchat po dobu 30 minut. Potom se reakční směs zředí vodou na dvojnásobný objem a za míchání a chlazení ledem se přikape 45% hydroxid sodný až do dosažení hodnoty pH ž 12 . Potom se směs čtyřikrát extrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytky rozpouštědla se odtáhnou za vysokého vakua.
Výtěžek : 0,8 g (63 % teorie) vazké olejovité kapaliny
Rj? = 0,16 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak : 4 : 0,5).
( ~ nb nac-j;; i,.
CH3).
- b nac.bj; ,,50 (m, 1H, Hna C-l); 1,24 ppm (,, 3H, EthoxyPříkladG (1RS,2SR,6RS)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
G. 1. (E)-1-terc.-butyloxykarbonylamino-2,4-pentadien
CHj
Předloží se 8,3 g (0,1 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu B.2.) v 50 ml methyl-terč.butyletheru a 20 mg 4-hydroxyanisolu. Potom se při vnitřní teplotě 20 až 30 °C přikape 22,9 g (0.105 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěných v 50 ml methyl-terč.-butyletheru.. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí a zbytky di-terc.-butyl-dikarbonátu se za vysokého vakua při teplotě 40 °C odstraní.
Výtěžek : 18,9 g (surový produkt) bezbarvé olejovité kapaliny
Rf = 0,25 (cyklohexan/aceton 4 : 1)
G.3. Methylester kyseliny (1RS,2SR,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.O]non-4-en-2-karboxylové
Předložeí se 83,2 g (1,0 mol) (E)-1-amino-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu B.2) ve 250 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,1 g 4-hydroxyanisolu, načež se při vnitřní teplotě 20 až 30 °C přikape 229,2 g (1,05 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěného ve 250 ml tetrahydrofuranu Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, potom se přidá 103,0 g (1,05 mol) anhydridu kyseliny maleinové a zahřívá se po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do 500 ml methylalkoholu, přidá se 30 ml kyseliny p-toluensulfonové a znovu se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se za chlazení ledem a za míchání rychle přikape roztok 20 g uhličitanu sodného v 500 ml vody, vsázka se nechá stát po dobu 30 minut v ledové lázni, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C se suší do konstantní hmotnosti.
Výtěžek : 125-148 g (64-76 % teorie) bílé krystalické pevné látky teplota tání : 190-193 °C .
!H-NMR (d6-DMSO): δ = 7,50 (s, IH, NH); 5,77 (m, IH, Hn* C-4); 5,56 (m,
IH, H na C-5); 3,60 (s, 3H, CH30); 3,42 (dd, IH, Hana C-7); 3,16 (dd, IH, H na
C-l); 3,00 (m, IH, Hna. C-6); 2,88 (dd, IH, Hb na C-7); 2,67 (m, IH, H na C-2);
2,02-2,18 ppm (m, 2H, Ha a Hbna C-3).
G. 4. (1RS,2SR,6RS)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en rac.
Předloží se 19,6 g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu
G.3. ve 100 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou inertního plynu a k tétosuspensi se přikape 100 ml (0,15 mol) roztoku DIBAH v toluenu při vnitřní teplotě 10 až 20 °C . Takto získaný čirý homogenní roztok se přikape k suspensí 1,9 g lithiumalanátu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se po částech přidá 3,8 g (0,1 mol) lithiumalanátu a potom se zahřívá po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se postupně přikape 50 ml vody a 10 ml 1 M hydroxidu sodného, vytvořená sraženina se odsaje a třikrát se vyvaří se vždy 150 ml ethylalkoholu. Filtrát a extrakty se spojí a zahustí.
Výtěžek : 16,4 g (produkt obsahuje hydroxid lithný a hlinitý)
Rf = 0,3 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 2:4:1).
Příklad Η (1RS,2SR,6RS)-2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.O]non-4-en
Η.1. (1RS,2SR,6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-hydroxymet hyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
16,4 g surového produktu z příkladu G.4. (odpovídá 0,1 mol sloučeniny z příkladu G.4.) se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, při vnitřní teplotě 0 až 5 °C se přikape 22,9 g (0,105 mol) di-terč.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěného ve 100 ml tetrahydrofuranu a míchá se nejprve po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C a potom dalších 24 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se získaný surový produkt čistí chromatografií na sloupci 250 g silikagelu (63-200 μιη) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (2 : 1) .
Výtěžek : 13,7 g (54 % teorie přes dva stupně) viskosní olej ovité kapaliny
Rf = 0,21 sloučeniny ubedené v názvu 0,08 sloučeniny z přikladu G.4..
H.2.
(1RS , 2SR, 6RS) -8-terc. -butoxykarbonyl-2- (4-toluensulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
- 7B -
Analogicky jako je popsáno v příkladě F.l. se získá ze sloučeniny z příkladu H.l. sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek : 81-83 % teorie teplota tání : 160-162 °C •H-NMR (CDC13): δ = 7,79 (m, 2H, Aryl-H); 7,37 (d, 2H, Aryl-H); 5,67 (m, 1H,
H na C-4); 5,47 (m, 1H, H na C-5); 3,78-3,97 (m, 2H, Tosyl-OCF^-); 3,13-3,42 (m, 3H, CH2-N); 2,95 (t, 1H, CH2-N); 2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,47 (s, 3H, Aryl-CH3); 2,32 (m, 1H, Hna C-2); 2,06 (m, 1H, Hana C-3); 1,66-1,83 (m, 1H, Hbna C-3); 1,44 ppm (s, 9H).
H.3. (1RS,2SR,6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-ethyloxykarbo nylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Analogicky jako je popsáno v příkladě F.2. se získá ze sloučeniny z příkladu H.2. sloučenina uvedená v názvu.
Surový produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (63-200 pm) za použití směsi cyklohexanu a ace79 tonu (2 : 1) .
Výtěžek : 76 % teorie čiré, vazké olejovité kapaliny Rf = 0,35 (cyklohexan/aceton 2:1).
1 H-NMR (C12DC-CDC12; 80 °C): δ = 5,69 (m, IH, Hna C-4); 5,47 (d, IH, Hna C-5); 4,59 (br, IH, NH); 4,10 (q, 2H, Ethoxy-CH2); 3,38 (dd, IH); 3,32 (m, IH); 3,24 (m, IH); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m, IH); 2,47 (m, IH); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, IH); 1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, Ethoxy-CH3).
H. 4. (1RS , 2SR, 6RS) -2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Analogicky jako je popsáno v příkladě C.3. se získá ze sloučeniny z příkladu H.3. sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek : 42 % teorie
R.f — 0,93 sloučenina z příkladu H.3.
0,23 v názvu uvedená sloučenina (methylenchlorid/ methylalkohol/17% vodný amoniak 15 : 4 : 0,5).
Příklad I (1RS , 2RS , 3RS , 6SR) -2-ethyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicykloí 4.3.0]non-4-en
Analogicky jako je popsáno v příkladě B.3. se zisk*, ze sloučeniny z příkladu 1.2. sloučenina uvedená v názvtt
Výtěžek : 46 % teorie ^-NMR (CDCl-j): δ = 6,98 (dt, 1H); 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).
1.4. Ethylester kyseliny (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4en-2-karboxylové (diastereoisomer A) a
Ethylester kyseliny (1RS,2RS,3SR,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4en-2-karboxylové (diastereoisomer B)
Analogicky jako je popsáno v příkladě B.4. se získá ze sloučeniny z příkladu 1.3. sloučenina uvedená v názvu
Výtěžek : 70 % teorie ; směs ze dvou diastereoisomerů A a B v poměru 4 ; 1
1.1. N- [ (2E, 4E) -2,4-hexadienyl]-ftalimid
Analogicky jako je popsáno v příkladě B.l. se získá z (2E,4E)-1-brom-2,4-hexadienu H.3. sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek : 77-79 % teorie teplota tání : 114-117 °C (vzorek překrystalisovaný z ethyl alkoholu).
^-NMR (CDC13): δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,00 (ddd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H).
1.2. (2E,4E)-l-amino-2,4-hexadien
Analogicky jako je popsáno v příkladě B.2. se získá ze sloučeniny z příkladu 1.1. sloučenina uvedená v názvu rozmezí varu 40-70 °C při 0,16-0,18 kPa .
Výtěžek : 67-83 % teorie .
1.3.
Ethylester kyseliny (E)-4-[(2E,4E)-2,4-hexadienylamino]-2-butenové = 0,49 (cyklohexan/aceton 2:1).
1.5. Kyselina (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4en-2-karboxylová
Předloží se 1,17 g (21 mmol) hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 20 ml vody, přidá se 5,9 g (19 mmol) sloučeniny z příkladu 1.4., rozpuštěných ve 20 ml methylalkoholu a reakční směs se zahřívá po dobu 48 hodin pod dusíkovou atmosférou k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do vody, jednou se extrahuje methylenchloridem, vodná fáze se okyselí pomocí kyseliny octové na pH 3 až 4 a vytvořená sraženina se odsaje. Potom se promyje vodou, při teplotě místnosti se usuší a překrystalisuje se ze směsi cyklohexanu a acetonu 6:1.
Výtěžek : 2,25 g (42 % teorie) teplota tání : 189 °C .
:H-NMR (d6-DMSO): δ = 5,77 (d, 1H); 5,61 (m, 1H); 3,67 (m; 1H); 3,54 (m, 1H); 2,61-2,95 (m, 4H); 2,30 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,90 ppm (d, 3H).
1.6. (1SR,2RS,3RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbony1-2-ethyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0 ]non-4en.
Analogicky jako je popsáno v příkladě C.2 se získá ze 2,25 g (8 mmol) sloučeniny z příkladu 1.5. sloučeni na uvedená v názvu. Oproti příkladu C.2. se liší : 8 hodin varu pod zpětným chladičem v ethylalkoholu namísto 4 hodin ; čištění sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu (63-200 μπι) za použití směsi toluenu a ethylacetátu (2:1).
Výtěžek : 1,6 g (59 % teorie) čiré olejovité kapaliny.
1 H-NMR (CDC13): δ = 5,68 und 5,72 (2d, IH); 5,61 (m, IH); 4,81 (m, IH); 4,04,2 (m, 3H); 3,53 (m), 3,62 (m) und 3,72 (dd) [2H]; 3,08 (t, IH); 2,92 (t, IH); 2,75 (m, IH); 2,47 (m,lH); 1,83 (m, IH); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d, 3H).
1.7. (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-ethyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Analogicky jako je popsáno v příkladě C.3. se získá z 1,6 g (4,7 mmol) sloučeniny z příkladu 1.6. sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek : 0,7 g (70 % teorie) žlutavé olejovité kapaliny = 0,09 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak : 4 : 0,5) .
Příklad K (1RS , 2RS , 6RS) -2-ethyloxykarbonylaminomethyl-9-azabicyklo[4,3,0]non-4-en
K.l. diethylester kyseliny 3-ftalimidomethyl-cyklohex-4-en-1,2-dikarboxylové
10,67 g (50 mmol) Ν-[(E)-2,4-pentadienyl]-ftalimidu (sloučenina z příkladu B.l.) a 8,61 g diethylesteru kyseliny fumarové se v 50 ml toluenu zahřívá po dobu 2 dnů k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : cyklohexan/aceton 8:1) .
Výtěžek : 14,8 g (77 % teorie) teplota tání : 80-84 °C .
K. 2. Ethyl-(1RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4,3,Ο]ηοη-4-en-2-karboxylát (A) a
Ethyl-(1RS,2RS,6SR)-9-oxo-8-azabicyklo[4,3,0]non-4-en-2-karboxylát (B)
rac. A rac. B
150,3 g (0,39 mol) sloučeniny z příkladu K.l. se předloží do 720 ml ethylalkoholu a za chlazení ledem se přikape 173,3 g (2,9 mol) ethylendiaminu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, potom se ve vakuu zahustí, zředí se vodou (asi 700 ml), okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3 a třikrát se extrahuje vždy 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Oddělení diastereoisomerů se provádí chromatograficky (pohyblivá fáze : cyklohexan/aceton 1:1).
Výtěžek : 36,7 g produktu A (45 % teorie)
Rf = 0,47 (cyklohexan/aceton 1 : 1)
27,0 g produktu B (45 % teorie
Rf = 0,22 (cyklohexan/aceton 1:1).
K. 3 . (1RS,2RS,6RS)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
rac.
5,2 g (25 mmol) ethyl-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0 ]non-4-en-2-karboxylátu (produkt A z příkladu K.2.) se pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a potom se přikape 130 ml 1,5 m roztoku di(isobutyl)aluminiumhydridu (195 mmol) . Rortok se zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po proběhnutí reakce se postupně přikape 60 ml ethylalkoholu, 30 ml terč.-butylmethyletheru a 10 ml vody a za přídavku tonsilu se odsaje. Zbytek na filtru se dvakrát rozmíchá se směsí ethylalkoholu, koncentrovaného amoniaku a vody (10 : 1:1) a znovu se odsaje. Spojené filtráty se zahustí a surový produkt se chromatograficky čistí (pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 2 : 4 : 1) .
Výtěžek : 2,7 g (71 % teorie) ^-NMR (DMSO-d6): 5.69 (m, 1H, 4-H); 5.60 (m, 1H, 5-H); 3.39 (dd, 1H, 10aH); 3.26 (dd, 1H, lOb-H); 2.97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H), 2.63 (m, 1H, 9b-H); 2.38 (bs, 1H, 6-H)M; 2.32 (dd, 1H, 7b-H); 2.06 (m, 1H, 3a-H); 1.95 (m, 1H, 1-H); 1.77 (m, 1H, 3b-H); 1.44 ppm (m, 1H, 2-H).
K.4.
(1RS , 2RS , 6RS) -8-terc. -butyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
ch3
Produkt z příkladu reagovat stejně, jako je
K.3. (8,87 g ; 58 mmol) popsáno v příkladě H.l.
se nechá
Výtěžek : 11,0 g (75 % teorie)
Rf = 0,25 (cyklohexan/aceton 2:1).
K. 5 . (1RS , 2RS , 6RS) -8-terc. -butyloxykarbonyl-2- (4-toluensulfonyloxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
H CH3 rac.
V názvu uvedená sloučenina se získá z produktu z příkladu K.4. analogicky jako je popsáno v příkladě F.I..
Výtěžek : 97 % teorie
Rf = 0,40 (cyklohexan/aceton 2:1).
K. 6 . (1RS ,2RS, 6RS) -8-terc. -butyloxykarbonyl-2-azidomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Roztok 33 g (0,08 mol) (1RS ,2RS,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl - 2 - ( 4 - toluensulf onyloxymethy 1 - 8 - azabicyklo[4.3.0]non-4-enu (sloučenina z příkladu K.5.) a 15,8 g (0,24 mol) azidu sodného ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá po dobu 40 hodin při teplotě 70 °C . Ochlazený roztok se potom zředí vodou (500 ml) a třikrát se extrahuje vždy 250 ml petroletheru. Spojené organické fáze se promyji 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.
Výtěžek : 21,6 g (97 % teorie) ^-NMR (CDC13): 5.71 (m, 1H, OCH); 5.58 (m, 1H, OCH); 3.61-3.22 (m, 2H); □ .10 (m, 1H); 2.70 (bs, 1H); 2.24 (m, 2H); 1.91 (m, 2H), 1.47 ppm (s, 9H, tert.Butyl).
K.7.
(1RS, 2RS, 6RS) - 8-terc. - buty loxykar bonyl- 2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Roztok azidosloučeniny z příkladu K.6. (21,6 g ; 78 mmol) ve 150 ml směsi pyridinu a vody (5 : 1) se za chla zení vodou nasytí sirovodíkem a potom se nechá stát po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Po úplné konversi se reakční směs ve vakuu zahustí, několikrát se destiluje s toluenem a získaný zbytek se chromatografuje (pohyblivá fáze : cyklohexan/aceton 1:1) .
Výtěžek : 11,0 g (66 % teorie)
R^ = 0,12 (cyklohexan/aceton 1:1).
K. 8 . (1RS , 2RS , 6RS) - 8-terč. -butyloxykarbonyl-2- (ethoxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
3,7 g (15 mmol) (1RS,2RS,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en se předloží do 40 ml dioxanu a 15 ml vody, přidá se 2,3 g (16 mmol) uhličitanu draselného a při teplotě místnsti se přikape
1,75 g (16 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu (70 ml) , dvakrát se vytřepe vždy 25 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Surový produkt se čistí chromatografií (cyklohexan/aceton 2 : 1)
Výtěžek : 2,8 g (59 % teorie)
R.£ = 0,53 (cyklohexan/aceton 1:1).
K.9.
(1RS, 2RS, 6RS) -2- (ethoxykarbonylaminomethyl) -8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
rac.
7,6 g (23 mmol) produktu z příkladu K.8. se předloží ve 100 ml směsi methylalkoholu a vody (1 : 1) a při teplotě místnosti se přidá 30 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po skončení vyvíjení plynu se reakční směs míchá po dobu 30 minut, zředí se ledovou vodou (asi 100 ml) a pomocí koncentrovaného hydroxidu sodného se zalkalisuje na pH 12 . Vodná fáze se čtyřikrát extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek : 3,9 g (76 % teorie)
Rf 0,45 (dichlormethan/methylalkohol/koncentrovaný amoniak
2:4: 0,1) .
Příklad L (1RS , 2RS , 6RS)-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-bis-trifluormethan-sulfonát
+ 2 CF3COOH rac.
Roztok 2,0 g (8 mmol) (1RS,2RS,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (produkt z příkladu K.7.) ve 30 ml dichlormethanu se smísí se 30 ml kyseliny trif luoroctové a reakční směs se ponechá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a kyselina se potom za přítomnosti toluenu oddestiluj i a zbytek se několikrát destiluje s toluenem. Produkt se potom suší ve vakuovém exikátoru nad směsí hydroxidu draselného a oxidu fosforečného (1 : 1) .
Výtěžek : 1,5 g produktu ve formě hnědé olej ovité kapaliny.
Ή-ΝΜΚ (DMSO-d6): 5.78 (m, 1H, C=CH); 5.60 (m, 1H, C=CH); 3.34 (M, 2H); 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.22 (M, 1H); 1.94 ppm (m, 2H).
FAB-MS: M+l = 153.
Příklad Μ (1RS , 2RS , 6SR) -2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.Ο]non-4-en (Produkt je identický s produktem z příkladu F)
Μ. 1. (1RS,2RS,6SR)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
rac.
Ethyl- (1RS , 2RS, 6RS) -9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-karboxylát (produkt z příkladu K.2.) se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě K.3..
Výtěžek : 75 % teorie
Rf as 0,22 (dichlormetrhan/methylalkohol/koncentrovaný amoni ak 15 : 4 : 0,5) .
M. 2. (1RS , 2RS , 6SR) - 8-terc. -butyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
rac.
Produkt z příkladu M.l. se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě K.4..
Výtěžek : 64 % teorie = 0,23 (cyklohexan/aceton 2 : 1) .
M. 3 . (1RS,2RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
H ch3 rac.
V názvu uvedená sloučenina se získá z produktu z příkladu M.2. analogicky jako je popsáno v příkladě F.I..
Výtěžek : 91-98 % teorie
R^ = 0,59 (cyklohexan/aceton 2:1).
M. 4. (1RS,2RS,6SR) - 8-terc.-butyloxykarbonyl-2-azidomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Roztok 13,0 g (32 mmol) produktu z příkladu M.3. v ml Ν,Ν-dimethylf ormamidu se smísí se 4,15 g (64 mmol) azidu sodného a reakčni směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 70 °C . Potom se ještě jednou přidá stejné množství azidu sodného a míchá se dalších 6 hodin při teplotě 100 °C . Potom se produkt zpracuje stejně, jako je popsáno v příkladě K.6. .
Výtěžek : 7,0 g (79 % teorie) » 0,55 (cyklohexan/aceton 2:1).
M.5. (1RS,2RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
Azidosloučenina z příkladu M.4. se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě K.7. Chromatografie se provádí za použití směsi methylalkoholu, dichlormethanu a koncentrovaného amoniaku (15 : 2 : 0,1).
Výtěžek : 75 % teorie
Rf 0,12 (methylalkohol/dichlormethan/koncentrovaný amoniak 15 : 2 : 0,1) .
M.6. (1RS,2RS,6SR) -8-terc.-butyloxykarbonyl-2-(ethoxykarbonylmethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
4,3 g (17 mmol) aminosloučeniny z příkladu M.5. a· 1.9 g (19 mmol) triethylaminu se předloží do 50 ml dichlormethanu, při teplotě 0 °C se přikape 2,2 g (20 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěných v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom smísí s 50 ml vody a fáze se oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 40 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.
Výtěžek : 5,3 g (96 % teorie) ^-NMR (CDC12-CDCI2, 80°C): 5.79 (ddd, 1H, C=CH); 5.58 (m, 1H, C=CH); 4.61 (bs, 1H, Carbamat-NH); 4.23 (m, 1H); 4.12 (q, 2H, Ethyl-CH2); 3.99 (m, 1H); 3.20-3.08 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 1.42 (s, 9H, tert.-Butyl); 1.37 ppm (t, 3H, Ethyl-CH3).
M. 7 . (1RS,2RS,6SR)-2-(ethoxykarbonylaminomethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (1RS,2RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-(ethoxykarbonylaminomethyl) -8-azabicyklo[4 . 3 . 0 ]non-4-en se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě K.9..
Výtěžek : kvantitativní
Rf » 0,55 (methylalkohol/dichlormethan/koncentrovaný amoniak 15 : 4 : 0,5)
Příklad M (1SR.2RS, 6RS) -2-methylamíno-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
N.l. Kyselina (lRS,2RS,6RS)-9-oxo-azabicyklo[4.3.0]non4-en-2-karboxylová
rac.
8,36 g (40 mmol) ethyl-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylátu (produkt z příkladu K.2.) se míchá se 30 ml vody a 5 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 40 hodin při teplotě 60 °C . Při ochlazení produkt vypadne, sraženina se promyje malým množstvím studené vody a ve vakuové sušárně se při teplotě 50 °C usuší.
Výtěžek : 4,80 g (66 % teorie) !H-NMR (DMSO-d6): 12.35 (s, 1H, COOH); 7.60 (s, 1H, Lactam-NH); 5.74 (m, 1H, C=CH); 5.59 (m, 1H, C=CH); 3.45 (dd, 1H, 7a-H); 2.95-2.85 (m, 4H, 1-H, 2H, 6-H, 7b-H); 2.29 (m, 1H, 3a-H); 2.00 ppm (m, 1H, 3b-H).
N. 2 . (1SR, 2RS , 6RS) -2-ethoxykarbonylaniino-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.O]non-4-en
rac.
Kyselina (1RS,2RS,6RS)-9-oxo-azabicyklo[4.3.O]non-4-en-2-karboxylová (sloučenina z příkladu N.l.) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě C.2..
Výtěžek : 68 % teorie
R^ = 0,06 (cyklohexan/aceton 1:1).
N. 3 . (1SR,2RS,6RS)-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
rac.
V názvu uvedená sloučenina se získá tak, že se produkt z příkladu N.2. nechá reagovat s 10 ekvivalenty di(isobutyl) alurainiumhydr idu analogicky, jako je popsáno v příkladě K.3. a produkt se zpracuje stejným způsobem.
Výtěžek : 51 % teorie ^-NMR (CDClj): 5.72 (m, 1H, C=CH); 5.68 (ra, 1H, C=CH); 3.19-3.10 (m, 2H); 2.88 (dd, 1H); 2.60 (dd, 1¾ 2.50 (m, 1H); 2.44 (s, 3H, N-CH3); 2.33-2.28 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.89 ppm (ra, 1$}.
Příklad O (1SR,2SR, 6RS) -2-znethylamino-8-azabicyklo [4.3.0]non-4-en
0.1. Kyselina (1RS,2SR,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non4-en-2-karboxylová
rac.
Při teplotě 60 °C se předloží 0,2 g koncentrované kyseliny sírové, 25 ml vody a 25 ml kyseliny octové, načež se v malých porcích přidává 9,8 g (50 mmol) produktu z příkladu G.3. . Reakční směs se potom míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C . Pro zpracování se přidá roztok 0,8 g hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody a zahustí se ve vakuu. Získaný zbytek se suspenduje ve 40 ml vody a za chlazení vodou se přídavkem koncentrovaného hydroxidu sodného převede do roztoku. Po odsátí nerozpustných podílů se roztok okyselí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a opět se ochladí na teplotu 0 °C . Vysrážený produkt se promyje malým množstvím studené vody a usuší se ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 4,8 g (53 % teorie) teplota tání : 192-193 °C .
0.2. (1SR, 2SR, 6RS) -2-ethoxykarbonylamino-9-oxo-8-azabicy klo[4.3.0]non-4-en
rac.
Kyselina (1RS,2SR,6RS)-9-oxo-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová (sloučenina z příkladu 0.1.) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě C.2..
Výtěžek : 68 % teorie teplota tání : 160-164 °C .
0.3. (1SR,2SR,6RS)-2-methylamino-8-azabicyklof4.3.0 ]non-4-en
• rac.
100
V názvu uvedená sloučenina se získá tak, že se produkt z příkladu 0.2. nechá reagovat s 10 ekvivalenty di(isobutyl)aluminiumhydridu analogicky, jako je popsáno v příkladě K.3. a produkt se zpracuje stejným způsobem.
Výtěžek : 81 % teorie te-NMR. (CDCI3): 5.72 (m, 1H, C=CH); 5.50 (m, 1H, C=CH); 3.04-2.77 (m, 6H); 2.60 (m; 1H); 2.49 (s, 3H, N-CH3); 2.31 (bs, 2H, 2xNH); 2.25 (m, 1H); 1.89 ppm (m, 1H).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY >Ci1. Sloučeniny obecného vzorce I ' I IΛ í t }ve kterémR3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo atomem halogenu,R2 značí nezávisle na R3 vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo značí (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,X1 značí vodíkový atom nebo atom halogenu aZ značí zbytky struktury ve kterých $7 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu -NrIQr3 3· , hydroxymethylovou skupinu, skupinu , karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, přičemž rIQ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a rH značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R® značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytky struktur -CH=CH-CO2r5 , -CH2-CH2-CO2r5 -CH2-CO-CH3 nebo -CH2-CH2-CN ,103 přičemž c *RJ značí methylovou nebo ethylovou skupinu aB značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu, přičemž uvedené sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo jako enantiomerně čisté sloučeniny, jakož i ve formě svých farmaceuticky použitelných hydrátů a addičních solí s kyselinami, jakož i ve formě svých solí s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem nebo guanidinem.
- 2. Zůsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce IICOOR ve kterém mají R1, R2, R3, R4 a X1 výše uvedený význam a X2 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninami obecného vzorce III ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.104
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce ϊ , ve kterémR3- značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou,R2 značí nezávisle na R1 vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinuR^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylamiňoskupinou, nebo značí (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,X3· značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru a Z značí zbytky struktury ve kterýchR^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu-NR^Or3·1 , hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -CH2“NR10R11,105 přičemžΙΙΧθ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy aΛRXX značí vodíkový atom nebo methylovou sku» pinu,R® značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R^ značí vodíkový atom, r5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu aB značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu.
- 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémRX značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R2 značí vodíkový atomR^ značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinuXX značí atom fluoru a106Z značí zbytky struktury ve kterých « značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu -NrAOrU, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NR10R11, přičemžR10 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, alkoxykárbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a r11 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R6 značí vodíkový atom, * r5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu aB značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu.107 t i m , že jako vzorce I podle podle nároku 1 podle nároku 1
- 5. Léčivo, vyznačující se účinnou látku obsahuje sloučeniny obecného nároku 1 .
- 6. Použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
- 7. Použití sloučenin obecného vzorce I v antibakteriálních činidlech.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4329600A DE4329600A1 (de) | 1993-09-02 | 1993-09-02 | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ211394A3 true CZ211394A3 (en) | 1995-03-15 |
Family
ID=6496640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942113A CZ211394A3 (en) | 1993-09-02 | 1994-09-01 | DERIVATIVES OF PYRIDO/1,2,3-d,e//1,3,4/BENZOXADIAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, USE AND MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508278A (cs) |
| EP (1) | EP0647644B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0782272A (cs) |
| KR (1) | KR100342034B1 (cs) |
| CN (1) | CN1041731C (cs) |
| AT (1) | ATE159944T1 (cs) |
| AU (1) | AU687833B2 (cs) |
| CA (1) | CA2131103C (cs) |
| CZ (1) | CZ211394A3 (cs) |
| DE (2) | DE4329600A1 (cs) |
| DK (1) | DK0647644T3 (cs) |
| EG (1) | EG20425A (cs) |
| ES (1) | ES2108348T3 (cs) |
| FI (1) | FI943999A7 (cs) |
| GR (1) | GR3025740T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940470B1 (cs) |
| HU (1) | HUT71098A (cs) |
| IL (1) | IL110828A (cs) |
| JO (1) | JO1799B1 (cs) |
| MY (1) | MY131768A (cs) |
| NO (1) | NO943239L (cs) |
| NZ (1) | NZ264334A (cs) |
| PH (1) | PH31003A (cs) |
| PL (1) | PL177249B1 (cs) |
| RU (1) | RU2131430C1 (cs) |
| SI (1) | SI0647644T1 (cs) |
| SK (1) | SK101994A3 (cs) |
| SV (1) | SV1994000041A (cs) |
| TW (1) | TW304196B (cs) |
| UY (1) | UY23825A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA946700B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4416622A1 (de) * | 1994-05-11 | 1995-11-16 | Bayer Ag | 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate |
| DE4427530A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE4435479A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| KR100411620B1 (ko) * | 1995-12-29 | 2004-03-18 | 고려화학 주식회사 | Pvc프레임용불소도료조성물 |
| DE19652239A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| FR2928150A1 (fr) * | 2008-02-29 | 2009-09-04 | Vetoquinol Sa Sa | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens |
| EP2145891A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-20 | Vetoquinol S.A. | 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0635458B2 (ja) * | 1985-02-15 | 1994-05-11 | 大日本製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| US4864023A (en) * | 1986-09-12 | 1989-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4-benzoxadiazine derivatives |
| DE3788177D1 (de) * | 1986-09-12 | 1993-12-23 | Hoffmann La Roche | Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte. |
| US5591744A (en) * | 1987-04-16 | 1997-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| GB9010941D0 (en) * | 1990-05-16 | 1990-07-04 | Erba Carlo Spa | Delta 2-cephem sulphones |
| DE4032560A1 (de) * | 1990-10-13 | 1992-04-16 | Bayer Ag | 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate |
| EP0516861A4 (en) * | 1990-12-27 | 1993-01-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
| DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| TW209865B (cs) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| AU688301B2 (en) * | 1993-01-23 | 1998-03-12 | Zoetis Llc | Process for the manufacture of a tricyclic compound |
-
1993
- 1993-09-02 DE DE4329600A patent/DE4329600A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-18 HR HRP4329600.9A patent/HRP940470B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 TW TW083107566A patent/TW304196B/zh active
- 1994-08-22 SI SI9430115T patent/SI0647644T1/xx unknown
- 1994-08-22 DK DK94113044T patent/DK0647644T3/da active
- 1994-08-22 EP EP94113044A patent/EP0647644B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-22 AT AT94113044T patent/ATE159944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-22 DE DE59404525T patent/DE59404525D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-22 ES ES94113044T patent/ES2108348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 JO JO19941799A patent/JO1799B1/en active
- 1994-08-25 SK SK1019-94A patent/SK101994A3/sk unknown
- 1994-08-25 AU AU71485/94A patent/AU687833B2/en not_active Ceased
- 1994-08-26 US US08/296,944 patent/US5508278A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-29 JP JP6226093A patent/JPH0782272A/ja active Pending
- 1994-08-29 KR KR1019940021421A patent/KR100342034B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-29 EG EG53194A patent/EG20425A/xx active
- 1994-08-30 CA CA002131103A patent/CA2131103C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-30 NZ NZ264334A patent/NZ264334A/en unknown
- 1994-08-31 IL IL110828A patent/IL110828A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-31 FI FI943999A patent/FI943999A7/fi unknown
- 1994-09-01 RU RU94031745A patent/RU2131430C1/ru active
- 1994-09-01 SV SV1994000041A patent/SV1994000041A/es unknown
- 1994-09-01 PH PH48892A patent/PH31003A/en unknown
- 1994-09-01 NO NO943239A patent/NO943239L/no unknown
- 1994-09-01 ZA ZA946700A patent/ZA946700B/xx unknown
- 1994-09-01 HU HU9402523A patent/HUT71098A/hu unknown
- 1994-09-01 CZ CZ942113A patent/CZ211394A3/cs unknown
- 1994-09-02 PL PL94304877A patent/PL177249B1/pl unknown
- 1994-09-02 MY MYPI94002293A patent/MY131768A/en unknown
- 1994-09-02 CN CN94115644A patent/CN1041731C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-02 UY UY23825A patent/UY23825A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-23 GR GR970403390T patent/GR3025740T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288493B6 (en) | Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised | |
| AU669948B2 (en) | Bicyclic amine derivatives | |
| RU2737892C1 (ru) | Гидроксиалкилтиадиазольные производные | |
| CZ211394A3 (en) | DERIVATIVES OF PYRIDO/1,2,3-d,e//1,3,4/BENZOXADIAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, USE AND MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS | |
| US5668147A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives and salts thereof | |
| EP0812838B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| US5854241A (en) | Pyrido 3,2,1-I,J! 3,1!benzoxazine derivatives | |
| RU2138504C1 (ru) | Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и соли, а также фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью на их основе | |
| EP0488227A2 (en) | Optically active pyridobenzoxazine derivatives | |
| AU704735B2 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the synthesis thereo | |
| CA3056571C (en) | N-phosphonoxymethyl prodrugs of hydroxyalkyl thiadiazole derivatives |