HUT71098A

HUT71098A - Pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT71098A
Application number: HU9402523A
Authority: HU
Inventors: Uwe Petersen; Martin Scheer; Rainer Endermann; Thomas Schenke; Burkhard Mielke; Karl Georg Metzger; Thomas Jaetsch; Thomas Philipps; Klaus Dieter Bremm; Heinz-Georg Wetzstein; Michael Stegemann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-09-02
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 1995-11-28
Also published as: AU7148594A; SV1994000041A; CZ211394A3; HRP940470B1; EP0647644B1; TW304196B; IL110828A; MY131768A; GR3025740T3; NO943239D0; PH31003A; NO943239L; DE4329600A1; ES2108348T3; DK0647644T3; CN1106014A; NZ264334A; FI943999A0; IL110828A0; ZA946700B

Description

A találmány tárgyát új pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-származékok, előállítási eljárásuk és a vegyületeket tartalmazó antibakteriális készítmények és takarmány adalékanyagok képezik.

Ismert, hogy az említett típusú pirido-benzoxadiazin-karbonsavak antibakteriális hatásúak. Ilyen adatok találhatók az EP-0 259 804, EP-0 343 524 és European Journal of Medicinái Chemistry 26. 889 (1991) irodalmi helyeken.

A találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített alkilcsoport,

R² jelentése R¹ jelentésétől függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy C/4 alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-m etil-csoport,

X¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport - a képletekben

R⁷ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport, -CH₂-NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport - az általános képletekben * ·

..·♦♦♦·· · . ;

- 3 R¹⁰ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített C^-Cg alkilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy C^-C^ acilcsoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú Ο,-Ο₃ alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -CH=CH-CO2R⁵', -ch2-ch₂-co₂r⁵’, -ch2-co-ch3, -ch2-ch2-cn képletű csoport - az általános képletekben R⁵ jelentése metil- vagy etilcsoport B jelentése -CH2- képletű csoport, oxigénatom vagy közvetlen kötés.

Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak racemátokként vagy enantiomer-tiszta vegyületekként, vagy pedig a gyógyászatban alkalmazható hidrátjaik és savaddiciós sóik, továbbá alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiumsóik formájában.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R¹, R², R³, R⁴ és X¹ jelentése a megadott és

X² jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a megadott reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében.

-4A találmány szerinti vegyületek a hasonló szerkezetű ismert vegyületekhez képest erősebb antibakteriális hatást mutatnak, különösen a gram-pozitív baktériumok területén. így alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban, az állatgyógyászatban a halak kezelésére is alkalmazhatók, és alkalmazhatók bakteriális fertőzések megelőzésére is.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített Ct-Cs alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,

X¹ jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport - a képletekben

R⁷ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH2-NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport - a képletekben R¹⁰ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített C1-C₂ alkilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy C^Cs acilcsoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -

- 5 R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C!-C₃ alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

B jelentése -CH₂- képletű csoport, O vagy közvetlen kötés, valamint a vegyületek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddiciós sói, továbbá alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése metil- vagy etilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,

X¹ jelentése fluoratom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport - a képletekben

R⁷ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport - az általános képletekben

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy C,-C₃ acilcsoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -, • · ·« • · ·· ··· · ···♦ • ····· • · ·

-6R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C₃ alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

B jelentése -CH₂- képletű csoport, O vagy közvetlen kötés, valamint a vegyületek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddiciós sói, továbbá alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiumsói.

Külön megemlítjük a kővetkező (I) általános képletű vegyületeket:

R¹	R³	R⁴	Z	X
H	Me	H	CH, 1 Co-	F
H	Me	H	CH, 1 a-	F
H	Me	H	CH, 1 co-	F
H	Me	Et	O-	F

(I) általános képletű vegyületek

Folytatás:

R¹	R³ -	R⁴	Z	X
H	Et	- H .	Co-	F
Me	Me	H	Co-	F
Me	Me	H		F
ch₂oh	Me	H	Co-	F
H	H	H	QCⁿ~ nh₂	F

• · ··· • · (I) általános képletű vegyületek

Folytatás:

R¹	R³	R⁴	Z	X
H	H	Éthyl	QO- nh₂	F
H	H	H	“Όοnh₂	F
H	H	H	co- ^nh₂	F
ch₃	H	Ethyl	nh₂	F
H	H	-ch₂-ch₂-nh₂	QCⁿ- nh₂	F

• ♦

Folytatás:

··· • · (I) általános képletű vegyületek

R¹	R³	R⁴	Z	X
H	H	-CH₂-CH₂-OCH₃	QO- nh₂	F
ch₃	H	H	“X»nh₂	F
ch₃	ch₃	H	CO- ^nh₂	F
H	ch₃	Ethyl	QO- nh₂	F
H	ch₃	-ch₂-ch₂-nh₂	QO- nh₂	F

• · ··· · • ♦' • ·

- 10 (I) általános képletű vegyületek

Folytatás:

R¹	R³	R⁴	Z	X
H	ch₃	-CH₂-CH₂-OCH₃	1 z &	F
H	H	Ethyl	z 1	F
ch₃	H	H	QC- nh₂	F
ch₃	ch₃	H	nh₂	F

• 4

- 11 (I) általános képletű vegyületek

Folytatás:

R¹	R³	R⁴	Z	X
H	Me	- - ^H.	nh₂	F
H	Me	H	NH,	F
H	Me	H	ch₂nh₂ ÓCⁿ“	F
H	Et	H	NHCH, Óo-	F
Me	Me	H	nh₂	F

··♦

- 12 (I) általános képletű vegyületek

Folytatás:

R¹	R³	R⁴	Z	X
ch₂oh	Me	H	NH, ÓC^N-	F
H	Me	H	NH, ÓC^N~	F
H	Me	H	nhch₃	F
H	Me	H	nhc₂h_sóo-	F
H	Me	H	N(CH₃)₂óo-	F

Folytatás:

- 13 (I) általános képletű vegyületek

R¹	R³	R⁴	Z	X
H	Me	H	CH₂NH₂óü	F
H	Me	H	ch₂nhch, Óo-	F
H	Me	H	nh₂ ^Η,ϊχ>	F
H	Me	H	1 z	F
H	Me	H	nh₂épch₃	F

- 14 (I) általános képletű vegyületek

Folytatás:

R¹	R³	R⁴	Z	X
H	Me	H	NHCO₂Et	F
H	Me	H	o>	F
H	Me	H	ch₂oh	F
H	Me	H	CH₂NHCO₂Et	F
Me	Me	H	NHCH,	F

- 15 (I) általános képletű vegyületek

Folytatás:

R¹	R³	R⁴	Z	X
Me	Me	- H	CH₂NH₂óo-	F
ch₂oh	Me	H	nh₂ óo-	F
ch₂oh	Me	H	nhch₃	F
ch₂oh	Me	H	ch₂nh₂ óo-	F
H	Et	H	nh₂óo-	F

- 16 (I) általános képletű vegyületek

Folytatás:

R¹	R³	. . R⁴	Z	X
H	Et	H	NHCH,	F
H	Me	Et	NH,	F
H	Me	Et	nhch₃	F

- 17 Az (I) általános képletű vegyületek előállításához például

9.10- difl uor-3-metil-7-oxo-2,3-d i híd ro-7H-pirido[1,2,3-d, ejti ,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 2,8-diazabiciklo[4.3.0Jnonánt alkalmazunk, a reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti.

A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő. Alkalmazhatók adott esetben racemátokként, enantiomerekként vagy tiszta diasztereomerekként.

Példaként megemlítjük a következő vegyületeket:

9.10- d ifi uor-3-metil-7-oxo-2,3-d i híd ro-7H-pirido[1,2,3-d, ejti ,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,

9.10- difluor-2,3-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d, ejti ,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,

9.10- d ifi uor-2-(hidroxi-metil)-3-m éti l-7-oxo-2,3-d ihid ro-7 H-pi rí do[1,2,3-d, e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav,

9,10-d ifi uor-3-etil-7-oxo-2,3-d i h i d ro-7 H-p i rido [ 1,2,3-d, ejti ,3,4Jbenzoxadiazin-6-karbonsav,

9,10-d ifi uor-3-metil-7-oxo-2,3-d i híd ro-7 H-pirido[1,2,3-d, ejti ,3,4Jbenzoxadiazin-6-karbonsav-etil-észter.

A kiindulási vegyületként alkalmazott (III) általános képletű aminok ismertek. A királis aminokat racemátokként vagy enantiomer- vagy diasztereomer-tiszta vegyületekként alkalmazhatjuk.

Példaként megemlítjük a következőket:

2,7-diazabiciklot3.3.0Joktán,

2-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktán, • ·

2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán,

2-metil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán,

2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán,

5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán.

2-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

2-metil-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

4- metil-2-(metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

5- metil-2-(metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

2-(dimetil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

2-(etil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

2-(metil-amino)-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

2-hidroxi-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

5-izopropil-2-(metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

2-amino-5-izopropil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

2-amino-5-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

2-(h id roxi-m éti l)-8-azabiciklo[4.3.0] non-3-én,

2-amino-5-ciklopropil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,

8-azabiciklo[4.3.0]non-2-én,

8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter,

2-(hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(etoxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(terc-Butil-oxi-karbonil)-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

- 19 2-(terc-biitil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(etil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(ciklopropil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(dimetil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(2-hidroxi-etil-amino)-8-azabiciklo[4.3,0]non-4-én,

2-amino-1 -metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-2-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(etil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-4-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-5-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-6-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-7-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-9-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én.

A helyettesített 8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-ek és 8-azabiciklo[4.3.0]non-2-én egy, még nem a technika állásához tartozó bejelentésünk tárgyát képezi (Le A 29 200).

A (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R⁷, R⁸és R⁹ jelentése a megadott - úgy állíthatjuk elő, hogy a megfele- 20 lő diéneket megfelelő dienofil vegyületekkel reagáltatunk Diels-Alder-reakcióban, amelyet végrehajthatunk intermolekulárisan vagy intramolekulárisan, majd adott esetben további kémiai reakciókat folytatunk le, adott esetben a pirrolidingyűrű felépítésének céljából, vagy a biológiai hatás szempontjából szükséges szubsztituenseket viszünk be, és utolsó lépésként a pirrolidin nitrogénatomjához kapcsolódó védőcsoportot eltávolítjuk.

A Diels-Alder reakciónak intramolekuláris végrehajtása során az (1) és (2) általános képletű vegyületeket - a képletben R⁸ és R⁹ jelentése a megadott,

P jelentése védőcsoport (például allil-, acil-, karbamoil- vagy tritilcsoport),

Z jelentése hidrogénatom, karboxil-, karbonsav-észter-, karbonsav-amid-, ciano- vagy nitrocsoport a (3) [az (1) általános képletű vegyületből kiindulva] és (4) [a (2) általános képletű vegyületből kiindulva] általános képletű vegyületekké - a képletekben R⁸, R⁹, P és Z jelentése a megadott - alakítjuk.

Hasonló intramolekuláris Diels-Alder reakciók ismertek részben a következő irodalmi helyekről: J.M. Mellor, A.M. Wagland, J. Chem. Soc. Perkin I, 997-1005 (1989); W.R. Roush,

S.E. Hall; J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek; Organic Reactions, 32, 1-374 (1984). Ezekben az anyagokban nem utalnak védőcsoportokra, amelyek egyszerre alkalmasak a reakcióban, és hasíthatok problémamentesen le.

A Diels-Alder reakció intermolekuláris lefolytatása során az (5) általános képletű diént (6) általános képletű dienofil vegyülettel alakítjuk a (7) általános képletű vegyületté, és adott

- 21 esetben a Z¹ és Z² szubsztituensnek a megváltoztatása után például egy kapott ciklusos karbonsavanhidridet diészterré alakítunk a P¹ vagy P¹ és P² védőcsoportnak a lehasításával, és a kapott vegyületet (8) általános képletű laktámmá ciklizáljuk.

A reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti.

Az (5), (6), (7) és (8) általános képletekben R⁸ és R⁹ jelentése a megadott,

P¹ jelentése acil- vagy karbamoil-védőcsoport, ha

P² jelentése hidrogénatom vagy

P¹ P²-vel együtt imidet képez,

Z¹ és Z² jelentése hidrogénatom, karboxil-, karbonsav-észter, karbonsav-amid, ciano- vagy nitrocsoport, és a Z¹ és Z²csoport közül legalább egyiknek a jelentése karbonsav-észter-csoport vagy karbonsav-amid-csoport vagy cianocsoport, vagy Z¹ és Z² együtt hidat alkot, és így ciklusos karbonsavanhidrid keletkezik.

Előnyös P, P¹ és P² védőcsoportok azok, amelyek olyan körülmények között hasíthatok le, ahol a laktámmá történő ciklizálódás és adott esetben egy második még szabad karboxilcsoportnak az oldószerként alkalmazott alkohollal végbemenő észtereződése lejátszódik, és így minden reakciólépés egy edényben folytatható le, és a diasztereomer- vagy enantiomer-tiszta kiindulási vegyületek az egyáltalán nem, vagy nehezen elválasztható izomerelegyekké nem alakulhatnak át.

Példaként megemlítjük a következőket:

1. terc-butil-oxi-karbonil-védőcsoport (lehasítható vizes vagy alkoholos savval), • ·

- 22 2. ftálimido-védőcsoport (lehasítható primer aminnal vizes vagy vizes alkoholos oldószer közegben végzett aminolízissel).

Az előzőekben említett reakciókat a c), d), e), f), g) és h) reakcióvázlatok szemléltetik. Az e) reakcióvázlatban a P szubsztituens jelentésétől függően a következő reakciókörülményeket alkalmazzuk és az A és B vegyületek aránya a következőkbe n megadott:_____________________________________

P		A:B
(d) képletű csoport	toluol 15 óra visszafolyatás	3:2
(e) képletű csoport	toluol 6 óra visszafolyatás	4:1

A Diels-Alder reakcióban oldószerként inért szerves oldószereket alkalmazunk. Ilyenek előnyösen az éterek, így a diizopropil-éter, a di-n-butil-éter, a dimetoxi-etán, a tetrahidrofurán, és az anizol, a szénhidrogének, így például a hexán, a metil-ciklohexán, a toluol, a xilol és a mezitilén, továbbá a halogénezett szénhidrogének, így például a kloroform, az 1,2-diklór-etán és a klór-benzol. A Diels-Alder reakciókat lefolytathatjuk oldószer nélkül is.

A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában mintegy -20 °C és +200 °C közötti, előnyösen -20 °C és + 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A Diels-Alder reakciót általában normál nyomáson folytatjuk le. A reakció meggyorsítása céljából dolgozhatunk 1,5 GPa értékig terjedő nyomáson is.

- 23 ··· · · ·«· · ····«· ·· ·· · ♦· ··

A (7) általános képletű vegyületnek a (8) általános képletű vegyületté történő további átalakítását a példákban leírtak szerint végezzük, illetve ismert szerves kémiai eljárásokat alkalmazunk.

A (III) általános képletű vegyületeknek a (3), (4) vagy (8) általános képletű vegyületekből történő előállításához további reakciók szükségesek.

Ilyen reakció például egy észternek a karbonsavvá történő hidrolízise, a karbonilcsoportnak, például egy észter karbonilcsoportjának aldehiddé vagy alkohollá történő redukálása vagy laktámcsoportnak pirrolidinszármazékká történő redukálása, hidroxilcsoportnak aminocsoporttá történő átalakítása, karboxilcsoportnak vagy származékának egy szénatom lehasításával aminszármazékká történő átalakítása, egy aldehidnek egy, a molekulában lévő aminocsoporttal történő reduktív aminálása, egy, a molekulában lévő aldehidcsoportnak aminnal történő reduktív aminálása, védőcsoportok bevitele, a pirrolidin nitrogénatomján lévő védőcsoportnak oly módon történő lehasítása, hogy a molekulában adott esetben jelenlévő további védőcsoportok megmaradjanak.

Ezeket az átalakításokat a példákban ismertetjük, illetve ismert eljárások szerint végezhetők.

A (III) általános képletű vegyületeknek a (3), (4) vagy (8) általános képletű vegyületekből történő további előállítási lehetőségeit az i), k), I) reakcióvázlatok szemléltetik.

Az (1), (2), (5) és (6) általános képletű kiindulási vegyületek nagy része ismert, vagy ismert szerves kémiai eljárások szerint állítható elő.

• · e « a · • · · · · «·« * · • ···· · · · · • · · ·« ««

- 24 A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel történő átalakítása során, ahol a (III) általános képletű vegyületek sóik, például hidrokloridjaik formájában is jelen lehetnek, előnyösen hígítószerben, így dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triamidban, szulfolánban, acetonitrilben, vízben, alkoholban, így metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinben dolgozunk. Alkalmazhatjuk a felsorolt hígítószerek elegyét is.

Savmegkötőszerként a szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszerek alkalmazhatók. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, szerves aminok és amidinek. Különösen előnyösek a következők: trietil-amin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy a (III) általános képletű amin feleslege.

A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában mintegy 20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az átalakítást lefolytathatjuk normál nyomáson vagy megemelt nyomáson. Általában 1 bar és 100 bar közötti, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.

A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

Az átalakítás során a szabad aminocsoportokat megfelelő amino-védőcsoportokkal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal védhetjük, és a reakció befejeződése után megfelelő savval, így hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval távolíthatjuk el azo- 25 • * · · · ····· » « « « · ······ ·· · ·· « ·- ·· kát [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, E4 kötet, 144. oldal (1983); J.F.W. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, 43. oldal (1973)].

A találmány szerinti észtereket a megfelelő sav alkálifém sójának, amely adott esetben a nitrogénatomon védőcsoporttal, így terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett, megfelelő halogén-alkil-származékkal, megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrametil-karbamidban mintegy 0 és 100 °C közötti, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten történő átalakításával állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóit szokásos módon, például a betainok megfelelő mennyiségű vizes savban történő feloldásával a kapott sónak vízzel elegyedő szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal, acetonnal, acetonitrillel történő kicsapásával állítjuk elő. Melegíthetünk ekvivalens mennyiségű betaint és savat vízben vagy alkoholban, így glikol-monoetil-éterben, majd az elegyet szárazra pároljuk, vagy a kiváló sót leszívatjuk. Gyógyászatilag elfogadható sók például a következő savakkal képzett sók: sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav, 4-toluol-szulfonsav, galakturonsav, glükonsav, embonsav, glutaminsav és aszparaginsav. A találmány szerinti vegyületeket köthetjük savas vagy bázikus ioncserélő gyantákhoz is.

A találmány szerinti karbonsavak alkálifém- vagy alkáliföldfémsóit például a betainnak az ekvivalensnél kisebb mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidban történő feloldásával, az oldhatatlan betainnak a kiszűrésével és a szűrletnek a száraz lepárlásával állítjuk elő. Gyógyászati szempontból megfelelőek a nátrium-, kálium- és kalciumsók. Az alkálifém- vagy alkáliföldfémsóknak megfelelő ezüstsóval, így ezüst-nitráttal történő átalakításával a megfelelő ezüstsókat állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek erős antibiotikus hatásúak, és alacsony toxicitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek a gram-pozitív és gram-negatív csírákkal, különösen az olyanokkal szemben, amelyek a különböző antibiotikumokkal, így például a penicillinekkel, cefalosporinokkal, amino-glükozidokkal, szulfonamidokkal és tetraciklinekkel szemben rezisztensek.

Az említett értékes tulajdonságaik révén a vegyületek alkalmazhatók kemoterápiás szerként a gyógyászatban és az állatgyógyászatban, valamint szervetlen és szerves anyagoknak, különösen különböző szerves anyagoknak, így polimereknek, kenőanyagoknak, színezékeknek, szálas anyagoknak, bőröknek, papírnak és fának, valamint élelmiszereknek és víznek a konzerválására.

A találmány szerinti vegyületek a mikroorganizmusok széles spektrumával szemben hatásosak. Segítségükkel a gramnegatív és gram-pozitív baktériumok és a baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusok is leküzdhetők, és megakadályozhatok az ilyen kórokozók által okozott megbetegedések, javítható a betegek állapota és/vagy meggyógyíthatok.

A találmány szerinti vegyületek erősített hatásúak a nyugvó és rezisztens csírákkal szemben. Nyugvó baktériumoknál, « ·

- 27 azaz olyan baktériumoknál, amelyek nem mutatnak észrevehető növekedést, a hasonló típusú vegyületeknél szokásos koncentrációnál kisebb koncentrációban hatásosak. Ez nem csak a bevitt hatóanyag mennyiségére vonatkozik, hanem a csírák elpusztítás! sebességére is. Az ilyen hatás megfigyelhető a gram-pozitív és gram-negatív baktériumoknál, különösen a Staphylococcus aureus, a Micrococcus luteus és Enterococcus faecalis esetén.

Olyan baktériumoknál, amelyek a szokásosan alkalmazott anyagok esetén kevésbé érzékenyek, különösen a rezisztens Staphylococcus aureus és Enterococcus faecalis esetén a találmány szerinti vegyületek meglepően erős hatásúak.

Különösen hatásosak a találmány szerinti vegyületek a baktériumokkal és a baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusokkal szemben. így különösen jól alkalmazhatók a helyi és szisztemikus fertőzések megelőzésére és kemoterápiás kezelésére a humán és állatgyógyászatban, olyan esetekben, ahol a megbetegedést az említett kórokozók hozzák létre.

A vegyületek alkalmasak a protozoon-fertőzések és a férgek által okozott fertőzések kezelésére is.

A találmány szerinti vegyületek különböző gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók. Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, injekciós oldatok, orálisan adagolható oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, kenőcsök, zselék, krémek, oldatok, porok és spray-ek.

A vegyületek minimális gátló koncentrációját (MHK) izo-szenziteszt agaron (Oxoid) végzett sorozathígításos eljárásban «· · 9· »» ·· · ♦ * .

♦·· · · ··· · , · ··«· · 9 9 ’ ·· · ·· határoztuk meg. A vizsgálati anyagok vonatkozásában sorozat agar lemezeket állítottunk elő, ahol a hatóanyag koncentrációja mindig kétszeres hígításban csökkenő volt. Az agar lemezeket multipoint inokulátorral (Denley) oltottuk be. A beoltáshoz a kórokozók egy éjszakán át tenyésztett tenyészetét alkalmaztuk, amelyeket előzetesen úgy hígítottunk, hogy minden beoltási ponton mintegy 10⁴ számú kolóniaképző részecske legyen jelen. A beoltott agar lemezeket 37 ’C hőmérsékleten élesztettük, és a csírák növekedését mintegy 20 óra elteltével olvastuk le. Az MHK érték (μηηόΙ/ΓηΙ) azt a legalacsonyabb hatóanyag-koncentrációt jelenti, amelynél szabad szemmel növekedés nem tapasztalható.

A következő táblázatban megadjuk egyes találmány szerinti vegyületek MHK értékeit, összehasonlító anyagként a 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat (EP-0 259 804) használva.

- 29 Táblázat: MHK-értékek

Faj	Törzs	A példa	száma	Összehasonlító anyag
	-	5	6	8
E. coli	Neumann	0.03’	<0.015	<0.015	<0.015
	ATCC 25922	0.03	<0.015	<0.015	<0.015
Klebsiella	8085	0.06	<0.015	0.031	0.062
pneumoniae	63	0.06	<0.015	0.031	0.062
Providencia	12012	0.06	<0.015	0.031	0.062
sp.	12052	2	1	I	2
Micrococcus luteus	9341	0.125	0.031	0.062	2
Staphylococcus	ICB 25701	0.5	0.125	0.25	16
aureus	ATCC 29213	0.03	<0.015	<0.015	0.5
	133	0.03	<0.015	<0.015	0.5
	ICB 25768	1	0.5	1	64
Enterococcus	27101	0.06	<0.015	0.031	1
faecalis	9790	0.06	<0.015	0.031	1

- 30 A hatóanyagok előállítása

1. példa

9- Fluor-3-metil-10-(2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-8-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(11) képletű vegyület]

500 mg (1,67 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 450 mg (3,51 mmól) 2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal 15 ml piridinben 8 órán át argon légkörben 100 °C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk és szárítjuk. Kitermelés: 410 mg (59 %) Olvadáspont: 260-262 °C (bomlás).

2. példa

10- (2,8-Diazabiciklo[4.3.0] nonán-8-i l)-9-f I u or-3-metil-7-oxo-2,3-d ihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(12) képletű vegyület]

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán felhasználásával a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 256-258 °C (bomlás).

3. példa

10-(( 1S, 6S)-2,8-D iazabic iklo[4.3.0] n onán-8-i l)-9-f lu or-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(13) képletű vegyület]

- 31 Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő (1 S,6S)-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 255-257 ’C.

4. példa

10-(2,7-Diazabiciklo[3.3.0]nonán-7-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-d ihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(14) képletű vegyület]

100 mg (0,35 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 80 mg (0,71 mmól) 2,7-diazabiciklo[3.3.0]nonánnal 4 ml piridinben 4 órán át argon légkörben 100 ’C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk és szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület mintegy 15 % egyik regioizomerrel szenynyezett.

Kitermelés: 60 mg (46 %).

Olvadáspont: 220-224 ’C (bomlás).

5. példa

9-Fluor-3-metil-10-(2-metil-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-8-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de]- [1,3,4]benzoxad iazin-6-karbonsav [(15) képletű vegyület]

150 mg (0,53 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 120 mg (0,79 mmól) 2-(metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-nel 5 ml piridinben 4 órán át argon légkörben 100 ’C hőmérsékleten • ·

- 32 melegítünk. A kapott reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 118 mg (54 %).

Olvadáspont: 233-235 ’C (bomlás).

6. példa

10-(2-Amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbon sav

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-nel. Olvadáspont: 246-250 ’C (bomlás).

7. példa

10-(2-Amino-5-izopropil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(17) képletű vegyület]

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-amino-5-izopropil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-nel.

Olvadáspont: 194-199 ’C.

8. példa

10-(2-Amino-5-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(18) képletű vegyület] • · • · · · · · · • · ♦ · ·

- 33 150 mg (0,53 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 120 mg (0,79 mmól) 2-amino-5-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-nel 5 ml piridinben 4 órán át argon légkörben 100 ’C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanol/kloroform elegyéből átkristályosítjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 90 mg (41 %). Olvadáspont: 231-233 ’C (bomlás).

9. példa

10-[2-(Hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-8-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1, 3,4] benzoxad iazin-6-karbonsav [(19) képletű vegyület]

150 mg (0,53 mmól) 9,10-difluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 120 mg (0,78 mmól) 2-hidroxi-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-nel 5 ml piridinben 4 órán át argon légkörben 115 ’C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 154 mg (70 %).

Olvadáspont: 270-272 ’C (bomlás).

10. példa

10-[2-(Metil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-8-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido- 34 [1,2,3-de] [1,3,4]benzoxad iazin-6-karbonsav [(20) képletű vegyület]

Az 5. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(metil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-nel.

Olvadáspont: 272-274 °C (bomlás).

11. példa

10-(2-Hidroxi-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(21) képletű vegyület]

150 mg (0,53 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 110 mg (0,79 mmól) 2-hidroxi-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-nel 5 ml piridinben 14 órán át argon légkörben 115 ’C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 63 mg (30 %).

Olvadáspont: 248-250 °C (bomlás).

12. példa

10-(8’-Azabiciklo[4.3.0]non-2’-én-8’-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-d i h i d ro-7 Η-p i r i d o[1,2,3-e] [ 1,3,4] benzoxa d iazi n-6-karbonsav [(22) képletű vegyület]

846 mg (3,0 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavnak, 553 mg (4,5 mmól) 8-azabiciklo[4.3.0]non-2-én-nek (az A példa szerinti termék) és piridinnek (24 ml) az elegyét 4 órán át nitrogén

- 35 légkörben 100 ’C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, és az így kapott nyersterméket metanollal elkeverjük, ismét leszívatjuk és 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk.

Kitermelés: 850 mg (66 %).

Olvadáspont: 309 ’C.

13. példa (1’SR,2’RS,6’SR)-10-[2’-(Etil-oxi-karbonil-amino)-8’-azabiciklo[4.3.0]non-4’-en-8’-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(23) képletű vegyület]

282 mg (1,0 mmól) 9,10-diflor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadíazin-6-karbonsavnak 315 mg (1,5 mmól) (1 SR,2RS,6SR)-2’-(etil-oxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-nek (a C példa szerinti termék) és

8,1 ml piridinnek az elegyét 4 órán át nitrogén légkörben 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet finom vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot metanollal elkeverjük, majd 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk.

Kitermelés: 350 mg (74 %). Olvadáspont: 195 ’C.

14. példa [(24) képletű vegyület]

480 mg (1,0 mmól) (1SR, 2RS, 6SR)-10-[2-(etil-oxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4,3]non-4’-én-8’-il]-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-d ih id ro-7 H-piridof 1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavnak (II. példa szerinti termék), 640 mg (2,0 mmól) bári« • · • · · • « ·

- 36 um-hidroxid-oktahidrátnak, metanolnak (5 ml) és víznek (2,5 mmól) az elegyét 4 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez még egyszer azonos mennyiségű oldószert adunk, és további 36 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a kiváló csapadékot leszívatjuk, kevés metanollal és vízzel mossuk, és szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 5 ml vízben szuszpendáljuk és 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot ismét leszivatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 400 mg (98 %).

Olvadáspont: >300 °C.

5. példa (1’,SR,2’RS,6’RS)-9-Fluor-3-metil-10-[2’-(metil-amino)-8’-azabiciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(25) képletű vegyület]

282 g, (1,0 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiaizn-6-karbonsavat ás 228 mg (1,5 mmól) (1 SR,2RS,6RS)-2-(metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-ént (N. példa szerinti termék) 8,5 ml piridinben reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint.

Kitermelés: 250 mg (61 %). Olvadáspont: 293 °C.

16. példa (1’SR,2’RS,6’RS)-10-(2’-amino-8’-azabiciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d e] [1,3,4] benzoxad iazin-6-karbonsav

- 37 [(26) képletű vegyület]

455 mg (1,6 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 300 mg (2,1 mmól) 2-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-t 10 ml piridinben reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint. Kitermelés: 500 mg (78 %).

Olvadáspont: 233 °C.

17. példa (1’SR,2’RS,6’RS)-9-Fluor-10-[2’-(hidroxi-metil)-8’-azabiciklo[4,3,0]non-4’-én-8’-il]-3-metil-7-oxo-2,3-d ih idro-7H-piriido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxad iazin-6-karbonsav [(27) képletű vegyület]

845 mg (3,0 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazÍn-6-karbonsavat és 690 mg (4,5 mmól) 2-(hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-t 24 ml piridinben reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint. Kitermelés: 650 mg (52 %).

Olvadáspont: 240 ’C.

18. példa (1’SR,2’RS,6’RS)-10-(2’-amino-8’-azabiciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav [(28) képletű vegyület]

425 mg (1,5 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 270 mg (20 mmól) 2-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-ént 10 ml piridinben reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint.

-38 Kitermelés: 400 mg (67 %).

Olvadáspont: 242 °C.

19. példa (rSR,2’RS,6’RS)-10-[2’-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-8’-azabiciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-d ih idro-7H-pirido[1,2,3-de][1, 3,4]benzoxad iazin-6-karbonsav [(29) képletű vegyület]

469 mg (1,7 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-dej[1,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsavat és 665 mg (2,5 mmól) 2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-ént 15 ml piridinben reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint.

Kitermelés: 550 mg (67 %).

20. példa (1’SR,2’RS,6’RS)-10-(2’-amino-8’-azabiciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav-trifluor-acetát [(30) képletű vegyület]

500 mg (9,0 mmól) 19. példa szerinti cím szerinti vegyületet 10 ml jéghideg trifluor-ecetsavban szuszpendálunk, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd a terméket metanollal kicsapatjuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 500 mg (90 %).

Olvadáspont: 247 ’C (bomlás).

21. példa (1’SR,2’RS,6’RS)-9-fluor-10-[2’-(metil-amino)-8’-azabiciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1, 3,4]benzoxad iazin-6-karbonsav [(31) képletű vegyület]

455 mg (1,6 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 319 mg (2,1 mmól) 2-(metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-en-t 10 ml piridinnel reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint. Kitermelés: 650 mg (98 %).

Olvadáspont: 247 °C.

22. példa (rSR,2’RS,6’RS)-10-[2’-(terc-butiloxi-karbonil-metil)-8’-azabiciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxad iazin-6-karbonsav [(32) képletű vegyület]

469 mg (1,7 mmól) 9,10-difluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 595 mg (2,5 mmól) 2-(terc-butiloxikarbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-t 15 ml piridinben reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint.

Kitermelés: 580 mg (98 %).

23. példa (1’SR,2’RS,6’RS)-10-[2’-(amino-metil)-8’-azabiciklo[4.3.0] non-4’-én-8’-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-d ihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxad iazin-6-karbon sav-trifluor-acetát [(33) képletű vegyület]

- 40 500 mg (1,0 mmól) 22. példa szerinti cím szerinti vegyületet 10 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk a 20. példában leírtak szerint.

Kitermelés: 480 mg (88 %).

Olvadáspont: 251 °C (bomlás).

A közbenső termékek előállítása

A példa

8-Azabiciklo[4.3.0]non-2-én

A.1. (E)-1-Bróm-2,4-pentadién (34) képletű vegyület g (1,0 mól) 1,4-pentadién-3-ol-hoz 0 ’C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 150 ml (® 1,3 mól) 48 %-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, úgy, hogy a belső hőmérséklet az 5 ’C értéket ne haladja meg. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk és tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.

Kitermelés: 107-129 g (73-88 %).

A.2. (E)-1-(2-Propenil-amino)-2,4-pentadién (35) képletű vegyület

228 g (4,0 mól) 1 -amino-2-propánhoz keverés közben hozzácsepegtetünk 58,8 g (0,4 mól) (E)-1 -bróm-2,4-pentadiént (A.1. példa szerinti cím szerinti vegyület). Hűtéssel a belső hőmérsékletet -30 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 5 órán át tartjuk szobahőmérsékleten, majd 150 mbar nyomáson bepároljuk. A kapott anyaghoz 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adunk 200 ml vízben oldva, majd az így kapott reakcióelegyet 2

- 41 χ 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, hozzáadunk 0,1 g 4-hidroxi-anizolt, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és 40 mbar nyomáson desztilláljuk. A desztillátumhoz stabilizálás céljából 10-20 ppm 4-hidroxi-anizolt adunk.

Kitermelés: 33-35 g (67-72 %).

Forráspont: 77-82 ’C (40 mbar). ’H-NMR (CDCI₃) ppm δ = 6,07-6,48 (m, 2H), 5,64-6,07 (m, 2H), 5,00-5,27 (m, 4H), 3,19-3,36 ppm (m, 4H).

A.3. N-[(E)-2,4-Pentadienil]-N-(2-propenil)-acetamid (36) képletű vegyület

24,6 g (0,2 mól) (E)-1 -(2-propenil-amino)-2,4-pentadiénhez (A.2. példa szerinti cím szerinti vegyület) hozzácsepegtetünk

22,4 g ececetsavanhidridet és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Bepárlás után a nyersterméket kapjuk, amelyet tovább reagáltatunk.

A.4. 8-Acetil-8-azabiciklo[4.3.0]non-2-én (37) képletű vegyület

33,1 g (0,2 mól) N-[(E)-2,4-pentadienil]-N-(2-propenil)-acetamidot (A.3. példa szerinti cím szerinti vegyület) 200 ml xilolban oldunk, majd az oldaton 15 percen át erős nitrogánáramot vezetünk át, hozzáadunk 0,1 g 4-hidroxi-anizolt, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a reakcióelegyet finom vákuumban desztilláljuk.

Kitermelés: 23,1 g (70 % az A.2. példa cím szerinti vegyületére számítva).

Forráspont: 88-93 °C/0,05 mbar.

A. 5,8-Azabiciklo[4.3.0]non-2-én (38) képletű vegyűlet

16,5 g (0,1 mól) 8-acetil-8-azabiciklo[4.3.0]non-2-ént (A.4. példa cím szerinti vegyülete) 100 ml 45 %-os nátrium-hidroxid-oldatnak, 50 ml víznek és 100 ml 1,2-etándiolnak az elegyében 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a kapott reakcióelegyet négyszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és finom vákuumban desztilláljuk.

Kitermelés: 6,6g (54 %).

Forráspont: 36-44 °C/0,35 mbar.

¹H-NMR (CDCI₃) ppm δ = 5,79 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,47-272 (m, 2H), 2,06-2,30 (m, 2H), 1,91-2,06 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,45 ppm (m, 1H).

B. példa (1 RS,2RS,6SR)-8-Azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etilészter (A diasztereomer) és (1 RS,2RS,6RS)-8-Azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etilészter (B diasztereomer)

B.1. N-[(E)-2,4-Pentad ienil]-ftálimid (39) képletű vegyűlet

185 g (1,0 mól) kálium-ftálimidhez 800 ml dimetilformamidban keverés közben hozzácsepegtetünk 147 g (1,0 mól) (E)-1 -bróm-2,4-pentadiént (az A.1. példa cím szerinti vegyülete) és a belső hőmérsékletet ezalatt hűtéssel 30 °C alatt tartjuk, a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1,6 liter jeges vízbe öntjük keverés közben, a

- 43 kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Kitermelés: 177-200 g (83-94 %).

Olvadáspont: 118-121 °C (a mintát etanolból átkristályosítottuk).

¹H-NMR (CDCI₃) ppm δ = 7,85 és 7,72 (m, 4H, aril-H), 6,2-6,4 (m, 2H, H C-3 és C-4), 5,75 (dt, 1H, H C-2, J = 14 és 6 Hz), 5,20 (d, 1H, H_a C-5, J = 15 Hz), 5,10 (d, 1H, H_b C-5, J = 8 Hz),

4,33 ppm (d, 2H, H C1-, J = 6 Hz).

B.2. (E)-1 -Amino-2,4-pentadién (40) képletű vegyület cm-es Vigreux-kolonnával felszerelt 2 literes desztilláló berendezésbe beviszünk 400 g bisz(2-amino-etil)-amint és 213 g (1,0 mól) N-[(E)-2,4-pentadienil]-ftálimidet (B.1. példa cím szerinti vegyülete) és a reakcióelegyet 60 mbar nyomáson forraljuk. A kívánt termék 45-60 °C hőmérsékleten desztillál 60 mbar nyomáson. Stabilizálás céljából a desztillátumhoz 10-20 ppm 4-hidroxi-anizolt adunk.

Kitermelés: 71-80 g (86-96 %).

B.3. (E)-4-[(E)-2,4-Pentadienil-amino]-2-vajsav-etilészter (41) képletű vegyület

41,6 g (0,5 mól) (E)-1-amino-2,4-pentadiént (B.2. példa cím szerinti vegyülete) és 50,6 g (0,5 mól) trietil-amint 250 ml tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten előkészítünk, és az elegyhez hozzácsepegtetünk 96,1 g (0,5 mól) (E)-4-bróm-2-buténsav-etil-észtert 250 ml tetrahidrofuránban oldva. A belső hőmérsékletet jéghűtéssel 5 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet

- 44 ezután 5 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez 500 ml MTBE-t, majd 500 ml 1 m nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet összerázzuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 1 x 100 ml MTBE-vel extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, hozzáadunk 100 ml toluolt és 0,1 g 4-hidroxi-anizolt, majd a reakcióelegyet bepároljuk (40 °C feletti hőmérsékleteket kerüljük). A visszamaradó anyagot 1 kg kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán/aceton 2:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Bepárlás előtt további 0,1 g 4-hidroxi-anizolt adunk az elegyhez, és a bepárlás során 40 °C feletti hőmérsékleteket kerüljük.

Kitermelés: 52,7-58,6 g (56-60 %).

Rf = 0,24.

¹H-NMR (CDCI₃) ppm δ = 6,99 (dt, 1H, J = 15 és 5,5 Hz), 6,1-6,45 (m, 2H), 5,98 (d, 1H, J = 15 Hz), 5,75 (dt, 1H, J = 15 és

6,5 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 15 Hz), 5,06 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,19 (q, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,31 (d, 2H), 1,29 ppm (t, 3H).

B.4. (1 RS,2RS,6SR)-8-(terc-Butiloxikarbonil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etilészter (A diasztereomer) [(42) képletű vegyület] és (1 RS,2 RS, 6 RS)-8-(terc-Buti loxi karbon i l)-8-azabiciklo[4.3,0]n on-4-én-2-karbonsa v-eti lészter (B diasztereomer) [(43) képletű vegyület]

97,5 g (0,5 mól) (E)-4-[(E)-2,4-pentadienil-amino]-2-buténsav-etil-észtert (B.3. példa cím szerinti vegyülete) 250 ml toluolban oldunk. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 114,5 g (0,525 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot 250 ml toluolban oldva,

- 45 majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyen 15 percig erőteljes nitrogénáramot vezetünk át, hozzáadunk 0,1 g 4-hidroxi-anizolt, majd 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot 1 kg kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán/aceton 8:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Kitermelés: 109-134 g (74-91 %) sárgás színű olaj; az A és B diasztereomerek A:B = 4:1 arányú elegye.

Rf = 0,25.

’H-NMR (CI₂DC-CDCI₂; 80 °C) δ = 5,77 (m, 1H(A) és 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) és 1H(B)); 4,14 (m, 2H(A) és 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) és 1H(B)); 3,48 (dd, 1 H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H(A) és 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1 H(A)); 2,25-2,55 (m, 3H(A) és 4H(B)); 1,93 (m, 1 H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,44 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (3, 3H(A) és 3H(B)).

B.5. (1RS,2RS,6SR)-8-Azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etilészter (A diasztereomer) [(44) képletű vegyület] és (1 RS,2RS,6RS)-8-Azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etilészter (B diasztereomer) [(45) képletű vegyület]

6,0 g (20 mmól) B.4. példa cím szerinti vegyületet 20 ml dioxánban előkészítünk, és hűtés közben hozzácsepegtetünk 20 ml tömény sósav-oldatot úgy, hogy a belső hőmérséklet 30 °C-t ne haladja meg. A beadagolás után a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Ezután jéghűtés közben hozzáadunk 40 ml metilén-kloridot és hozzácsepegtetünk 40 ml 20 %-os jéghideg nátrium- 46 -hidroxid-oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist egyszer metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. 3,0 g nyersterméket 100 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán/etanol/17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat (1:2:0,1) elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítunk.

Kitermelés: 0,8 g A diasztereomer és

0,8 g B diasztereomer

Rf = 0,79 B.4. példa cím szerinti vegyülete

0,21 B diasztereomer

0,11 A diasztereomer ¹H-NMR (CDCI₃):

A diasztereomer: δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H).

B diasztereomer: δ = 5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,15-2,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t, 3H).

C példa (1 SR,2RS,6SR)-2-(Etiloxi-karbon il-amino)-8-azabici klo[4.3.0]non-4-én

C.1. (1 RS,2RS,6SR)-8-(terc-butil-oxi-karbonil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav [(46) képletű vegyület] 30,8 (0,55 mól) kálium-hidroxidot feloldunk 500 ml vízben.

A kapott oldathoz hozzáadunk 147,7 g (0,5 mól) B.4. példa szerinti cím szerinti vegyületet, és a reakcióelegyet 8 órán át 60 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és keverés közben lassan

- 47 hozzáöntünk 125 ml ecetsavat. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig jégfürdőn hagyjuk állni, a kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Kitermelés: 84-98 g (63-73 %).

Olvadáspont: 174-176 °C (egy mintát izopropanol/víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítottunk).

¹H-NMR (CI₂DC-CDCI₂; 80 °C) δ = 5,83 (m, 1H, H C-5-ön); 5,74 (m, 1H, H C-4-en); 3,65-3,80 (m, 2H, H_a C-7-en és H_a C-9-en); 3,09 (dd, 1H, H_b C-9-en); 2,92 (dd, 1H, H_b C-7-en); 2,70 (m, 1H, H C-2-η); 2,35-2,60 (m, 3H, H_a és H_b C-3-nál és H C-6-nál); 2,01 (m, 1H, H C-1-en); 1,5 ppm (s, 9H).

C.2. (1SR,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etil-oxi-

-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(47) képletű vegyület]

53,3 g (0,2 mól) C.1. példa szerinti cím szerinti vegyületet és 22,2 g (0,22 mól) trietil-amint 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk jég/konyhasó eleggyel történő hűtés közben 22,8 g (0,21 mól) klór-hangyasav-etil-észtert 40 ml tetrahidrofuránban oldva úgy, hogy a belső hőmérséklet a -10 °C-t ne haladja meg. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át alacsony hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 15,6 g (0,24 mól) nátrium-azidnak 50 ml vízben készítettjéggel hűtött oldatát erőteljes keverés közben úgy, hogy a belső hőmérséklet a -10 °C-t ne haladja meg. A beadagolás után a reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 300 ml vizet és 400 ml toluolt.

- 48 A kapott reakcióelegyet elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, 15 mbar nyomáson az elegyet térfogatának felére pároljuk be (fürdőhőmérséklet 25 °C alatt). Az így kapott reakcióelegyhez 100 ml etanolt adunk, keverés közben gyorsan felmelegítjük (a melegítés sebességét a nitrogénfejlődéshez igazítjuk), és a nitrogénfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a kapott nyersterméket metanol/jég 85:15 arányú elegyéből átkristályosítjuk, és 50 ’C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 24,2-28,5 g (39-46 %).

Olvadáspont: 120-122 ’C.

’H-NMR (CDCI₃): δ = 5,78 és 5,73 (2d, 1H, H C-5-ön); 5,64 (m, 1H, H C-4-en); 4,59 (széles, s, 1H, NH); 4,12 (m, 2H, etoxi-CH₂); 3,90 (m, 1H, H C-2-en); 3,74 és 3,67 (2m, 1H, H_a C-7-en); 3,67 és 3,56 (2m, 1H, H_a C-9-en); 3,12 (m, 1H, H_b C-9-en); 2,92 (m, 1H, H_b C-7-en); 2,67 (m, 1H, H_a C-3-nál); 2,49 (m, 1H, H C-6-nál); 1,95 (m, 1H, H_b C-3-nál); 1,83 (m, 1H, H C-1-en); 1,46 (s, 9H); 1,24 ppm (m, 3H, etoxi-CH₃).

A vizes fázis pH-értékét 10 %-os sósav-oldattal 2-3-ra állítjuk be, majd 3 percig jégfürdőn hagyjuk állni. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 ’C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Kitermelés: 16,0-19,2 g (30-36 %) (a C.1. példa szerinti cím szerinti vegyület 30-36 %-a) (visszanyert kiindulási anyag).

C.3. (1SR,2RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo- [4.3.0]non-4-én [(48) képletű vegyület]

31,0 g (0,1 mól) C.2. példa szerinti cím szerinti vegyületet

100 ml metanol/víz (1:1) elegyében szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz gyorsan hozzáadunk 100 ml tömény sósav-oldatot (enyhén exoterm reakció, mintegy 40 °C hőmérsékletig), homogén oldatot kapunk, és a gázfejlődés befejeződéséig (mintegy 10 perc) a reakcióelegyet keverjük. A kapott reakcióelegyhez 200 ml jeges vizet adunk, majd keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 70 ml 45 %-os nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet 450 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és finom vákuumban az oldószernyomokat ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület a bepárlás során szilárd anyagként marad vissza.

Kitermelés: 13,7-16,6 g (65-79 %) barnás-rózsaszínes amorf szilárd anyag.

Rf = 0,81 C.2. példa cím szerinti vegyülete

0,11 cím szerinti vegyület

Metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat (15:4:0,5).

¹H-NMR (CDCI₃) ppm δ = 5,78 (d, 1H, H C-5-ön), 5,63 (m, 1H, H C-4-en); 4,94 (széles d, 1H, NH); 4,10 (m, 2H, etoxi-CH₂); 3,88 (m, 1H, H C-2-η); 3,28 (m, 1H, H_a C-7-en); 3,19 (m, 1H, H_aC-9-en); 2,84 (m, 1H, H_b C-9-en); 2,57-2,62 (m, 2H, H_a C-3-οη és H_b C-7-en); 2,43 (m, 1H, H C-6-οη); 1,95 (m, 1H, H_b C-3-οη); 1,79 (m, 1H, H C-1-en); 1,23 ppm (m, 3H, etoxi-CH₃).

D példa (1S R, 2 RS,6SR)-2-(m etil-ami no)-8-azabici klo[4.3.0] non-4-én [(49) képletű vegyület]

1,9 g (50 mmól) lítium-alumínium-hidridet beviszünk 25 ml vízmentes dietil-éterbe nitrogén légkörben. A kapott reakció-

- 50 elegyhez hozzácsepegtetünk 5,25 g (25 mmól) C.3. példa szerinti cím szerinti vegyületet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyhez további 0,95 g (25 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk, és ismét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben lassan vizet csepegtetünk, míg fehér csapadék válik ki. A csapadékot leszívatjuk, 2 x 100 ml etanollal felforraljuk. Az etanolos extraktumot egyesítjük a reakcióból származó anyalúggal, ehhez hozzáadunk 50 ml toluolt, bepároljuk, és az oldószernyomokat finom vákuumban ledesztilláljuk.

Kitermelés: 1,95 g (77 %) amorf szilárd anyag

Rf = 0,11

Metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat (2:4:1).

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 5,77 (d, 1H, H C-5-ön); 5,67 (m, 1H, H C-4-en); 3,33 (dd, 1H, H_a C-7-en); 3,26 (dd, 1H, H_a C-9-en); 2,73-2,82 és 2,54-2,63 (2m, 4H, H C-2-η, H_a C-3-οη, H_b C-7-en és H_b C-9-en); 2,41 (s, 3H, CH₃N); 2,34 (m, 1H, H C-6-οη); 1,90 (m, 1H, H_b C-3-οη); 1,70 ppm (m, 1H, H C-1-en).

E példa (1 RS,2 RS,6SR)-2-(H id roxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én

E.1. (1 RS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbon il)-2-(hidroxi-met i l)-8-azabiciklo[4.3.0] n on-4-én (A diasztereomer) [(50) képletű vegyület] és

- 51 (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én (B diasztereomer) [(51) képletű vegyűlet]

29,5 g (0,1 mól) B.4. példa szerinti cím szerinti vegyületet beviszünk 200 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánba nitrogén légkörben. <-65 °C belső hőmérsékletnél a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 150 ml 1,5 m, toluolban készített DIBAH-oldatot (0,225 mól). Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 60 ml metanolt (exoterm reakció), és a belső hőmérsékletet hidegvizes fürdővel 35 és 45 °C közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyhez ezután 20 ml 5 %-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percig keverjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, keverés közben 2 x 150 ml etanollal felforraljuk, az etanolos extraktumot és a reakcióelegyet elegyítjük, bepároljuk, finom vákuumban az oldószernyomokat eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 250 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán/aceton (4:1) elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Kitermelés: 12,9-17,7 g (51-70 %) sárgás olaj; az A és B diasztereomerek 4:1 arányú elegye.

Rf = 0,36, B.4. példa cím szerinti vegyülete

0,12, A és B cím szerinti vegyűlet ·· · · · · · • · · · · · ··· · · ··· · · ·····* ·· · • · · · · «·

- 52 A kapott nyerstermék hosszabb állás alatt megszilárdul, éter/petroléter elegyéből történő átkristályosítással az A fődiasztereomer diasztereomer-tiszta mintája nyerhető. ¹H-NMR (CDCI₃) (A diasztereomer) δ = 5,67-6,82 (m, 2H, H C-4-en és C-5-ön); 3,50-3,77 (m, 4H, H_a C-9-en és hidroxi-metil-CH₂), 3,02 (dt, 1H, H_b C-9-en); 2,85 (m, 1H, H_b C-7-en); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, H C-1-en); 1,46 ppm (s, 9H).

E.2. (1 RS,2RS,6SR)-2-(Hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-

-4-én [(52) képletű vegyület]

2,5 g (10 mmól) E.1. példa szerinti A cím szerinti vegyületet beviszünk 10 ml metanolba. A kapott elegyhez gyorsan hozzáadunk 10 ml tömény sósav-oldatot, és az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel kétszeres térfogatára hígítjuk, majd keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 45 %-os nátrium-hidroxid-oldatot, míg a reakcióelegy pH-értéke > 12. Bepárlás után a visszamaradó anyagot keverés közben kétszer etanollal felforraljuk, az etanolos extraktumot bepároljuk, és finom vákuumban az oldószernyomokat ledesztilláljuk.

Kitermelés: 2,1 g (a termék NaCI-maradékokat tartalmaz).

Rf = 0,20

Metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat (2:4:1).

NMR (DMSO-d₆) δ = 5,76 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, H_a C-7-en és H_a C-9-en); 3,32-3,47 (m, 1H, H_a hidroxi-metil-CH₂-ből); 3,23-3,32 (m, 1H, H_b hidroxi-metil-CH₂-ből); 2,77 (t, 1H, H_b C-9-en); 2,64 (t, 1H, H_b C-7-en); 2,10-2,24 (m, 2H, H_a C• · • · · · · ···· · ··· · ······ · · • · · · ·

- 53 -3-on és C-6-οη); 1,77-1,88 (m, 1H, H_b C-3-οη); 1,69 (m, 1H, H C-2-η); 1,40 ppm (m, 1H, H C-1-η).

F példa (1 RS,2 RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én

F.1. (1RS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én (A diasztereomer) [(53) képletű vegyület] és (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(4-toluolszulfon iloxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én (B diasztereomer) [(54) képletű vegyület]

12,7 g (0,05 mól) E.1. példa cím szerinti vegyületet (az A és B diasztereomerek nyers elegye) beviszünk 25 ml vízmentes piridinbe, és az elegyet lehűtjük -15 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 11,0 g (0,0575 mól) 4-toluolszulfonsav-kloridot úgy, hogy a belső hőmérséklet a -5 °C-t ne haladja meg. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át -5 és -15 ’C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez 5 g jeget adunk, 5 percig keverjük, 50 ml vízre öntjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és 50 ’C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Kitermelés: 14,4-16,3 g (71-80 %) sápadtrózsaszin szilárd anyag az A és B diasztereomerek elegye

Metanolból történő átkristályosítással az A főizomer mintája nyerhető.

- 54 Olvadáspont: 111-113 °C.

’H-NMR (CDCI₃) (A diasztereomer) δ = 7,79 (m, 2H, Aril-H); 7,36 (d, 2H, aril-H), 5,74 és 5,78 (2d, 1H, H_a C-7-en); 3,48 (dd, 1H, H_a C-9-en); 2,78-2,96 (m, 2H, H_b C-7-en és H_b C-9-en); 2,47 (s, 3H, Aril-CH₃); 2,22-2,36 (m, 2H, H_a C-3-οη és H C-6-οη); 2,06 (m, 1H, H C-2-η); 1,80-1,98 (m, 1H, H_b C-3-οη); 1,59 (m, 1H, H C-1-en); 1,45 és 1,47 ppm (2s, 9H).

F.2. (1 RS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etil-oxi-

-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én (A diasztereomer) [(55) képletű vegyület] és (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etil-oxi- karbon il-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én (B diasztereomer) [(56) képletű vegyület]

20,5 g (0,05 mól) F.1. példa cím szerinti vegyületet (az A és B diasztereomerek nyers elegye) és 6,5 g (0,1 mól) nátrium-azidot 100 ml dimetil-formamidban 4 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, egyszer 200 ml petroléterrel extraháljuk, a petroléteres fázist egyszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szobahőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 80 ml tetrahidrofuránban, és hozzácsepegtetünk 13,1 g (0,05 mól) trifenil-foszfint 80 ml tetrahidrofuránban oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd lassan hozzácsepegtetünk 150 ml vizet, és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig keverjük. Hűtés közben a kapott reakcióelegyhez sósav-oldatot csepegtetünk (tömény sósav-oldat/víz 1:3 arányú elegye), 3 - 4 pH-érték eléréséig, majd a tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk, a visszamaradó elegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, a kiváló trifenil-foszfin-oxidot leszívatjuk (vagy felvesszük MTBE-vel, ha olajos az anyag). A vizes fázis pH-értékét 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal > 12-re állítjuk be, kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd hozzáadunk 6,0 g (0,06 mól) trietil-amint, és keverés közben hozzácsepegtetünk 6,0 g (0,055 mól) klór-hangyasav-etil-észtert 20 ml metilén-kloridban oldva, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, egyszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 23 g nyersterméket 100 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán/aceton (4:1) elegyét alkalmazva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Kitermelés: 12,4 g (76 %) nyúlós olaj

A és B diasztereomerek elegye

Rf-értékek (ciklohexán/aceton 2:1)

0,32 A diasztereomer

0,29 B diasztereomer

Az A és B diasztereomereket 250 g kovasavgélen (35-70 pm) ciklohexán/aceton (8:1) elegyével oszlopkromatográfiásan elválasztjuk.

Kitermelés: 4,3 g (26 %) A diasztereomer (nyúlós olaj)

2,4 g (15 %) kevert frakció

0,6 g (4 %) B diasztereomer.

¹H-NMR (CI₂DC-CDCI₂; 80 ’C)

A diasztereomer: δ = 5,75 (d, 1H, H C-5-ön); 5,66 (m, 1H, H C-4-en); 4,67 (széles, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,62 (széles, 2H, H_a C-7-en és H_a C-9-en); 3,19 (széles, 1H, H_a CH₂- 56 -NH-n); 3,05 (széles, H_b CH₂-CH-n); 2,96 (dd, 1H, H_b C-9-en); 2,81 (dd, 1H, H_b C-7-en); 2,24-2,34 (m, 2H, H_a C-3-οη és H C-6-on); 1,78-1,94 (m, 2H, H C-2-η és H_b C-3-οη); 1,54 (m, 1H, H C-1-en); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃);

B diasztereomer: δ = 5,69 (m, 1H, H C-4-en); 5,57 (m, 1 Η, H C-5-ön); 4,65 (széles, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,52 (dd, 1H, H_a C-7-en); 3,41 (dd, 1H, H_a C-9-en); 3,29 (dd, 1H, H_b C-9-en); 3,24 (dd, 1H, H_a CH₂-NH-n); 3,03-3,12 (m, 2H, H_b C-7-en és H_b CH₂-NH-n); 2,68 (m, 1H, H C-6-οη); 2,12-2,22 (m, 2H, H C-1-en és H_a C-3-οη); 1,74-1,87 (m, 2H, H C-2-η és H_b C-3-οη); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

F.3. (1 RS,2RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza- biciklo[4.3.0]non-4-én [(57) képletű vegyület]

1,6 g (5,7 mmól) F.2. példa szerinti A cím szerinti vegyületet 10 ml metanolba viszünk be. A kapott elegyhez gyorsan hozzáadunk 8 ml tömény sósav-oldatot, és a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet vízzel kétszeres térfogatra hígítjuk, majd keverés és jéghűtés közben becsepegtetünk 45 %-os nátrium-hidroxid-oldatot, míg a reakcióelegy pH értéke > 12. Az így kapott reakcióelegyet négyszer metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és finom vákuumban az oldószernyomokat ledesztilláljuk.

Kitermelés: 0,8 g (63 %) nyúlós olaj

Rf = 0,16.

Metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat (15:4:0,5).

• · · «* • · · · « ···· « ··« φ ···*·« « « ·· · ··

- 57 ¹H-NMR (CDCI₃) δ = 5,81 (d, 1H, Η C-5-ön); 5,67 (m, 1H, H C-4-en); 5,00 (széles, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,18-3,28 és 3,08 (m, 3H és m, 1H: H_a C-7-en, H_a C-9-en, H_a és H_b CH₂-NH-CO-n); 2,67 (dd, 1H, H_b C-9-en); 2,53 (dd, 1H, H_b C-7-en);

2,34 (m, 1H, H_a C-3-οη); 2,25 (m, 1H, H C-6-οη); 1,79-1,96 (m, 2H, H C-.2-n és H_b C-3-οη); 1,50 (m, 1H, H C-1-en); 1,24 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

G. példa (1 RS,2SR,6RS)-2-(Hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én

G.1. (E)-(1-terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-2,4-pentadién [(58) képletű vegyület]

8,3 g (0,1 mól) (E)-1-amino-2,4-pentadiént (B.2. példa cím szerinti vegyülete) 50 ml MTBE-be viszünk, és hozzáadunk 20 mg 4-hidroxi-anizolt. Ezután 20-30 °C belső hőmérsékleten becsepegtetünk 22,9 g (0,105 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot 50 ml MTBE-ben oldva. A beadagolás után a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Bepárlás után a di(tercbutil)-dikarbonát nyomokat finom vákuumban 40 °C hőmérsékleten desztilláljuk le.

Kitermelés: 18,9 g (nyerstermék) színtelen olaj.

Rf = 0,25.

Ciklohexán/aceton (4:1).

¹H-NMR (CDCI₃) δ = 6,05-6,43 (m, 2H, H C-3-οπ és C-4-en);

5,68 (dd, 1H, H C-2-η, J = 14 és 6 Hz); 5,17 (dd, 1H, H_a C-5-ön, J = 16 Hz); 5,07 (dd, 1H, H_b C-5-ön, J = 10 Hz); 4,75 (széles, 1H, NH); 3,77 (t, 2H, H C-1-en); 1,45 ppm (s, 9H).

- 58 ·· · ·♦ ·· • · · · · · ··· · · ♦·· · · ♦·«··· · · * ♦· · ·€ «·

G.2. (1RS,2RS,6RS)-2-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-7,9-d ioxo-8-oxabiciklo[4.3.0]non-3-én [(59) képletű vegyület]

83,2 g (1,0 mól) (E)-1 -amino-2,4-pentadiént (B.2. példa cím szerinti vegyülete) beviszünk 250 ml MTBE-be, és hozzáadunk 0,1 g 4-hidroxi-anizolt. Ezután 20-30 °C belső hőmérsékleten becsepegtetünk 229,2 g (1,05 mól) di(terc-butil)dikarbonátot 250 ml MTBE-ben oldva. A beadagolás után a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet bepároljuk és felvesszük 1 liter toluolban. A kapott elegyhez hozzáadunk 103,0 g (1,05 mól) maleinsavanhidridet, és az így kapott reakcióelegyet 24 órán át 60 °C belső hőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, toluollal mossuk és 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Kitermelés: 208,2 g (74 %) fehér, kristályos szilárd anyag Olvadáspont: 157-159 ’C.

NMR (d₆-DMSO) δ = 5,81 (m, 1H, H C-4-en); 5,59 (d, 1H, H C-3-on); 3,77 (dd, 1H, H_a CH₂-NH-n); 3,44 (m, 2H, H C-1-en és H_bCH₂-NH-n); 2,94 (m, 1H, H C-2-η); 2,66 (m, 1H, H C-6-οη); 2,16 (m, 1H, H_a C-5-ön); 2,06 (m, 1H, H_b C-5-ön); 1,43 ppm (s, 9H).

G.3. (1 RS,2SR,6RS)-9-Oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-

-karbonsav-metil-észter [(60) képletű vegyület]

83,2 g (1,0 mól) (E)-1-amino-2,4-pentadiént (B.2. példa cím szerinti vegyülete) beviszünk 250 ml tetrahidrofuránba, és hozzáadunk 0,1 g 4-hidroxi-anizolt. Ezután 20-30 °C belső hőmérsékleten becsepegtetünk 229,2 g (1,05 mól) di(terc-butíl)- • · 5 · · · • ’ · * · <r ··· · « IM · 9 ·«···· · · · ·· · · ·· dikarbonátot 250 ml tetrahidrofuránban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 103,0 g (1,05 mól) maleinsavanhidridet, és a kapott reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük 500 ml metanolban, hozzáadunk 30 ml p-toluolszulfonsavat, majd ismét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Jégfürdővel történő hűtés és keverés közben gyorsan becsepegtetjük 20 g nátriumkarbonátnak 500 ml vízben készített oldatát, majd a reakcióelegyet 30 percig jégfürdőn hagyjuk állni, a kiváló csapadékot leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Kitermelés: 125-148 g (64-76 %) fehér, kristályos szilárd anyag

Olvadáspont: 190-193 °C

NMR (d₆-DMSO) δ = 7,50 (s, 1H, NH); 5,77 (m, 1H, H C-4-en); 5,56 (m, 1H, H C-5-ön); 3,60 (s, 3H, CH₃O); 3,42 (dd, 1H, H_a C-7-en); 3,16 (dd, 1H, H C-1-en); 3,00 (m, 1H, H C-6-οη); 2,88 (dd, 1H, H_b C-7-en); 2,67 (m, 1H, H C-2-η); 2,02-2,18 ppm (m, 2H, H_a és H_b C-3-οη).

G.4. (1 RS,2SR,6RS)-2-(Hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(61) képletű vegyület]

19,6 g (0,1 mól) G.3. példa cím szerinti vegyületet beviszünk 100 ml tetrahidrofuránba inertgáz légkörben (szuszpenzió keletkezik). 100 ml (0,15 mól) 1,5 m, toluolban készített DIBAH-oldatot 10-20 °C belső hőmérsékleten becsepegtetünk. A kapott tiszta homogén oldatot 1,9 g lítium-alanátnak 50 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az

- 60 adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, majd 30 percig visszafolyatás közben keverjük. Lehűlés után részletekben beadagolunk 3,8 g (0,1 mól) lítium-alanátot, majd a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után becsepegtetünk 50 ml vizet, majd 10 ml 1 m nátrium-hidroxid-oldatot, a kiváló csapadékot leszívatjuk, 3 x 150 ml etanollal felforraljuk. A szűrletet és az extraktumokat egyesítjük és bepároljuk.

Kitermelés: 16,4 g (a termék lítium- és alumínium-hidroxidot tartalmaz)

Rf = 0,3

Metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat (2:4:1).

H példa (1 RS,2SR, 6 RS)-2-( Etoxi-karbon i l-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én

H.1. (1 RS,2SR.6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(62) képletű vegyület]

16,4 g G.4. példa szerinti nyersterméket (megfelel 0,1 mól G.4. példa cím szerinti vegyületnek) feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban. 0-5 °C belső hőmérsékleten 22,9 g (0,105 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot csepegtetünk be 100 ml tetrahidrofuránban, majd a reakcióelegyet 24 órán át 0 °C hőmérsékleten, és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után a nyersterméket 250 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán/aceton (2:1) elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Kitermelés: 13,7 g (54 % a két lépésre számítva) nyúlós olaj

Rf = 0,21 cím szerinti vegyület

0,08 a G.4. példa cím szerinti vegyülete.

H.2. (1RS,2SR,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(4-toluolszu Ifon i l-oxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(63) képletű vegyület]

Az F.1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a H.1. példa szerinti vegyületből.

Kitermelés: 81-83 %

Olvadáspont: 160-162 °C ’H-NMR (CDCI₃) δ = 7,79 (m, 2H, Aril-H); 7,37 (d, 2H, Aril-H), 5,67 (m, 1H, H C-4-en); 5,47 (m, 1H, H C-5-ön); 3,78-3,97 (m, 2H, tozil-OCH₂-); 3,13-3,42 (m, 3H, CH₂-N); 2,95 (t, 1H, CH₂-N); 2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,47 (s, 3H, aril-CH₃); 2,32 (m, 1H, H C-2-η); 2,06 (m, 1H, H_a C-3-οη); 1,66-1,83 (m, 1H, H_b C-3-on); 1,44 ppm (s, 9H).

H.3. (1 RS,2SR,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etil-oxi-karbon il-am ino-metil)-8-azabici kló [4.3. Ojnon-4-én [(64) képletű vegyület]

Az F.2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a H.2. példa szerinti vegyületből.

A nyersterméket kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán/aceton (2:1) elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 76 %, tiszta, nyúlós olaj

Rf = 0,35 (ciklohexán/aceton 2:1)

- 62 ¹H-NMR (CI₂DC-CDCI₂; 80 °C) δ = 5,69 (m, 1H, H C-4-en); 5,47 (d, 1H, H C-5-ön); 4,59 (széles, 1H, NH), 4,10 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,38 (dd, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,47 (m, 1 H); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, 1H);

1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

H. 4. (1 RS,2SR,6RS)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-aza- biciklo[4.3.0]non-4-én [(65) képletű vegyület]

A C.3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a H.3. példa szerinti vegyületből.

Kitermelés: 42 %.

Rf = 0,93 H.3. példa cím szerinti vegyülete.

0,23 cím szerinti vegyület.

Metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónium-hídroxid-oldat (15:4:0,5).

I. példa (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én

I. 1. N-[(2E,4E)-2,4-Hexadienil]-ftálimid [(66) képletű vegyü- let]

A B.1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő (2E,4E)-1-bróm-2,4-hexadiénből a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 77-79 %.

Olvadáspont: 114-117 °C (a mintát etanolból átkristályosítottuk).

¹H-NMR (CDCI₃) δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,00 (dd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H), 1,74 ppm (d, 3H).

1.2. (2E,4E)-1-Amino-2,4-hexadién [(67) képletű vegyület]

- 63 • · · · · · · • · · · · ·♦· · · ··· · .

••••·· · · * · · · · · ·

A B.2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 1.1. példa szerinti vegyületből. Forráspont: 40-70 °C (16-18 mbar).

Kitermelés: 67-83 %.

1.3. (E)-4-[(2E,4E)-2,4-Hexadienil-amino]-2-buténsav-

-etil-észter [(68) képletű vegyűlet]

A B.3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 1.2. példa szerinti vegyületből.

Kitermelés: 46 %.

’H-NMR (CDCI₃) δ = 6,98 (dt, 1H); 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m,

2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).

1.4. (1 RS,2RS,3RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbon il)-3-metil-8-

-aza b icikl o[4.3.0]non-4-én-karbonsav-eti lészter [(A) diasztereomer] [(69) képletű vegyűlet] és (1 RS,2RS,3RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-karbonsav-eti lészter [(B) diasztereomer] [(70) képletű vegyűlet]

A B.4. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az I.3. példa szerinti vegyületből.

Kitermelés: 70 %; az A és B diasztereomerek 4:1 arányú elegye.

Rf = 0,49 (Ciklohexán/aceton 2:1).

1.5. (1 RS, 2RS, 3RS,6SR)-8-(terc-Bu til-oxi-ka rbon il)-3-meti I-8-

-azab ic i ki o[4.3.0] n on-4-én-2-ka rbonsa v [(71) képletű vegyűlet]

1,17 g (21 mmól) kálium-hidroxidot feloldunk 20 ml vízben, és a kapott oldathoz hozzáadunk 5,9 g (19 mmól) I.4. példa cím ····· · *· · , ••••·· · · .

• · · · · « · szerinti vegyületet 20 ml metanolban oldva, és a reakcióelegyet 48 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, egyszer metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázis pH-értékét ecetsavval 3-4-re állítjuk be, a kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk és ciklohexán/aceton (6:1) elegyéből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 2,25 g (42 %)

Olvadáspont: 189 °C

NMR (d₆-DMSO) δ = 5,77 (d, 1H); 5,61 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 2,61-2,95 (m, 4H), 2,30 (m, 1H); 1,82 (s, 9H); 0,90 ppm (d, 3H).

1.6. (1SR,2RS,3RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etil-oxi-karbon i l-am ino)-3-meti l-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(72) képletű vegyület]

A C.2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2,25 g (8 mmól) I.5. példa szerinti vegyületböl a cím szerinti vegyületet. A C.2. példához viszonyítva a következő változásokat viszszük véghez: a visszafolyatást etanolban 4 óra helyett 8 órán át végezzük, és az oszlopkromatográfiás tisztítást 100 g kovasavgélen (63-200 pm) végezzük toluol/etil-acetát (2:1) elegyével.

Kitermelés: 1,6 g (59 %) tiszta olaj.

’H-NMR (CDCI₃) δ = 5,68 és 5,72 (2d, 1H); 5,61 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m); és 3,72 (dd) [2H]; 3,08 (t, 1H); 2,92 (t, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d, 3H).

• · ·

1.7. (1 SR,2RS,3RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino)-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(73) képletű vegyület]

A C.3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 1,6 g (4,7 mmól) I.6. példa szerinti vegyületből a cím szerinti vegyületet.

Kitermelés: 0,7 g (70 %) sárgás olaj.

Rf = 0,09.

Metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat (15:4:0,5).

K. példa (1RS,2RS,6RS)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0] n on-4-én

K.1. 3-Ftálimido-metil-ciklohex-4-én-1,2-dikarbonsav-dietil-észter [(74) képletű vegyület]

10,67 g (50 mmól) N-[(E)-2,4-pentadienil]-ftálimidet (B.1. példa cím szerinti vegyülete) és 8,61 g fumársav-dietil-észtert 50 ml toluolban 2 napon át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: ciklohexán/aceton 8:1 arányú elegye).

Kitermelés: 14,8 g (77 %) Olvadáspont: 80-84 °C.

K.2. Etil-(1 RS ,2 RS, 6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0] non-4-én-2-karboxilát [(A) diasztereomer] [(75) képletű vegyület] és

E t i I-(1 RS,2RS,6SR)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karboxilát [(B) diasztereomer] [(76) képletű vegyület]

150,3 g (0,39 mól) K.1. példa cím szerinti vegyületet 720 ml etanolba viszünk be, és a kapott elegyhez jéghűtés közben hozzácsepegtetünk_173,3 g (2,9. mól) etilén-diamint. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban bepároljuk, vízzel (mintegy 700 ml) hígítjuk, pH-értékét tömény sósav-oldattal 2-3-ra állítjuk be és háromszor 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A diasztereomereket kromatográfiásan (futtatószer: ciklohexán/aceton 1:1 arányú elegye) választjuk el.

Kitermelés: 36,7 g A termék (45 %)

Rf = 0,47 (ciklohexán/aceton 1:1)

27,0 g B termék (45 %)

Rf = 0,22 (ciklohexán/aceton 1:1)

K.3. (1 RS,2RS,6RS)-2-(Hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(77) képletű vegyület]

5,2 g (25 mmól) etil-(1 RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karboxilátot [K.2. példa A terméke] nitrogén légkörben feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd hozzácsepegtetünk 130 ml, 1,5 m di(izobutil)-alumínium-hidrid-oldatot (195 mmól). A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az átalakulás befejeződése után becsepegtetünk 60 ml metanolt, majd 30 ml terc-butil-metil-étert és 10 ml vizet, és Tonsil adagolásával a reakcióelegyet leszívatjuk. A szűrőn lévő anyagot kétszer etanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat/víz (10:1:1) elegyével keverjük el, és ismét leszívatjuk. Az egyesített szűrletet bepároljuk, és a kapott nyersterméket kromatográ- fiásan tisztítjuk (futtatószer: diklór-metán/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat 2:4:1).

Kitermelés: 2,7 g (71 %).

NMR (DMSO-d₆) δ = 5,69 (m, 1H, 4-H); 5,60 (m, 1H, 5-H); 3,39 (dd, 1H, 10a-H); 3,26 (dd, 1H, 10b-H); 2,97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H); 2,63 (m, 1H, 9b-H); 2,38 (széles s, 1H, 6-H); 2,32 (dd, 1H, 7b-H); 2,06 (m, 1H, 3a-H); 1,95 (m, 1H, 1-H); 1,77 (m, 1H, 3b-H); 1,44 ppm (m, 1H, 2-H).

K.4. (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(78) képletű vegyület]

A K.3. példa szerinti terméket (8,87 g, 58 mmól) a H.1. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Kitermelés: 11,0 g (75 %).

Rf = 0,25 (ciklohexán/aceton 2:1).

K.5. (1 RS,2RS, 6 RS)-8-(te re-Buti l-oxi-karbon il)-2-(4-toluolszu Ifon il-oxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(79) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a K.4. példa szerinti termékből állítjuk elő az F.1. példában leírtak szerint.

Kitermelés: 97 %.

Rf = 0,40 (ciklohexán/aceton 2:1).

K.6. (1 RS,2 RS, 6 RS)-8-(terc-Buti l-oxi-kar bon il)-2-(azido-meti l)-8-azabiciklo[4.3.0] non-4-én [(80) képletű vegyület] g (0,08 mól) (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-ént (K.5.

* * * · · · · • · ♦ · · · ····· ··· · · ····♦· a · , • · · · · a a példa cím szerinti vegyülete) és 15,8 g (0,24 mól) nátrium-azidot 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban keverünk 40 órán át 70 °C hőmérsékleten. A lehűlt oldatot vízzel (500 ml) hígítjuk, és háromszor 250 ml petroléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk.

Kitermelés: 21,6 g (97 %).

¹H-NMR (CDCI₃) δ = 5,71 (m, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 3,61-3,22 (m, 2H); 3,10 (m, 1H); 2,70 (bs, 1H); 2,24 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,47 ppm (s, 9H, terc-butil).

K.7. (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(81) képletű vegyület]

A K.6. példa szerinti azidovegyületnek (21,6 g, 78 mmól) 150 ml piridin/víz (5:1) elegyében készített oldatát jéghűtés közben kén-hidrogénnel telítjük, majd a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az átalakulás befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, többször toluollal ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (futtatószer: ciklohexán/aceton 1:1 arányú elegye). Kitermelés: 11,0 g (66 %).

Rf = 0,12 (ciklohexán/aceton 1:1).

K.8. (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(82) képletű vegyület]

3,7 g (15 mmól) (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-(amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-ént 40 ml dioxán és 15 ml víz elegyébe viszünk, és hozzáadunk 2,3 g (16 mmól) káli- um-karbonátot, majd becsepegtetünk szobahőmérsékleten 1,75 g (16 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük diklór-metánban (70 ml), kétszer 25 ml vízzel kirázzuk, szárítjuk (nátrium-szulfát), és bepároljuk, a kapott nyersterméket kromatográfiásan (ciklohexán/aceton 2:1 arányú elegye) tisztítjuk.

Kitermelés: 2,8 g (59 %).

Rf = 0,53 (ciklohexán/aceton 1:1).

K.9. (1 RS,2RS,6RS)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(83) képletű vegyület]

7,6 g (23 mmól) K.8. példa szerinti terméket beviszünk 100 ml metanol/víz (1:1) elegybe, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 30 ml féltömény sósav-oldatot. A gázfejlődés befejeződése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük, jeges vízzel (mintegy 100 ml) hígítjuk, és pH-értékét tömény nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk be. A vizes fázist négyszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 3,9 g (76 %).

Rf = 0,45 (diklór-metán/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat 2:4:0,1).

L. példa (1 RS,2RS,6RS)-2-(Amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-bisz(trifluor-metánszuIfonát) [(84) képletű vegyület]

- 70 2,0 g (8 mmól) (1 RS,2RS,6RS)-8-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-(amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-nek (K.7. példa szerinti termék) 30 ml diklór-metánban készített oldatát 30 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert és a savat toluol jelenlétében ledesztilláljuk, majd többször toluollal után-desztilláljuk. A kapott terméket vákuum-exszikkátorban kálium-hidroxid/foszfor-pentoxid (1:1) felett szárítjuk.

Kitermelés: 1,5 g barna olaj.

NMR (DMSO-d₆) δ = 5,78 (m, 1H, C=CH); 5,60 (m, 1H, C=CH);

3,34 (m, 2H); 3,03 (m, 1H); 2,87 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,94 ppm (m, 2H).

FAB-MS: M + 1 = 153.

M példa (1 RS,2RS,6RS)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0] non-4-én (A termék azonos az F. példa szerinti cím szerinti vegyülettel.)

M.1. (1 RS,2RS,6SR)-2-(Hidroxi-metil)-8-azabicikló[4.3.0]non-4-én [(85) képletű vegyület]

E t i I-(1 RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karboxilátot (K.2. példa szerinti B termék) a K.3. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk.

Kitermelés: 75 %.

Rf = 0,22 (diklór-metán/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat 15:4:0,5).

• ·

- 71 Μ.2. (1 RS,2 RS,6SR)-8-(terc-Buti l-ox i-karboni l)-2-(hidroxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(86) képletű vegyület]

Az M.1. példa szerinti terméket a K.4. példában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk.

Kitermelés: 64 %.

Rf = 0,23 (ciklohexán/aceton 2:1).

M.3. (1 RS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(4-toluolszulfon il-oxi-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(37) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az M.2. példa szerinti termékből állítjuk elő az F.1. példában leírtakkal analóg módon. Kitermelés: 91-98 %.

Rf = 0,59 (ciklohexán/aceton 2:1).

M.4. (1 RS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-azido-métiI-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(88) képletű vegyület]

13,0 g (32 mmól) M.3. példa szerinti terméknek 80 ml N,N-dimetil-formamidban készített oldatát 4,15 g (64 mmól) nátrium-aziddal elegyítjük és 4 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez még egyszer az előzővel azonos mennyiségű nátrium-azidot adunk, és a reakcióelegyet további 6 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet a K.6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

Kitermelés: 7,0 g (79 %).

Rf = 0,55 (ciklohexán/aceton 2:1).

- 72 Μ.5. (1RS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(89) képletű vegyület]

Az M.4. példa szerinti azido-vegyületet a K.7 példában leírtak szerint reagáltatjuk.

A kromatográfiás kezelésnél metanol/diklór-metán/tömény ammónium-hidroxid-oldat (15:2:0,1) elegyét használjuk. Kitermelés: 75 %.

Rf = 0,12 (metanol/ diklór-metán/tömény ammónium-hidroxid-oldat 15:2:0,1).

M.6. (1 RS,2RS,6SR)-8-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-(etil-oxi-karbonil-metil)-8-azabiciklo[4.3,0]non-4-én [(90) képletű vegyület]

4,3 g (17 mmól) M.5. példa szerinti amino-vegyületet és

1,9 g (19 mmól) trietil-amint beviszünk 50 ml diklór-metánba, és az elegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,2 g (20 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert 10 ml diklór-metánban oldva, és a kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet vízzel (50 ml) elegyítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 3 x 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk.

Kitermelés: 5,3 g (96 %).

¹H-NMR (CDCI₂-CDCI₂; 80 ’C) 5,79 (dd, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 4,61 (széles, 1H, karbamát-NH); 4,23 (m, 1H); 4,12 (q, 2H, etil-CH₂); 3,99 (m, 1 H); 3,20-3,08 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,09 (m, 1 H); 1,84 (m, 2H); 1,42 (s, 9H, terc-butil); 1,37 ppm (t, 3H, etil-CH₃).

- 73 Μ.7. (1 RS,2 RS,6SR)-2-(Etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azab iciklo[4.3.0] non-4-én (1 R S, 2 R S, 6 SR)-8-(terc-bút iJ - o x i-karbonil)-2-(etil-oxi-karbonil-amino-metil)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-t a K.9. példában leírtak szerint reagáltatunk.

Kitermelés: kvantitatív.

Rf = 0,55 (metanol/diklór-metán/tömény ammónium-hidroxid-oldat 1 5:4:0,5).

N. példa (1SR, 2 RS,6RS)-2-(M etil-ami no)-8-azabici klo[4.3.0]non-4-én

N.1. (1 RS,2RS,6RS)-9-Oxo-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav [(91) képletű vegyület]

8,36 g (40 mmól) etil-(1 RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karboxilátot (K.2. példa A terméke) 30 ml vízzel és 5 ml tömény kénsav-oldattal keverünk 40 órán át 60 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a kívánt termék kiválik. A kapott csapadékot kevés hideg vízzel mossuk és vákuum-szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Kitermelés: 4,80 g (66 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ = 12,35 (s, 1H, COOH); 7,60 (s, 1H, laktám-NH); 5,74 (m, 1H, C=CH); 5,59 (m, 1H, C=CH); 3,45 (dd, 1H, 7a-H); 2,95-2,85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2,29 (m, 1H, 3a-H); 2,00 ppm (m, 1H, 3b-H).

N.2. (1 SR,2RS,6RS)-2-(Etoxi-karbonil-amino)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(92) képletű vegyület] • ·

- 74 (1 RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsavat (N.1. példa cím szerinti vegyülete) a C.2. példában leírtak szerint reagáltatunk.

Kitermelés: 68 %.

Rf = 0,06 (ciklohexán/aceton 1:1).

N. 3. (1 SR,2RS,6RS)-2-(Metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(93) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az N.2. példa szerinti terméket 10 ekvivalensnyi diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk a K.3. példában leírtak szerint, és így dolgozzuk fel a reakcióelegyet is.

Kitermelés: 51 %.

¹H-NMR (CDCI₃): 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,68 (m, 1H, C=CH); 3,19-3,10 (m, 2H); 2,88 (dd, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,44 (s, 3H, N-CH₃); 2,33-2,28 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

O Példa (1 SR,2S R,6 RS)-2-(Meti l-am ino)-8-aza b iciklo[4.3.0] non-4-én

O. 1. (1 RS,2SR,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav [(94) képletű vegyület]

0,2 g tömény kénsav-oldatot, 25 ml vizet és 25 ml ecetsavat 60 ’C hőmérsékleten összekeverünk. A kapott reakcióelegyhez kis részletekben hozzáadunk 9,8 g (50 mmól) G.3. példa szerinti terméket. Az így kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük 60 ’C hőmérsékleten. Feldolgozás céljából a reakcióelegyhez 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 10 ml vízben készített ·♦ ♦ ·· ·« * · · · « · • · · · · ··« · · ······ · · · ·· · ·· ·« oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 40 ml vízben szuszpendáljuk és jéghűtés közben tömény nátrium-hidroxid-oldat adagolásával feloldjuk. Az oldhatatlan részeket leszívatjuk, és az így kapott reakcióelegyet féltömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kiváló terméket kevés hideg vízzel mossuk, majd vákuum szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Kitermelés: 4,8 g (53 %).

Olvadáspont: 192-193 °C.

0.2. (1 SR,2SR,6RS)-2-(Etoxi-karbonil-amino)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(95) képletű vegyület] (1 RS,2SR,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-

-karbonsavat (az 0.1. példa cím szerinti vegyülete) a C.2. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Kitermelés: 68 %.

Olvadáspont: 160-164 °C.

0.3. (1 SR,2SR,6RS)-2-(Metil-amino)-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én [(96) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 0.2. példa szerinti terméket 10 ekvivalensnyi diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk a K.3. példában leírtak szerint, és így dolgozzuk fel a reakcióelegyet.

Kitermelés: 81 %.

’H-NMR (CDCI₃): 5,72 (m, 1H, C = CH); 5,50 (m, 1H, C=CH); 3,04-2,77 (m, 6H); 2,60 (m, 1H); 2,49 (s, 3H, N-CH₃); 2,31 (széles s, 2H, 2xNH); 2,25 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 0^04 alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 0^04 alkilcsoport,

X¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport - a képletekben

R⁷ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport, -CH₂--NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport - az általános képletekben

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített C^Ca alkilcsoport, az alkoxirészben 1 - 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy C_rC₃ acilcsoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C₃ alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,

- 77 • · * · Β * · • * * « 4 » ··· · « ·*· * » .*····· · · ·

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -CH=CH-co2r⁵’, -ch2-ch₂-co₂r⁵', -ch₂-co-ch₃, -ch₂-ch₂-cn képletű csoport - az általános képletekben R⁵ jelentése metil- vagy etilcsoport B jelentése -CH₂- képletű csoport, oxigénatom vagy közvetlen kötés, az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak racemátjaik, vagy enantiomer-tiszta vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik, savaddiciós sóik, valamint alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsóik formájában.

2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve- gyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R¹, R², R³, R⁴ és X¹ jelentése a megadott és

X² jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben

Z jelentése a megadott reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített C.-Ca alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,

- 78 R⁴ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,

X¹ jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport - a képletekben

R⁷ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport, hidroxi-metil-csoport vagy -CH₂-NR¹⁰R¹¹ általános képletű csoport - a képletekben

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített C₁-C₂ alkilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy C,-C3 acilcsoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C^-Cs alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

B jelentése -CH₂- képletű csoport, O vagy közvetlen kötés.

4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek

- ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése metil- vagy etilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, ··· · · *·· · · ♦ ···· · « b · ·· · ·, ··

- 79 X¹ jelentése fluoratom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport - a képletekben

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy C_rC₃ acilcsoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -,

R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C-|-C₃ alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

B jelentése -CH₂- képletű csoport, O vagy közvetlen kötés.

5. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák.

6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.

7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása antibakteriális készítményekben.