FI92703C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Description

92703

Menetelma terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-f luori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] - [1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi 5

Tama keksinto koskee menetelmåå bakteerienvastais-ten spiroyhdisteiden valmistamiseksi. Naillå yhdisteillå on arvoa laåkkeina ihmisille, elainlåakkeinå, kalanvilje-lyssa kaytettavina laakkeina tai sailontaaineina.

10 Synteettisten bakteerienvastaisten yhdisteiden joh- dannaisia tunnetaan suuri maarå. Kuitenkaan monet erittain aktiivisista johdannaisista eivåt imeydy hyvin suun kautta annettaessa.

Taman keksinnon tekija ponnisteli uutterasti kehit-15 taakseen kinolonijohdannaisia, joilla on korkea baktee- rienvastainen aktiivisuus ja joiden imeytymisnopeus suun kautta on tehokas.

Tama keksinto koskee menetelmaa trisyklisen kinoloni johdannaisen, (lO-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3- 20 metyyli-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen, valmistamiseksi, jolla on kaava i9H2>b7 '25 \ / F R6 C'CH2\ )=ζ* /

HC-a,/ /“Λ yTCOOH

. CH3 jossa b on 2, 3 tai 4 ja R6 on vetyatomi tai 1-6 hiili-atomia sisaltava alkyyliryhmå, jolloin menetelmalle on 35 tunnusomaista, ettå 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaani, 8- ♦ 2 92703 amino-6-atsaspiro[3.4]oktaani tai 4-amino-2-atsaspiro- [4.4]nonaani, jolla on kaava 5 \7 c - CH2 \

N-H

HC - CH,^ / 2 10 NH2 jossa b on edella maaritelty, tai sen suojattu muoto saa-tetaan reagoimaan 6-fluori-9-halogeeni-2,3-dihydro-3-me-tyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-15 karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava R6 0

C00T

91 (i (Te

2o jv 11 J

1 °γΝί83 ; 25 jossa R6 on edella maaritelty, X' on halogeeniatomi ja Y on vetyatomi tai dihalogeenibooriryhma.

Tåman keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tunnettuja siitå, etta jokainen niista on syklinen amiiniyhdiste, jossa on spirorengas.

30 Spirosubstituoidun syklisen amiinin aminosubsti- tuentti on tai ei ole sopivien suojaryhmien suojaama. Tal-laiset suojaryhmat voidaan valita yleisesti kaytetyista suojaryhmista. Esimerkiksi sopiviin suojaryhmiin kuuluvat alkoksikarbonyyliryhmat, kuten tert-butoksikarbonyyli ja 35 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, aralkyylioksikarbonyyli- 3 92703 ryhmat, kuten bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibentsyy-lioksikarbonyyli ja p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, asyy-liryhmåt, kuten asetyyli, metoksiasetyyli, trifluoriase-tyyli, klooriasetyyli, pivaloyyli, formyyli ja bentsoyyli, 5 alkyyli- tai aralkyyliryhraåt, kuten tert-butyyli, bentsyy-li, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli ja trifenyylime-tyyli, eetteriryhmåt, kuten metoksimetyyli, tert-butoksi-metyyli, tetrahydropyranyyli ja 2,2,2-trikloorietoksiroe-tyyli, seka silyyliryhmat, kuten trimetyylisilyyli, iso-10 propyylidimetyylisilyyli, tert-butyylidimetyylisilyyli, tribentsyylisilyyli ja tert-butyylidifenyylisilyyli.

Koska spirosubstituoidussa syklisesså amiinissa on asymmetrinen hiiliatomi, esiintyy syklisen amiinin stere-oisomeereja. Jos tallaista syklistå amiinia stereoisomee-15 riseoksena kaytetaan pyridobentsoksatsiinin 10-aseman sub- stituenttina, saatava spiroyhdiste I voi olla diastere-omeeriseos, jos spiroyhdisteessa on toinen asymmetrinen hiiliatomi. Diastereomeeriseos on sellaisten yhdisteiden seos, joilla on erilaiset fysikaaliset vakiot, eika sita 20 voida kåyttåå laakeaineena. Tållaisissa tapauksissa syk- linen amiini pitaisi fraktioida isomeereihin ennen reak-tiota.

Kun tuote spiroyhdiste I on raseeminen yhdiste, raseemista seosta voidaan kayttåå sellaisenaan. Kuitenkin 25 on tapauksia, joissa optisesti aktiivinen muoto on biologisesti kåyttokelpoisempi kuin raseeminen seos. Naissa tapauksissa raseeminen seos taytyisi panna optiseen erotte-luun.

Esimerkiksi mitå tulee niiden kahden enantiomeerin, 30 joilla on 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaanirakenne, mikro- bienvastaiseen aktiivisuuteen, toisella niistå on voimak-kaampi mikrobienvastainen aktiivisuus kuin toisella. On paljastunut, etta 7-(S)-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaanin johdannainen on voimakkaampi enantiomeeri. Tåma seikka 35 varmistettiin analysoimalla rontgenkristallograf ialla kek- • · 4 92703 sinnon mukaisesti valmistetuille yhdisteille laheisen yh-disteen, 7-(7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro- [2,4]heptan-5-yyli) -8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon, toinen isomee-5 ri, josta saadaan 7-(7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yy-li)-8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihapon voimakkaampi isomeeri.

Spirorenkaalla substituoitu syklinen amiini voidaan syntetisoida seuraavalla tavalla.

10 Ottaaksemme esimerkiksi 7-amino-5-atsaspiro[2,4]- heptaanin, etyyliasetoasetaatti saatetaan ensin reagoimaan 1,2-dibromietaanin kanssa emåksen låsnåollessa tuloksena etyyli-l-asetyyli-l-syklopropaanikarboksylaatti. Sitten kayttaen bromia taman yhdisteen asetyyliryhma bromataan 15 tuloksena etyyli-l-bromiasetyyli-l-syklopropaanikarboksy- laatti. Sitten tama bromiasetyyliyhdiste syklisoidaan bentsyyliamiinilla tuloksena 5-bentsyyli-4,7-diokso-5-at-saspiro[2,4]heptaani. Kun tama yhdiste saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa, 7-asemaan ke-20 toni muuttuu oksiimiksi, tuloksena 5-bentsyyli-7-(hydrok- si-imino)-4-okso-5-atsaspiro[2,4]heptaani. Tåma oksiimi pelkistetaan litiumaluminiumhydridillå tuloksena spiroren-kaan sisaltåva aminopyrrolidiiniyhdiste, nimittåin 7-ami-no-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaani. Kun taman yhdis-25 teen bentsyyliryhma eliminoidaan tavanomaisella menette- lyllå, kuten katalyyttisella hydrogenolyysillå, saadaan 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaani, joka on raseeminen yhdiste. Kun tama bentsyyliryhma irrotetaan sen jålkeen, kun aminoryhma on suojattu reaktiolla 2-(tert-butoksikarbonyy-30 liamino)-2-fenyyliasetonitriilin (johon tasta lahtien vii- tataan lyhyesti BOC-ON:na) kanssa, saadaan 7-tert-butoksi-karbonyy1iamino-5-atsaspiro[2,4]heptaani.

7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaanin optisia isomeere-jå voidaan saada seuraavalla tavalla.

Il 5 92703

Ensiksi7-amino-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaa-ni saatetaan reagoimaan (R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyy-likloridin kanssa tuloksena 7-[ (R)-N-p-tolueenisulfonyyli-propyy li ]amino-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaani. Tama 5 tuote saatetaan sitten reagoimaan bentsyylikloorikarbonaa-tin kanssa tuloksena 7-[(R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyy-li ] amino-5-bentsyylioksikarbonyyli-5-atsaspiro [2,4] heptaani. Tama tuote voidaan fraktioida optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi korkean erotuskyvyn nestekromatografialla 10 (josta tastå lahtien kaytetåan lyhyesti nimea HPLC). Ero-tuksen jålkeen kumpaakin yhdistettS kasitellaan 2 N nat-riumhydroksidilla, jolloin proliinirakenneosa ja bentsyy-lioksikarbonyyliryhma irtoavat, tuloksena vastaava optisesti aktiivinen 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaani.

15 On mybs havaittu, etta kun etyyli-l-bromiasetyyli- 1-syklopropaanikarboksylaatti syklisoidaan kayttaen optisesti aktiivista l-fenyylietyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta, myohempi raseemisen yhdisteen optinen erotus tu-lee helpommaksi.

20 Seuraava menettely on vaihtoehtoinen synteesi, joka lahtee 1-asetyyli-l-syklopropaanikarboksyyliesteristå. Ensiksi 1-asetyyli-l-syklopropaanikarboksyyliesterin este-ri irrotetaan happo- tai emåshydrolyysilla tai katalyytti-sella hydrauksella. Tamå vapaa happo saatetaan reagoimaan 25 R- (+) -1-fenyylietyyliamiinin kanssa tuloksena N-[l-(R)-fe-nyylietyyli]-l-asetyyli-l-syklopropyylikarboksiamidi, ami-dijohdannainen. Sitten asetyyliryhman karbonyylirakenneosa muutetaan ketaaliryhmaksi ja nain saadaan N-[l-(R)-fenyy-lietyyli ] -1- (1,1-etyleenidioksietyyli) -1-syklopropaanikar-30 boksiamidi. Sitten ketaaliryhman viereinen metyyliryhmå halogenoidaan, esimerkiksi N-[1-(R)-fenyylietyyli]-l-(l,1-etyleenidioksietyyli)-1-syklopropaanikarboksiamidi muutetaan N- [ l- (R) -fenyylietyyli]-l-(2-bromi-l, 1-etyleenidioksietyyli)-1-syklopropaanikarboksiamidiksi. Tåmå halogeeni-35 metyyliyhdiste syklisoidaan emåksen låsnaollessa 4,7-diok- • - 6 92703 so-5- [ 1- (R) -f enyylietyyli ] -5-atsaspiro [2,4] heptaani-7-ety-leeniasetaaliksi, joka on pyrrolidonijohdannainen, jossa on spirosyklinen rengas ja ketaalifunktio. Sen ketaali-funktio voidaan irrottaa tunnetulla hydrolyysimenettelyllå 5 tuloksena 4,7-diokso-5-[l-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro- [2,4]heptaani. Tåmå yhdiste voi johtaa spirosykliseen amiiniin edella mainitulla menettelyllå.

Seuraavassa kåsitellaan 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaa-nin synteesia. Syklopropaani-1,1-diamidi saatetaan ensin 10 reagoimaan bromin ja emaksen kanssa tuloksena syklopropaa ni-1, l-dibromiamidi, joka vuorostaan kåsitellaan alkoksi-dilla tuloksena spirohydantoiini, nimittåin 4,6-diatsaspi-ro[2,4]heptaani-5,7-dioni. Sitten tåtå yhdistettå kåsitel-låån emåksellå tuloksena 1-aminosyklopropaanikarboksyyli-15 happo. Tåmån yhdisteen aminoryhmå suojataan tert-butoksi- karbonyyliryhmållå tuloksena 1-(tert-butoksikarbonyyliami-no)syklopropaanikarboksyylihappo, joka sitten kondensoi-daan glysiinietyyliesterin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin lasnåollessa tuloksena etyyli-1-(tert-butoksikar-20 bonyyliamino-l-syklopropyylikarbonyyliamino) asetaatti.

Aminosuojaryhmån poiston jålkeen yllåmainittu yhdiste syk-lisoidaan kuumentaen, tuloksena spirorenkaan sisåltåvå di-ketopiperatsiiniyhdiste, nimittåin 4,7-diatsaspiro[2,5]ok-taani-5,8-dioni. Tåmå yhdiste pelkistetåån litiumalumi-25 niumhydridillå tuloksena spirorenkaan sisåltåvå piperat- siiniyhdiste, nimittåin 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaani.

Sellaisen syklisen amiinijohdannaisen synteesiin, jossa on spirosyklinen rengas, voidaan pååstå menetelmål-lå, josta seuraava on esimerkkinå. Syklisen alkyyliketonin 30 ja malonihappodiesterin kondensaatiosta titaanitetraklori- din låsnåollessa saadaan sykloalkylideenimalonihappodies-teri. Tåmån sykloalkylideenimalonihappodiesterin ja nitro-metaanin reaktiosta emaksen låsnåollessa saadaan Michaelin addukti, esim. (l-nitrometyyli-l-sykloalkyyli)malonihappo-35 diesteri. (l-nitrometyyli-l-sykloalkyyli)malonihappodies-

II

7 92703 terin pelkiståvåstå syklisaatiosta saadaan pyrrolidonikar-boksyylihappoesteri, jossa on spirorengas: esim. jos spi-rosyklinen rengas on 4-jåseninen rengas, saadaan 7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani-8-karboksyylihappoesteri. Tahan pel-5 kiståvåån syklisaatioon sopivampi on katalyyttinen pelkis-tys. Kuitenkin myos muita kemiallisia pelkistysmenetelmiå voidaan soveltaa. Tama pyrrolidonikarboksyylihappoesteri voidaan muuttaa sykliseksi amiinijohdannaiseksi, jossa on spirosyklinen rengas ja tert-butoksikarbonyyliaminosubsti-10 tuentti, Crutiuksen reaktiolla tert-butanolissa vapaalle karboksyylihapolle, joka on saatu tunnetulla menetelmållå, kuten hydrolyysillå tai hydrogenolyysilla. Pyrrolidonin, jossa on spirosyklinen rengas ja aminosubstituentti, pel-kistys tert-butoksikarbonyyliryhmån poiston jalkeen antaa 15 pyrrolidiinijohdannaisen, jossa on spirosyklinen rengas ja aminosubstituentti. Pyrrolidonikarboksyylihappoesterin pelkistyksestå metallihydrideillå, kuten litiumaluminium-hydridilla, saadaan pyrrolidiinijohdannainen, jossa on spirosyklinen rengas ja hydroksimetyylisubstituentti.

20 Keksinnon mukaisesti valmistetuissa trisyklisisså kinolonijohdannaisissa, 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo esi-merkkinå, 3-asema on substituoitu metyyliryhmålla, joka on edullisesti S-konfiguraatiossa.

25 Låhtoaineyhdisteenå esillå olevan keksinnon mukai- sessa menetelmåsså oleva 9,10-difluori-3-metyyli-2,3-di-hydro-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [l,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo voidaan syntetisoida menetelmillå, jotka on kuvattu esimerkiksi julkaisussa EP-A-47 005.

30 Julkaisussa EP-A-195 481 kuvatussa menetelmåsså vå- lituote 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoehappo syntetisoi-daan kymmenesså reaktiovaiheessa. Sitåvastoin tåmån keksinnon tekijå kehitti menetelmån mainitun yhdisteen syn-tetisoimiseksi yhdesså vaiheessa låhtien 3-amino-2,4,5-35 trifluoribentsoehaposta ja havaitsi tåmån menetelmån ole-. van sovellettavissa myos muihin bentsoehappojohdannaisiin.

8 92703 ;^c - ’Xfr m2

Lisaksi låhtoaineena, joka saatetaan reagoimaan spirorenkaan sisaltavan amiinin kanssa, on mahdollista 10 kayttaa kinolonijohdannaista, jonka karboksyyliryhmå 3-asemassa (tai 3-asemaa vastaavassa asemassa) on esteroity substituoidulla booriyhdisteellå. Tåmå esteri voi olla esimerkiksi yhdiste, jolla on seuraava substituenttiryhma kinoloniytimen 3-asemassa (tai 3-asemaa vastaavassa ase-15 massa), joka muodostaa kelaatin kinolonirenkaan 4-asemassa (tai 4-asemaa vastaavassa asemassa) olevan karbonyliryhman kanssa.

O

II

20 -C-0BF2

Yllaoleva fluoriatomi voi olla eri halogeeniatomi tai ase-toksiryhma.

Tama dihalogenoitu booriyhdiste voidaan helposti 25 valmistaa vapaasta karboksyylihappojohdannaisesta ja asianmukaisesta trihalogenoidusta booriyhdisteesta, kuten booritrifluoridi-eetteri-kompleksista.

Siis karboksyylihappojohdannainen suspensoidaan tai liuotetaan eetteriin, kuten dietyylieetteriin, di-isopro-30 pyylieetteriin, tetrahydrofuraaniin tai dioksaaniin, ja ylimåarin booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia li-sataan. Seosta sekoitetaan huoneenlåmmossa. Reaktio voidaan viedå lapi huoneenlåmmossa, mutta tarvittaessa kuu-mentaen noin 100 eC:seen asti. Reaktio menee loppuun 30 35 minuutin - 24 tunnin kuluessa. Koska reaktiotuote yleenså li 9 92703 saostuu pois reaktioseoksesta, sakka keråtåån talteen, pestaån inertillå liuottimellå, kuten eetterillå, ja kui-vataan alipaineessa (EP-A-206 283).

Johdannaiset, joissa karboksyylirakenneosa on es-5 teroity, ovat hyodyllisia synteesin valituotteina tai lSa-keaineiden esiasteina ("prodrugs"). Esimerkiksi esterit, kuten alkyyliesteri, bentsyyliesteri, alkoksialkyylieste-ri, fenyylialkyyliesteri tai fenyyliesteri, ovat hyddylli-sia synteesin valituotteina.

10 Reaktio spirorenkaan sisaltavan syklisen amiinin liittåmiseksi toteutetaan yleenså happoakseptorin lasnåol-lessa. Joskin happoakseptori voi olla orgaaninen emas tai epaorgaaninen emas, on yleensa edullista kayttåa orgaanis-ta emåstå.

15 Edullisiin orgaanisiin emåksiin kuuluvat tertiaari- set amiinit, mukaan lukien trialkyyliamiinit, kuten trie-tyyliamiini, tripropyyliamiini, N,N-di-isopropyylietyyli-amiini ja tributyyliamiini, aniliiniyhdisteet, kuten N#N-dimetyylianiliini ja Ν,Ν-dietyylianiliini, ja heterosykli-20 set yhdisteet, kuten N-metyylimorfoliini, pyridiini ja N,N-dimetyyliaminopyridiini.

Esimerkkeihin epåorgaanisista emåksista kuuluvat alkalimetallien, kuten litiumin, natriumin ja kaliumin, hydroksidit, karbonaatit ja vetykarbonaatit. Ollakseitune 25 spesifisia, litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, nat-riumvetykarbonaatti ja kaliumvetykarbonaatti voidaan mai-nita.

On myos mahdollista kayttaå stokiometrinen ylimMåra 30 lahtoaineena olevaa spirorenkaan sisaltåvaa syklistå ami-· noyhdistetta niin, etta se voi toimia seka lahtoaineena etta happoakseptorina.

Reaktioliuotin voi olla minka tahansa kaltainen liuotin, joka on reaktiolle inertti. Sopiviin liuottimiin 35 kuuluvat asetonitriili, amidit, kuten Ν,Ν-dixnetyy lif orma- 10 92703 midi, N-metyyli-2-pyrrolidoni ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksy-leeni, aproottiset polaariset liuottimet, kuten dimetyyli-sulfoksidi ja sulfolaani, alemmat alkoholit, kuten metano-5 li, etanoli, propanoli, butanoli, amyylialkoholi, isoamyy-lialkoholi, sykloheksyylialkoholi ja 3-metoksibutanoli, ja eetterit, kuten dioksaani, dimetyylisellosolvi, dietyyli-sellosolvi ja diglyymi. Kun liuotin on veteen liukeneva, sita voidaan kayttaa veteen sekoitettuna. Tassa tapuksessa 10 mainittu happoakseptori on edullisesti orgaaninen emas.

Reaktio voidaan suorittaa låmpotila-alueella noin 50 - 180 °C, edullisesti noin 80 - 130 °C.

Reaktioaika on 10 minuuttia - 48 tuntia, ja yleenså riittaå toteuttaa reaktio 30 minuutin - 30 tunnin ajan.

15 Kun spirorenkaan sisåltavaa syklistå amiinia kåyte- taån reaktiossa sen ydinsubstituenttiryhman suojauksen jalkeen, sitå seuraavaan suojaryhmån poistoon voidaan pååstå kulloisellekin suojaryhmalle sopivalla tunnetulla menetelmålla, esim. hydrolyysilla tai hydrogenolyysillå.

20 Tuote spiroyhdiste I voidaan puhdistaa mi11a tahan- sa seuraavista menetelmistå tai sopivalla yhdistelmållå jalleenkiteytystå, jalleensaostusta, aktiivihiilikåsitte-lyå, kromatografiaa ja muita tunnettuja menetelmiå.

Seuraavat yhdisteet ovat esimerkkeja tahan keksin-25 toon kuuluvista uusista yhdisteista: 10-(7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli)-9-f luori-3- (S) -metyyli-2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo; 10-(8-amino-6-atsaspiro[3,4]oktan-6-yyli)-9-fluori-30 3 - (S) -metyyli-2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4]- *' bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo; ja 10-(5,8-diatsaspiro [3,5] nonan-8-yyli) -9-f luori-3- (S) -metyyli-2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo.

35 Nåmå trisykliset kinolonijohdannaiset, joissa on 11 92703 spirorenkaan sisaltavå syklinen amiinirakenneosa, ovat lipofiilisempiå kuin vastaavat kinolonijohdannaiset, joissa ei ole spirorengasta, ja sellaisina niiden odote-taan imeytyvån paremmin suun kautta antamisen jalkeen ja 5 osoittavan bakteerienvastaista aktiivisuutta.

Yhdisteita voidaan kayttaa vapaina yhdisteina, hap-poadditiosuoloina tai niiden karboksyyliryhmien suoloina. Esimerkkeihin tållaisista happoadditiosuoloista kuuluvat epaorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, sul-10 faatti, nitraatti, hydrobromidi, hydrojodidi ja fosfaatti, sekå orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, me-taanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaat-ti, sitraatti, maleaatti, fumaraatti ja laktaatti.

Esimerkkeihin mainituista karboksyyliryhmien suo-15 loista kuuluvat epaorgaaniset ja orgaaniset suolat, esi-merkiksi alkalimetallisuolat, kuten litiumsuola, natriuro-suola ja kaliumsuola, maa-alkalimetallisuolat, kuten mag-nesiumsuola ja kalsiumsuola, ammmoniumsuola, trietyyli-amiinisuola, N-metyyliglukamaatti- ja tris(hydroksimetyy-20 li)aminometaanisuola.

Nama pyridonikarboksyylihappojohdannaisten vapaat yhdisteet, happoadditiosuolat ja karboksyyliryhmien suolat voivat esiintya hydraatteina.

Tåman keksinnon mukaisesti valmistetuilla yhdis-25 teilla on erinomainen bakteerienvastainen aktiivisuus, ja siten niita voidaan kåyttåå ihmisten IMakkeina ja elain-laaketieteellisina låakkeina, kalojen lSakkeina, maata-louskemikaaleina ja ruuan sailontaaineina.

Yhdisteen annos ihmisen kayttoon tulevan lååkkeen 3 0 vaikuttavana aineena on valilla 50 mg - 1 g aikuista kohti paivassa ja edullisesti 100 - 300 mg aikuista kohti pai-vassa. Annos elaimille kaytettavassa laåkkeessa on valilla 1 - 200 mg painokiloa kohti paivassa ja edullisesti 5 -100 mg painokiloa kohti paivassa. Paivittainen annos pi-35 taisi saåtåa sellaisten tekijoiden kuten kayttotarkoituk- 12 92703 sen (kuten terapeuttinen tai ennaltaehkaisevå), parannet-tavan ihmisen tai elåimen laadun, koon tai iån, kSsitelta-van patogeenisen elion laadun ja havaittujen oireiden jne. mukaan.

5 Ylla kuvattu påivittåinen annos voidaan jakaa 1-4 kertaan paivassa. Voi olla tarpeen poiketa edellS kuvatus-ta maarasta aiheuttajaorganismin tai havaittujen oireiden vakavuuden mukaan.

Tåman keksinnon mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia 10 hyvin laajaa mikro-organismikirjoa vastaan, ja on mahdol-lista estaa, lievittaa ja/tai parantaa tållaisten patogee-nien aiheuttamia sairauksia. Esimerkkeihin herkista bak-teereista ja bakteerinkaltaisista mikro-organismeista kuu-luvat Staphylococcus sp., Streptococcus pyogenes. hemo-15 lyyttiset streptokokit, enterokokit, Streptococcus pneumoniae . Neisseria oonorrhoeae. Escherichia coli. Citrobac-ter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae. Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa. Haemophilus influenzae. Acinetobacter sp., Campylobacter 20 sp. ja Chlamvdiae.

Esimerkkeihin sairauksista, joita voidaan eståå, lievittaa ja/tai parantaa naillS yhdisteilla kuuluvat pneumonia, krooninen bronkiitti, diffuusi panbronkioliit-.. ti, infektoitunut bronkiektasia, kroonisten hengitystie- 25 sairauksien sekundaari-infektiot, faryngolaryngiitti, ton- silliitti, akuutti bronkiitti, pyelonefriitti, kystiitti, prostatiitti, epididymiitti, gonokokkiuretriitti, ei-gono- " kokkiuretriitti, follikuliitti, furunkkeli, furunkuloosi, karbunkkeli, ruusu, ajotulehdus, lymfangiitti/lymfadeniit-30 ti, sormimarkima, ihonalainen abskessi, spiradeniitti, *' acne conglobata, infektoitunut aterooma, perianaaliabskes- si, mastadeniitti, trauman, palovamman tai leikkaustrauman jalkeiset pinnalliset sekundaari-infektiot, kolekystiitti, kolangiitti, otitis media, sinusiitti, blefariitti, horde-35 olum, dakryokystiitti, tarsadeniitti, keratohelkoosi, ba-

II

92703 13 sillipunatauti ja enteriitti.

Esimerkkeihin herkistå mikro-organismeista, jotka aiheuttavat elåinten tauteja, kuuluvat Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophvsalis sp., Borde-5 tella sp., Staphylococcus sp. ja Mycoplasma sp. Seuraavat ovat esimerkkejå elåinten taudeista: lintujen tauteihin kuuluvat kolibasillitauti, valkovatsuri, lintupikkulavan-tauti, lintukolera, kananuha, stafylokokki-infektiot ja mykoplasmataudit; sikojen tauteihin kuuluvat kolibasilli-10 tauti, salmonelloosi, pasteurelloosi, Haemophilus-infek-tio, aivastustauti, eksudatiivinen epidermiitti ja mykoplasmataudit; karjan tauteihin kuuluvat kolibasillitauti, salmonelloosi, hemorraaginen verenmyrkytys, mykoplasmataudit, naudan tarttuva pleuropneumonia ja utaretulehdus; 15 koirien tauteihin kuuluvat koliformisepsis, salmoneelloo-si, hemorraaginen verenmyrkytys, mårkåkohtu ja rakkotuleh-dus; kissojen tauteihin kuuluvat hemorraaginen pieuriitti, rakkotulehdus, pitkåaikainen nuha; ja kissanpoikasten tauteihin kuuluvat bakteerienteriitti ja mykoplasmataudit.

20 Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisåltåvåt yhden tai useamman tåmån keksinnon mukaisesti valmistetun yhdis-teen vaikuttavina aineina, voidaan valmistaa sinånså tun-netulla tavalla. Esimerkkeihin suun kautta annettavista farmaseuttisista valmisteista kuuluvat tabletit, jauheet, 25 rakeet, kapselit, liuokset, siirapit, eliksiirit ja Sljy-tai vesisuspensiot.

Kiinteåt valmisteet voivat sisaltåå yhdisteen tai · yhdisteet yhdesså tavanomaisten apuaineiden kanssa, kuten tåyteaineiden, jatkoaineiden, sideaineiden, humektanttien, 30 imeytymisen kiihdytysaineiden, kostutusaineiden, imevien aineden ja liukuaineiden kanssa. Nestemåisiin valmistei-siin voi kuulua liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Nåmå voivat sisåltåå vaikuttavan yhdisteen tai yhdisteiden lisåksi tavanomaisia apuaineita kuten liuotusaineita, 35 emulsiointiaineita, stabilointiaineita tai såildntåaineita • 14 92703 valmisteessa. Yhdisteiden liuokset, jotka voivat sisaltaa naitå ainesosia, pannaan astiaan kuten ampulleihin tai pieniin lååkepulloihin, ja lisåksi tama liuos voidaan saattaa kiinteaksi kylmMkuivauksella. Kylmåkuivattu formu-5 laatio liuotetaan laimennusaineella annettaessa. Astia voi sisaltaa joko kerta-annoksen tai useampia annoksia.

Esimerkkeihin paikallisista valmisteista kuuluvat liuokset, suspensiot, emulsiot, voiteet, geelit, emulsio-voiteet, nestemaiset valmisteet ja sumutteet.

10 Tainan keksinnon mukaisesti valmistettua yhdistetta voidaan myos antaa elaimille suun kautta tai ei suun kautta annettavina elainlSakkeina. Ja tållaisia laakkeitå voidaan antaa seosmuodossa rehun tai veden kanssa. Elain-låaketieteelliset valmisteet tai lisaaineet voidaan val-15 mistaa sinansa tunnetulla tavalla, ja tallaisiin valmis-teisiin kuuluvat jauheet, hienot rakeet, rakeet, liukoi-siksi tehdyt jauheet, siirapit, liuokset ja ruiskeet.

Bakteerienvastaisen aktiivisuuden maaritykset suo-ritettiin Japan Society of Chemotherapyn spesifioimalla 20 menetelmallå [Chemotherapy 29(1), 76 (1981)]. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

• 1 < • i ♦•1 i 15 92703

CO

σι ιηιηιηοοσοοιηιησο 000<ΜΗη<ΝίΝ00η<Ν οοοοοοοοοοοο

VI Q VI VI VI

rH

e σ» =*· Λ νο .' m υ ιηιηιηοοοοοιηοσισ, Μ QOOrHCNCMrHmOt-IOm w οοοοοοοοοοοο

W VI VI VI VI

3 ___ 3-- (0 •Η > •Η •Η μ

X

(0 c Ο) c £ "2 ιηιηιηοοοοσοοσοο ... g OOOrHtMOlrHmrHCMCOt·'·

Jq οοοοοοοοοοοο

g VI VI VI

---- •Η μ <D ιη η <ϋ σ η 4J τί (Ν ·<3· χ οο ο η σ

(0 f> Ο *}· i—I I Ο rH

CQ I «Η Ο (Ί Ο Ο I

γΗ Ο Ο rH rH Η tnvou

. 0) OfeHfMCMH VO Π U

Η 4-> νΟΗ r>r> in I Ε-< ιη οο - Ο < Ο ·Η Ο ‘Ιβ * * Ό tn c m (0 -η σ ιη ν Æh ^·Ηθ)ΐηιο<Ηο*ΓΗΐοιη 3 >η33 Μ rH υ Ο Ο ri Ν Ό 0) -ri

ι-Η H-H-HrHWCCÆ -HGrH

3 ^z>HM-Ha>-H-Hft-g«um

(0 IDmXlUCT'D'OWUiD'O

Eh ·Η - CD'lOVjSS-PSttlOO) <i}r-iQ)3THga)<i)«ju-Ha»w <uorH>g <c <c g 3 α • 4-) U ΜΗ · Λ 0) , · • M · · Jh · · · u Vh ίο · · h h v tcinin · · ,ω ω w ft, g, w a, a, a, w w £ w 16 92703

Kaavan I mukaisia yhdisteitå verrattiin antibakte-riaalisten ominaisuuksien suhteen FI-patentin 88040 mukai-seen yhdisteeseen 1, jossa on substituenttina 2,5-diatsa-bisyklo[2.2.l]hepto-2-yyliryhma ja jolla on kaava 5 o jf “Ο oC^CHa

Tunnetun yhdisteen aktiivisuutta (MIC, minimiesto-pitoisuus) verrattiin jaljempana esitetyn yhdisteen 36b aktiivisuuteen (taulukko 2). Tunnettu yhdiste 1 on rase-15 maatti, seos, jossa 3-asemassa oleva metyyliryhma on R tai S. Toisaalta esilla olevan hakemuksen yhdiste 36b on S-isomeeri (optisesti aktiivinen muoto). Koska R- ja S-iso-meerien seoksen antibakteerinen aktiivisuus on puolet S-yhdisteen aktiivisuudesta (FI-patentti 90241), vertailussa 20 kåytettiin vain puolta keksinnon mukaisesti valxnistettujen yhdisteiden aktiivisuuden arvosta.

Kuten taulukosta 2 kay ilmi, uudella kaavan I mu-kaisella yhdisteella on paljon voimakkaampi antibakteri-aalinen aktiivisuus suurta joukkoa erityyppisia bakteereja

• · I

"25 vastaan kuin tunnetulla yhdisteella 1. Esimerkiksi tutkit-tuja E. coli - ja Enterobacterium cloacae -kantoja vastaan esilla olevan keksinndn mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus on noin kahdeksankertainen yhdisteen 1 maksimiaktiivisuuteen verrattuna. Pseudomonas-lai ia p.

30 ceoasia vastaan uusien yhdisteiden aktiivisuus yhdisteeseen 1 verrattuna oli 125-kertainen ja P_!_ maltophiliaa vastaan 62,5-kertainen, kun taas Pseudomonas aerucinosaa vastaan uudet yhdisteet olivat suunnilleen yhta aktiivisia kuin tunnettu yhdiste. Lisåksi gram-negatiivisten baktee-35 rien suhteen uudet yhdisteet olivat 8 - 62,5-kertaa aktii-. visempia kuin tunnettu yhdiste.

17 92703

Antibakteriaalisen aktiivisuuden vertailukokeita tehtiin myos kayttåen yhdistettå B, jolla on kaava o

5 F^vAY'COOH

JtXJ

°'-x^CH3 HN^y 10 jossa on EP-julkaisusta 172 651 tunnettu substituentti. Vertailukokeen tulokset (MIC, minimiestopitoisuus) on esi-tetty taulukossa 3, jolloin kåytettiin jaljempåna esitet-15 tyjå yhdisteita 36 ja 36b.

Kuten taulukosta 3 kay ilmi, uusilla kaavan I mu-kaisilla yhdisteillå on hyvS bakteerien vastainen vaikutus suurta joukkoa erityyppisia bakteereja vastaan, kun taas tunnetulla yhdisteella B on vain matalan aktiivisuuden 20 lisåksi selvasti pienempi teho monia bakteereja vastaan (Proteus, Pseudomonas. Streptococcus jne.). Nåiden tulos-ten perusteella on ilmeistM, etta esilla olevan keksinnon mukaisesti valmistetuissa yhdisteisså olevat substituentit . ovat erinomaisia substituentteja, jolloin saadaan uusia 25 yhdisteita, joilla on voimakas bakteerien vastainen vaiku tus.

Taulukossa 4 esitetåån vertailu esilla olevan kek- · sinnon mukaisesti valmistetun yhdisteen 36b ja EP-hakemus-julkaisusta 206 076 (vastaa US-patenttia 4 847 375) tun-30 nettujen yhdisteiden valillS. Vertailua vårten taulukkoon 4 on siirretty antibakteerista aktiivisuutta kuvaavat MIC-arvot US-patentista 4 847 375. NSiden tunnettujen yhdisteiden bakteerien vastaiset vaikutukset vaikuttavat hei-kommilta kuin uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden ak-35 tiivisuudet.

18 92703

4J

: i " £ .

fl Ivollllcoieollllllcll II—I I 1 o I inn J”

Η Λ Γν Λ ·1 2Ί i«' ^ V

03 «-Η O O O no O <N vo — o ^ ° o • co ^ 00 . l-rllll—rlaollllllnll I I ®w I I I æ I mn Q <N r\ ^ r· · Γ: *4 cn no ό o o o γμ vo 2 o -4

« C

I) <u * 4J tfl c g1 0) m σι σ' O' σι σ» vo co co , ° <u · HlHOHniHinNnrsNnloinNnI I i_n r— lo I in I I ^ ^

W fO «s «v rv Γν rv Λ Γ' fy r Λ Λ a. fv ^ λ λ. /V rv Λ1 1 JT

¢) -C o O O O O O O O O O O O LO CN O O —I O —I IN

U ϊπ (N 1-i Ή 1 U3 1

•H

2 —i ^ ^ o ,00003 , o ( cæoo'^cD , cn© . , mon $ _ · in I <n —< γν p1 IrN I > n π π ^ loornr^ I Ι^ιη^ΙσΙ I ^ ® w 4\ Γ »n Λ fs a γ» Λ f1> fv Λ r Γ1 Λ λ r r r , a o o o o o o o o o o σ o m o o n —in in ,η ° ^ in γμ ^3 co 00 -u

.5 S

Ϊ i

S S

1 1 <0 ro -1 α 1 1'

H

fe m in in m in t n Λ -4 NNin in in in σιο nn σι

3 vo o Iooocn I o I o —i fN —i o —i I η η o o I I hhn In I I

—l n A — — 1\ r\ Λ f\ f' Λ Λ ί' Λ ^ ^ η Λ Λ »s •η ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο οσοο οοο ο

(0 4J

1-ι αι > ί ιη η ^ ρ1 η «σι cn ν1 ~ Ν' Ο —ι θ'

ο η CD —I VOOrTlTHINBO ο VO «Η ·—I

Ο η (Ν N’rHOr’lf’lrNIN—<Ν·0 ο ιη η INI

3 ίλη ι μ ι ολοι.ννηη ι πη ιη m νο ο υ ι >

γ ιηοθθ«Βθη(ΗοπΝΠ(ΝΐΝΗΗΗ νο ο η γμ υ Μ CQ

Λ t; voSvi^On· η η η η η ο ιη ιη ι ι h Ο U m s / D 1 £ co vo UU<S » g ‘jj < O Os B · « » « « ·Η Λ (L4JNP « . . 01 S “ -4 in » » » C «3 Φ 41 <ti ro rC w 1-4 σι ή γμ ι on π - - 1 - cfl . ·£ n U .lotiu . .gMouigouo -10 6 U-h—icsnoo-r . ^XtJ.ID-railUMlUOOOOOO - —i NWSPOfl 0) 01-4-1 c

CM ^ ΗθΊ·Ηΐ<ΊΊθ«ίίΙΒεί CCii -4 -4 C C -4 ^4 Q

T1 2>n U—4 C C CJ U ei—l--4—4—4-4-4~4 Ql . ..«gaaJttaJøSB

_ 1 οβΛοοβίουσοισσίοισυο anauu&oiBiuuo 5 2 . .C8i«EE00l43?p?p?«4J 3333BC)0O«MI« 2 ^·Η-4ΜΗΐ433ΗΗ«ΗΗ6ίι6ΐ4α·4 eitticeJOON^ieec X fHHtlp-4tl4JUUe41t)()Dlll)tliil μ U U U^-4 Q. Q.IU lu Qt 3 2 o o —i i» ε c c nfl«««qua ssoaoiDi •h a o uw a a · · · ο α o ø φ φ · · · > · 2 m ·· 44+4 Ir........ Ir fr fr fr Ir

jo . •«UU-'CCftltatDCDMBlDQaia).......p 4J .μ 4J 4J

u u w a a x x ω ω w a a a a a a a a w ω w to w w w w w ω ιο 19 92703 in . ™ ,Η Ν’ "β1 ΙΟ ΙΟ <—< Ο "J Νβ

. > Λ Α Λ *s ^ ·' · I

ο ο ο «-Η ·-( Ο Ο Ο Ο Ο ιη

* I

0) λ; (0 £

. I

Γ>! Ο Ο Η in C0 ·“·*« INVOCO Οι f>j r r. ·~\ ^ ^ ^ a ο ο m γν Ο mo ο >—< Ο *-· >ι

0J

4-1 ο

4J

•Η (0 α> c ο <0 η Ji Ό 4J .-Η ο •γί m [L -<n ο nr m ·—< n· (Ν ιθ CD Ό ·ιη r ·Ν ^ ^ «^»>· »i—( Q _( ζ5 VO Π ΟΟ ι-to·-* ** at a <0 ** ιη ιη 23 X ιη g 0 3

c i—I ID

^ => ·Η

5 q O OCDD ninvD O O Π Π") JJiO

·. fN fNf^fH^iNLDOW Γ-r-iiH 1·^

# o »*\ Λ #s Λ* ·» fs ^ u H

ih ό o oom mon in o om m 3 S Æ <N S -m - * w * 3 3 tn m in m in o o\ •η ,Ο r-t iNiNinininoifN in m > loo ooo oho mo ^ ** -h m ^ λ ·- ^ »»·>·“ λ.-» ooo -H O ooo ooo oo

4J

X

10 c 0) m inino ooo σ» o oocd c o oo^ nnh hh rvimr^

<\ Λ #>* A A Λ A r» A A Λ A

·· iH m o ooo ooo o o oo o m .2 vi vi '/ι

Jh a

4J lO

X N*

(0 ίο (N

Λ fN i m m h 3; σ> r~ m 4J < U N* fN N· a s x co ο -η o

< rn ΟΊΤΗ I O »H

a e m i HONtofl o i

. Qj ro o *-i Ο ο «η —i ^ i-ι mionuiNH

* a O-HinOlhrtHNN I H ¢000 I > ™ 4J ιβ C in \o h p* mmM in i nhxu

in o Q o * 3* O i < U

0 ,-ι E < O ^rHia .. ¢5 cl, co m ' U Σ 03 X Ό U 3 ΓΝ t02C<0nJ-HOMNr^B* « S3 x £. t-ja> --r4 a in in to -η o rs i—ttommin—< 3 >iXouc ·βίη u o o o·^ μ υ *o a a rH N N OU) 0.-H rid U B C C C£ K D Ή 0 Cmr-1 Q 3 -H204J Uli'lUO'H’HTia » β B 1) B Q n <0 U > U Ο O BA DlU OlOUBO BWBUcjlCnUUO H a - <o^HCDio-pU333JJ 333aooajaa a tui do B c JJ HHOHlip^BBlMUllB U b μ·Η a C.«« <u Qj * X OObitH>Bb QtOtOCs 3 3 3 0· • ΙΟ O u UJ3>H · S3 to to U.....

CQ ^ (I · · · u · · · · uuuuu . . c rH .uuuatnuimto · · » >MHU^(OCua.OiUa.Quoua. ιλοιλοιλιλοιλμ 20 92703 η φΙΙΙγμγμγμΙΙΙΙΙΙγμΙΙΙΙΙΙΙΙΙ Mill! C 2 -Η •Η ιη •γΗ QJ 1/1 Irt 4J ΓΜ ΙΓΙ ιη γ* m —< ^

£ ο I I i ^ o'o' I I I i ! ι Ο i i ι ι ι ι ι ι I I I I I I I

•c X

> ιη Γ- ΓΟ r-

CO

C * •Η

JJ

S ri in in in in mm γ! Δ ^ m (Ν rsrsin in γμ in ιη ον ο> « η σ' ίο νο ο ο ο ο ο ο rs ή ο οο·ΗΓΜ-^ο«Ηπηοσ—ι *< γμ m

Λ p-J ^ λ ^ «Ν Λ Ζ' Λ ΛΛ/* ΛΛΛΛ#> Α Λ Λ Λ Λ A A

1 ο ο ο ι I 1 ο ο ο ο ο ο I οοοοοοοοο ο ο ο ο ο ο to 3 3

rH

•Η 2 tn η u η- η £ σ' μ τ r ττ ο -π σ' η ο η in ο 'f η r η η ο ο ό *-« _ ο η ηοιίγιννί'Ο ο ιη

J, ιη Η I U U ΟΟΗΝΝΗΗΠΗ ΙΟ ΚΙ ID U

ιη σ Ο ο- β» ο-^νννιμνηη ιο « ηϋ ” ou,>->-o -r η r> m η m ιη tn ι η J . ω η η Η α ο Q * .G Ο «< q C < ο νο ο ίο . . >. . » Η β ρ, JJ ** ι νο η· Q) Η (Ν ^ * Ν C ti 10 10 10 (0 Η Ή C* GQ 00 * * 4, η m η Ε ό » aa ο id ο > g ο η ιο η οι ι-ι ο S -4 -μ cd ω μ s η ^ 3 γμ »o}~mid«j βυοοοοο·»-ΐΓΜΐο·ο·σή·^., ι μ ιη ιη g > -η u ι-ι ή . njeCCCGCøJS ή ή β ·-« η 2ooch<>-i^-^gc«3 υ«·Η·Η-ι^·Μ«ι & ««save ζ: I) id Ό ο Ο ΰ OU3DDBIOIUO ΒβΗΗΟΐυ 5 tn (3 e e ο on33333e*u33®oo« ^ ^ Μ Μ Ή Η X—( U 3 3 -P rtgUtikUHUH ο g Ό Ό >ι ο pMr-lr-IrtM^IWØS-HOO^ltnOgØØØØQØØ Η k ^ Η Q Ή 000000*-i>ØCC*cd (Ο «3 «3 β <8 U 6 9 9 Α Οι uuuuuu*u α & ο ο · * ο g g g · · . ·· CO 4-1 u....... uu rr .......ww**»*c«wæwioaæ« · · · . jj jj

UUMMHHUBiSiiiiSdK^UUlIkOiOiOiOiOiDi UI CO 10 W 00 CO

o 3 H 3 m E-< li 21 92703

Esimerkkien jalkeen seuraavat eri spirorenkaan si-såltåvien syklisten amiinijohdannaisten, kinolonirenkaiden synteesin vålituotteiden ja eri spiroyhdisteiden synteesi-reaktiokaaviot.

5 Seuraavat esimerkit havainnollistavat edelleen tåtå keksintoå, mutta niitS ei pitaisi millåan tavalla pitåå sen suoja-alaa rajoittavina.

Viite-esimerkki 1 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaanin synteesi 10 1) Etyyli-l-asetyyli-l-syklopropaanikarboksylaatti (yhdiste 2) 10,4 g:an etyyliasetoasetaattia lisattiin 15 g 1,2-dibromietaania, 23 g kaliumkarbonaattia ja 150 ml N,N-dimetyyliformamidia (DMF), ja seosta sekoitettiin huoneen-15 låmmosså 2 paivåa. Kun liukenemattomat ainekset oli suoda-tettu pois, suodos konsentroitiin kuiviin alipaineessa, ja jaånnokseen lisattiin vetta. Seosta uutettiin kloroformil-la. Uutos kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Vaaleankeltainen oljy-20 mainen jaannos pantiin sitten vakuumitislaukseen tuloksena 7,5 g otsikon yhdistetta 2 70 - 71 °C:ssa/2 - 3 mmHg kie-huvana fraktiona.

'H-NMR (CDClj) 5ppm: 1,30 (3H, t, J = 7 HZ), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s), 25 4,24 (2H, q, J = 7 Hz) 2) 5-bentsyyli-4,7-diokso-5-atsaspiro [2,4] heptaani (yhdiste 4) 50 ml:an etanolia liuotettiin 7 g yhdistetta 2, ja sitten 8,0 g bromia lisattiin siihen tipoittain sekoittaen 30 huoneenlammdsså. Kahden tunnin sekoituksen jalkeen tåsså låmpotilassa ylimaåråinen bromi ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena etyyli-l-bromiasetyyli-l-syklopro-paanikarboksylaatti (yhdiste 3). Tåmå tuote liuotettiin sellaisenaan, siis puhdistamatta, 50 ml:an etanolia ja 12 35 g bentsyyliamiinia lisattiin siihen tipoittain sekoituk- • 22 92703 sessa ja jaisså jååhdyttåen. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlammossa 24 tuntia, minkå jålkeen liuotin poistet-tiin alipaineessa. JSannos liuotettiin 200 ml:an klorofor-mia, ja liuos pestiin 1 N suolahapolla ja kyllåstetylla 5 natriumkloridin vesiliuoksella tåssa jarjestyksessa ja kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin, ja jåånnos pantiin piidioksidigeelikromato-grafiaan kåyttaen 2-%:ista metanolia kloroformissa ajoli-uoksena. Menettelystå saatiin 2,3 g otsikon yhdistettå 4 10 vaaleankeltaisina kiteinå.

’H-NMR (CDCIj) δppm: 1,6-1,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,68 (2H, s) , 7,2- 7,45 (5H, lev. s) 3) 5-bentsyyli-7-(hydroksi-imino)-4-okso-5-atsaspi- 15 ro[2,4]heptaani (yhdiste 5) 670 mg:an yhdistetta 4 lisattiin 700 mg hydroksyy-liamiinihydrokloridia, 200 mg trietyyliamiinia ja 10 ml etanolia. Seosta sekoitettiin huoneenlammossa yli yon.

Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jåånnos liuo-20 tettiin sitruunahapon 10-%:iseen vesiliuokseen ja sitå uutettiin kloroformilla. Kloroformikerrosta uutettiin nat-riumhydroksidin 1 N vesiliuoksella, ja vesikerros happa-moitiin vakevålla suolahapolla ja uutettiin kloroformilla. TamS uutos kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla, ja 25 sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa tuloksena 490 mg otsikon yhdistetta 5. varittomina kiteina.

‘H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,3-1,7 (4H, m), 3,80* & 4,10* (2H, S), 4,60** & 4,70** (2H, s), 7,38 (5H, arm.) 30 (*/**: syn- ja anti-isomeerien seos) 4) 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 2) 80 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania liuotettiin 490 mg yhdistetta 5, jonka jålkeen lisSttiin 500 mg litiumalu-miniumhydridia, ja seosta palautusjaahdytettiin 8 tuntia. 35 Sitten huoneenlammossa siihen lisattiin 0,5 ml vettå, 0,5 li 23 92703 ml natriumhydroksidin 15-%:inen vesiliuosta ja 1,5 ml vet-ta mainitussa jårjestyksesså, ja liukenemattomat ainekset suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alipaineessa tu-loksena 7-amino-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yh-5 diste 6) . Tama tuote liuotettiin sellaisenaan, siis puh-distamatta, 20 ml:an etanolia, ja 10-%:inen palladium-hii-len lisååmisen jålkeen suoritettiin katalyyttinen hydraus paineessa 4,5 kg/cm2 ja 50 °C:ssa. Kuuden tunnin reaktion jalkeen, katalyytti suodatettiin pois ja suodos konsent-10 roitiin alipaineessa lampotilassa, joka ei ylittanyt huo-neenlåmpoa. Edella kuvatusta menettelysta saatiin otsikon yhdiste 7 raakatuotteena. Tata yhdistettå 7 kåytettiin puhdistamatta eri reaktioihin.

5) 7-[(R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyyli]amino-5-15 bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 8)

Valmistettiin seos, jossa oli 2,8 g yhdistettå 6, 1,5 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, ja (R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyylikloridin (valmistettu 4 g:sta (R)-N-p-tolueenisulfonyyliproliinia ja ylimåårin 20 kaytetysta tionyylikloridista) liuos 10 ml:ssa metyleenik loridia lisattiin tipoittain edellamainittuun seokseen 10 minuutin aikana jailla jaahdyttSen ja sekoittaen. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 3 tuntia. Reaktioseos pestiin kyllastetylla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella 25 ja kyllastetylla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivat- tiin vedettomallå natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jaannos pantiin flash-pylvaskromatografi- -aan (piidioksidigeeliå 80 g) . Etyyliasetaattifraktiosta saatiin 3,5 g otsikon yhdistettå 8 siirappimaisessa muo-30 dossa.

6) 7-( (R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyyli]amino-5-bentsyylioksikarbonyyli-5-atsaspiro[2,4 jheptaani (yhdiste 9) ja optiset isomeerit (yhdiste 9a ja yhdiste 9b)

Neljåån millilitraan kuivaa metyleenikloridia li-35 såttiin 3,5 g yhdistettå 8. ja 2,5 ml bentsyylikloorikar- • . .

24 92703 bonaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 12 tun-tia. Sen jalkeen kun viela 4 ml bentsyylikloorikarbonaat-tia oli lisåtty, seosta sekoitettiin 5 tuntia. Sitten klo-roformia lisattiin reaktioseokseen. Seos pestiin kyllås-5 tetylla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllas- tetylla natriumkloridin vesiliuoksella mainitussa jMrjes-tyksessa ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jaannos pan-tiin flash-pylvaskromatografiaan (piidioksidigeelia 85 g) .

10 Etyyliasetaatti-n-heksaani-fraktiosta (2:1-4:1, v/v) saa- tiin 3 g otsikon yhdistettå 9 vaaleankeltaisena oljyna. Tama oljy pantiin valittomasti HPLC:hen tuloksena 1,40 g yhdistettå 9a ja 1,45 g yhdistettå 9b.

Pylvås: NucleosilR 50-5 (20x250 mm) 15 Ajoliuos: etyyliasetaatti

Virtausnopeus: 11 ml minuutissa Retentioajat: 9a: 19,5 minuuttia 9b: 21 minuuttia 9a: [a]D + 133,6° (c = 0,75, kloroformi) 20 9b: [a]D + 76,0° (c = 0,85, kloroformi) 7) Optisesti aktiivinen 7-amino-5-atsaspiro[2,4]-heptaani (yhdiste 7a ja yhdiste 7b) 1,4 g yhdistettå 9a liuotettiin 20 ml:an etanolia, jonka jalkeen lisattiin 15 ml natriumhydroksidin 2 N vesi- • « 25 liuosta. Seosta palautusjaahdytettiin 19 tuntia. Sitten reaktioseos tehtiin happamaksi vakevallå suolahapolla sekå pestiin kloroformilla kahdesti ja etyyliasetaatilla ker- ' ran. Sitten vesikerros konsentroitiin alipaineessa tuloksena variton kiintea jaannos. Tåhan varittomåån kiinteSan 30 aineeseen lisattiin 10 ml natriumhydroksin 50-%:ista vesi- liuosta, ja seos tislattiin alipaineessa tuloksena yhdis-teen 7a sisåltavå vesiliuos. Tåma tisle kaytettiin sellai-senaan seuravaan reaktioon.

Myos toinen yhdiste 7b saatiin samaan tapaan yhdis-35 teestå 9b.

» n 25 92703 8) 7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]-heptaani (yhdiste 11) 30 ml:an tetrahydrofuraania liuotettiin 800 mg yhdistetta 6, jonka jMlkeen lisattiin 1,2 g 2-tert-butoksi-5 karbonyylioksi-imino)-2-fenyyliasetonitriiliå (BOC-ON) huoneenlammossa, ja seosta sekoitettiin tasså lampotilassa 2 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jaannokseen lisåttiin kloroformia. Seosta uutettiin sit-ruunahapon 10-%:isella vesiliuoksella. Sitruunahappouutok-10 sen pH saadettiin arvoon 10 natriumhydroksidin 1 N vesiliuoksella. Uutos kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatil-la, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 900 mg 7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-bentsyyli-5-atsaspi-ro[2,4]heptaania (yhdiste 10). 870 mg tåta yhdistetta Ifi 15 liuotettiin 15 ml:an etanolia, ja katalyyttinen hydraus suoritettiin 40 °C:ssa ja paineessa 4,5 kg/cm2, 500 mg:n 10-%:inen palladium-hiilta ollessa låsna, 2 tuntia. Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin alipaineessa tuloksena otsikon yhdiste 11. TStS tuotetta 20 kaytettiin puhdistamatta substituutioreaktiossa.

Viite-esimerkki 2

Optisesti aktiivisen 7-amino-5-atsaspiro[2,4]hep-taanin synteesi 1) 5-[(1R)-fenyylietyyli]-4,7-diokso-5-atsaspiro- 25 [2,4]heptaani (yhdiste 12) 35,7 g yhdistetta Z liuotettiin 200 ml:an etanolia, ja sitten 40 g bromia lisattiin tipoittain sekoittaen huoneenlammossa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlammossa 2 tuntia, jonka jålkeen ylimåårainen bromi ja liuotin 30 poistettiin alipaineessa tuloksena etyyli-l-bromiasetyyli- 1-syklopropaanikarboksylaatti (yhdiste 3.) . Tama tuote liuotettiin, puhdistamatta, 200 ml:an etanolia, ja jaissa jaahdytettyna ja sekoittaen lisattiin samaan aikaan 33 g R-(+)-1-fenyylietyyliamiinia ja 27 g trietyyliamiinia ti-35 poittain 1 tunnin aikana. Sitten, huoneenlammossa, seosta • 26 92703 sekoitettiin 2 påivåa. Sen jalkeen liukenemattomat ainek-set suodatettiin pois, ja etanoli poistettiin alipainees-sa. Jaannos liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia, ja liuos pestiin peråkkåin l N suolahapolla, kyllastetylla 5 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllastetylla natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivat-tiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jåånnos pantiin piidioksidipyl-vaskromatograf iaan (200 g) kayttaen 2-%:ista xnetanolia 10 kloroformissa ajoliuoksena. Menettelysta saatiin otsikon yhdiste 12 vårittominå kiteina.

Sp.: 98 - 103 °C.

'H-NMR (CDC13) i ppm: 1,4-1,8 (4H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,5 (IH, 15 d, J = 18 Hz), 3,9 (IH, d, J = 18 Hz) , 5,82 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (5H, S) 2) 5-[(lR)-fenyylietyyli]-7-hydroksi-imino-4-okso- 5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 13) 3,35 g:an yhdistetta 12 lisattiin 1,6 g hydroksyy-20 liamiinihydrokloridia, 2,3 g trietyyliamiinia ja 80 ml etanolia, ja seosta sekoitettiin huoneenlammossa 2 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jåannosta uu-tettiin kloroformilla. Uutos pestiin sitruunahapon 10-%:-isella vesiliuoksella ja kyllastetylla natriumkloridin ve-25 siliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Menettelysta saatiin 3,5 g otsikon yhdistetta 13. varitto- -minå kiteina.

Sp.: 188 - 194 °C 30 ‘H-NMR (CDC13) i ppm: 1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz & 2H, m), 3,8 (IH, d, J = 18 HZ), 4,16 (IH, d, J = 18 Hz), 5,63 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (5H, s) 3) 7-amino-4-okso-5-[(IR)-fenyylietyyli]-5-atsaspi-35 ro[2,4]heptaani (yhdiste 14a ja yhdiste 14b) li • 27 92703 150 ml:an etanolia lisattiin 3,5 g yhdistetta 13 ja 7,5 ml Raneyn nikkeliå. Katalyyttinen pelkistys suoritet-tiin huoneenlammossa 12 tunnin ajan. Kun katalyytti oli suodatettu pois, liuotin poistettiin alipaineessa, ja 5 jaannos pantiin piidioksidipylvaskromatografiaan (100 g) kayttaen 5-%:istametanolia kloroformissa ajoliuoksena. Me-nettelysta saatiin 1,0 g yhdistetta 14b (saatiin aikaisem-min eluoituvasta fraktiosta) ja 0,8 g yhdistetta 14a va-rittomina oljyina.

10 14b: 'H-NMR (CDC13) Sppm: 0,8-1,4 (4H, m) , 1,52 (3H, d, J = 7,2 Hz) , 2,87 (IH, dd, J = 10 ja 3 Hz), 3,3-3,9 (2H, m), 4,27 (2H, lev.

s), 5,42 (IH, q, J = 7 Hz), 7,29 (5H, s) 14a: 'H-NMR (CDC13) ippm: 15 0,6-1,3 (4H, m), 1,40, (2H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,99 (IH, dd, J = 12,8 ja 7,2 Hz), 3,15-3,45 (2H, m) , 5,52 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s) 4)7-amino-5-[(1R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro[2,4 ] -heptaani (yhdiste 15a ja yhdiste 15b) 20 50 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania lisattiin 1,0 g yhdistetta 14b ja 500 mg litiumaluminiumhydridia, ja seos-ta palautusjaahdytettiin 17 tuntia. JåMhdytyksen jalkeen reaktioseokseen lisattiin perakkain 0,5 ml vettå, 0,5 ml natriumhydroksidin 15-%:ista vesiliuosta ja 1,5 ml vetta, 25 ja seosta sekoitettiin viela 30 minuuttia huoneenlammossa. Sitten liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Pesuliuokset ja suodos yh-distettiin ja kuivattiin. Lopuksi liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 940 mg otsikon yhdistetta 15b vaalean-30 keltaisena oljyna. Samaan tapaan 755 mg yhdistetta 15a valmistettiin 800 mg:sta yhdistetta 14a.

15b: 'H-NMR (CDC13) ippm: 0,2-0,8 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,6-2,0 (2H, lev. m) , 2,2-3,1 (4H, m) , 3,24 (IH, q, J = 6,6 Hz) , 35 3,5-3,9 (1H, m), 7,28 (5H, lev. s) • 28 92703 15a: ‘H-NMR (CDC13) ippm: 0,3-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,8-2,2 (2H, m) , 2,2-3,2 (4H, III), 3,24 (IH, q, J = 6,7 Hz) , 3,6- 3,9 (IH, m) , 7,28 (5H, lev. s) 5 5)7-(tert-butoksikarbonyyliamino)-5-((IR)-fenyyli- etyyli]-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 16a ja yhdiste 16b) 20 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania lisåttiin 764 mg yhdistetta 15b ja 1,3 g BOC-ON:ia. Seosta sekoitettiin 10 huoneenlåmmosså 4 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyy-liasetaatilla, pestiin natriumhydroksidin 1 N vesiliuok-sella kahdesti ja vedella kerran ja uutettiin sitruunaha-pon 10-%:isella vesiliuoksella. Kun vesikerros oli pesty kerran etyyliasetaatilla, se tehtiin alkaliseksi natrium-15 hydroksidin 15-%:isella vesiliuoksella, jååhdytettynå, ja sitten sita uutettiin kolmella eralla kloroformia. Orgaa-niset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllastetyllå nat-riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin, ja liuotin poistettiin. Jaannos pantiin piidioksidigeelipylvåskroma-20 tografiaan (20 g) , ajoliuoksena kloroformi-metanoli (20:1, 10:1). Menettelystå saatiin 690 mg otsikon yhdistetta 16b. Seisoessaan tama tuote kiteytyi. Kiteita pestiin n-hek-saanilla. Myos otsikon yhdiste 16a valmistettiin samaan . tapaan.

25 16b: varittomia kiteitå

Sp.: 103 - 105 °C

[a]D -15,2° (c = 1,475, kloroformi) 'H-NMR (CDCIj) 5ppm: 0,4-0,9 (4H, m) , 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz) , 1,44 30 (9H, s), 2,42 (2H, AB q, J = 10,2 Hz) , 2,79 (2H, d, J - 5,6 HZ), 3,24 (IH, q, J = 7,2 Hz), 3,6-4,0 (IH, m), 4,6-5,1 (IH, lev. d), 7,28 (5H, s)

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H2gN202

Laskettu: C 72,12, H 8,92, N 8,85 35 Havaittu: C 71,63, H 9,07, N 8,64 29 9 2 7 0 3 16a: vårittomiå kiteitå

Sp.: 94 - 97 °C

[a]D +47,6° (c = 0,89, kloroformi) 'H-NMR (CDC13) $ppm: 5 0,4-0,9 (4H, m) , 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (9H, s), 2,29 (IH, d, J = 9 HZ), 2,44 (IH, dd, J = 10,8 ja 3,6 Hz), 2,77 (IH, d, J = 9 Hz), 2,88 (IH, dd, J = 10,8 ja 5,3 Hz), 3,22 (IH, q, J = 6,6 Hz), 3,6-3,9 (IH, m) , 4,7- 5.2 (IH, lev. d), 7,27 (5H, s) 10 Alkuaineanalyysi yhdisteelle

Laskettu: C 72,12, H 8,92, N 8,85

Havaittu: C 71,86, H 9,36, N 8,68 6) 7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]-heptaani (yhdiste 11a ja yhdiste 11b. yhdisteen 11 optinen 15 isomeeri) 30 ml:an etanolia lisåttiin 650 mg yhdistettå 16b ja 500 mg palladium-hiiltå (50-%:inen vesimårkå), ja kata-lyyttinen pelkistys suoritettiin 4,2 atm:n lasnåollessa, ja reaktioastiaa låmmitettiin volframilampulla. Pelkistys-20 reaktio suoritettiin 6 tunnin ajan. Sitten katalyytti suo-datettiin pois, ja emaliuos tiivistettiin kuiviin alipai-neessa. Saatu oljymainen jåånnos laimennettiin etyyliase-taatilla, ja sita uutettiin sitruunahapon l0-%:isella ve-siliuoksella kahdesti. Vesikerros tehtiin alkaliseksi nat-25 riumhydroksidin 15-%:isella vesiliuoksella, ja sita uutet tiin kolmella eralla kloroformia. Kloroformikerrokset yh-distettiin, pestiin vedella ja kuivattiin, ja liuotin poistettiin tuloksena 440 mg otsikon yhdistettå 11b raaka-tuotteena. Otsikon yhdiste 11b valmistettiin myos samaan 30 tapaan. Yhdistetiden 11b ja 11a 'H-NMR-spektrit olivat tåy-sin ristiriidattomat.

17b: 'H-NMR (CDCIj) ippm: 0,4-1,0 (4H, m) , 1,42 (9H, s), 2,71 (IH, d, J = 10.2 HZ), 2,92 (IH, dd, J = 10,8 ja 3,6 Hz), 3,01 (IH, d, 35 J = 10,2 Hz), 3,33 (IH, dd, J = 10,8 ja 5,4 Hz), 3,5-3,9 ^ _ 30 92703 (IH, m) , 5,0-5,4 (IH, lev. d)

Viite-esimerkki 3 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaanin synteesi 1) Syklopropaani-1,1-dibromiamidi (yhdiste 18) 5 14,0 g syklopropaani-1,1-diamidia 17 suspensoitiin 35 g:an bromia, ja sekoittaen huoneenlåmmosså lisåttiin tipoittain 130 ml kaliumhydroksidin vesiliuosta, joka oli valmistettu kåyttåen 14 g kaliumhydroksidia. Tunnin se-koittamisen jålkeen reaktioseos jååhdytettiin jåisså, ja 10 saadut kiteet kerattiin suodatuksella talteen, pestiin jaåvedella ja ilmakuivattiin. Sitten kiteet kuivattiin alipaineessa 66 °C:ssa 2 tuntia tuloksena 28,6 g otsikon yhdistetta 18.

2) 4,6-diatsaspiro[2,4]heptaani-5,7-dioni (yhdiste 15 19)

Natriummetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu 9,1 g:sta natriummetallia ja kuivasta metanolista, lisattiin 26 g yhdistetta 18 jaissa jåahdyttaen ja sekoittaen. Jåå-hauteen poistamisen jålkeen seosta sekoitettiin vielå, 20 jolloin sisåinen låmpotila nousi noin 5 °C:sta asteittain ja sitten noin 20 °C:en jålkeen nousi jyrkåsti metanolin kiehumapisteeseen. Reaktioseos pidettiin palautusjååhdy-tyksesså 10 minuuttia ja sitten jååhdytettiin huoneenlåm-. poon. Sitten reaktioseos konsentroitiin kuiviin alipai- 25 neessa, ja jåånnokseen lisåttiin asetonia. Kiteet kerat tiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonilla. Pesuliu-okset ja suodos yhdistettiin ja konsentroitiin alipainees- · sa. Menettelystå saatiin otsikon yhdiste 19 raakatuottee-na. Tåtå tuotetta kåytettiin puhdistamatta seuraavassa re-30 aktiossa.

3) 1-aminosyklopropaanikarboksyylihappo 2^ ja 1-tert-butoksikarbonyyliaminosyklopropaanikarboksyylihappo (yhdiste 21)

Edellinen raakatuote 19 liuotettiin 60 ml:an vettå, 35 jonka jålkeen lisåttiin 15 g bariumhydroksidia. Seosta 31 92703 kuumennettiin ruostumattomasta teråksestå tehdysså auto-klaavissa ulkoisen låmpotilan ollessa 170 °c 2 tuntia. Sitten reaktioseoksen annettiin seisoa yli yon, ja erottu-nut bariumkarbonaatti suodatettiin pois. Sitten ammonium-5 karbonaattia lisåttiin suodokseen, ja saostunut bariumkarbonaatti suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin tulokse-na otsikon aminoyhdiste £0 raakatuotteena. Tama yhdiste 20 pantiin puhdistamatta tert-butoksikarbonylaatioon BOC-ON:-illa tuloksena 2,5 g otsikon yhdistettå 21.

10 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 1,85 (2H, t), 2,05 (9H, s), 2,15 (2H, t) 4) Etyyli- (1-tert-butoksikarbonyyliamino-l-syklo-propyylikarbonyyliamino)asetaatti (yhdiste 22) 700 mg yhdistettå 21 liuotettiin 50 ml:aan dioksaa-15 nia, jonka jålkeen lisåttiin 800 mg disykloheksyylikarbo-di-imidiå ja 600 mg glysiinin etyyliesterin hydrokloridia. Sitten, sekoittaen huoneenlåmmosså, 10 ml dioksaaniliuos-ta, jossa oli 400 mg trietyyliamiinia, lisåttiin våhitel-len tipoittain, ja seosta sekoitettiin vielå 3 tuntia.

20 Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jåånnbs pantiin piidioksidigeelipylvåskromatografiaan kåyttåen 5-%:-ista metanolia kloroformissa ajoliuoksena. Menettelystå saatiin 700 mg otsikon yhdistettå 22.

5) Etyyli-(1-amino-l-syklopropyylikarbonyyliamino) -25 asetaatti (yhdiste 23) 680 mg:an yhdistettå 22. lisåttiin 10 ml trifluori-etikkahappoa ja 0,5 g anisolia. Seosta sekoitettiin huo- · neenlåmmosså 2 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånndkseen lisåttiin kaliumkarbonaatin vesiliuosta, ja pH 30 såådettiin yli arvon 10. Seos kyllåstettiin natriumklori-dilla, ja sitå uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Menettelystå saatiin 410 mg yhdistettå 22· 35 'H-NMR (CDC13) S ppm: 32 92703 0,85 (2H, t), 1,28 (3H, t), 1,46 (2H, t, J = 4 Hz), 1,68 (2H, lev. s), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, d, J = 7 Hz) 6) 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaani-5,8-dioni (yhdiste 5 24)

Kun 500 mg:a yhdistetta 23. kuumennettiin oljyhau-teella 220 °C:ssa, se muodosti vaahtoa ja sitten kiintey-tyi. Kuumennusta jatkettiin 20 minuuttia, minkå ajan lo-puksi reaktiosysteemi jååhdytettiin huoneenlampoon. Menet-10 telysta saatiin otsikon yhdiste 24 raakatuotteena.

‘H-NMR (DMSO-dé) 5ppm: 0,96 (2H, t), 1,17 (2H, t, J = 4 Hz), 3,86 (2H, J = 3 Hz), 8,0, 8,25 (kumpikin IH, lev. s) 7) 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaani (yhdiste 25) 15 350 mg yhdistetta 24 suspensoitiin 200 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania, jonka jalkeen lisattiin 0,6 g litium-aluminiumhydridiå. Seosta palautusjåahdytettiin 14 tuntia. Tahan reaktioseokseen lisattiin 0,6 g vettM, 0,6 g nat-riumhydroksidin 15 % vesiliuosta ja 1,8 g vetta mainitussa 20 jarjestyksessa jaisså jaahdyttåen, ja muodostunut sakka poistettiin suodattamalla. Sakka pestiin perusteellisesti tetrahydrofuraanilla ja eetterillM, ja pesuliuokset ja suodos yhdistettiin. Sitten liuotin poistettiin alipai-neessa tuloksena otsikon yhdiste 4,7-diatsaspiro[2,5]ok- « 25 taani 25. raakatuotteena. Tama tuote pantiin puhdistamatta substituutioreaktioon.

Viite-esimerkki 4

Bentsoehappojohdannaisten synteesi 1) 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoehappo (yhdiste 30 27) 9,3 g vedetonta kupari(II)kloridia ja 8,8 g tert-butyylinitriittia lisattiin 150 ml:an asetonitriiliM, ja sekoittaen ja kuumentaen 60 °C:ssa lisattiin 11 g 3-amino- 2,4,5-trifluoribentsoehappoa 26 (kaupallinen tuote). Seos-35 ta sekoitettiin 20 minuuttia. Jååhdyttåmisen jalkeen li-. sattiin 500 ml 15-%:ista suolahappoa, ja seosta uutettiin 33 92703 etyyliasetaatilla. Uutos kuivattiin vedettomållå natrium-sulfaatilla, ja sitten liuotin poistettiin alipaineessa. Lopulta jåånnos pantiin piidioksidigeelipylvåskromatogra-fiaan (100 g) kåyttåen kloroformia ajoliuoksena. Menette-5 lystå saatiin 8,4 g 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoehappoa 27 vårittominå neulamisina kiteinå.

Sp.: 114 - 115 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C7H2C1F302

Laskettu: C 39,93, H 0,96 10 Havaittu: C 39,87, H 1,04 ‘H-NMR (CDClj) 6ppm: 7,76 (IH, ddd, J = 6,5, 8,5 ja 9,9 Hz) , 8,6-9,2 (IH, lev. s) 2) 2,4,5-trifluori-3-jodibentsoehappo (yhdiste 28) 15 10 g kupari (II) jodidia ja 8,8 g tert-butyylinit- riittiå lisåttiin 150 ml:an asetonitriiliå, ja sekoittaen 60 °C:ssa lisåttiin 11 g 3-amino-2,4,5-trifluoribentsoe-happoa. Sekoitusta jatkettiin 20 minuuttia,ja jååhdyttåmi-sen jålkeen lisåttiin 500 ml 15-%:ista suolahappoa. Sitten 20 seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånnos pantiin kromatografiaan 100 g:ssa piidioksidigeeliå kloroformi ajoliuoksena. Tavoitel-tua yhdistettå sisåltåvåt fraktiot keråttiin talteen, ja 25 liuotin poistettiin alipaineessa. Lopuksi jåånnos jålleen-kiteytettiin n-heksaanista tuloksena 8,4 g otsikon yhdistettå 23 vårittdmina kiteinå.

Sp.: 121 - 122 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C7H2F3I02' ^H20 30 Laskettu: C 28,26, H 0,51

Havaittu: C 28,19, H 0,76 MS m/z: 302 (M+) Kåyttåen vedetontå kupari (II) bromidia muuten samal-la tavalla kuin edellå, 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoehap-35 po (yhdiste 29) syntetisoitiin.

• ------ T— ___ 34 92703 34

Sp.: 124 - 125 °C

3) 2,4,5-trifluoribentsoehappo (yhdiste 30i 3-1 Suora deaminaatio 1,8 g tert-butyylinitriittia liuotettiin 5 ml:an 5 kuivaa dimetyyliformamidia, ja sekoittaen 60 °C:ssa siihen lisattiin 2,0 g 3-amino-2,4,5-trifluoribentsoehappoa. Se-osta sekoitettiin vielå 20 minuuttia. Sitten reaktioseos kaadettiin 50 ml:an vetta, ja sita uutettiin dietyylieet-terilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomallå nat-10 riumsulfaatilla ja konsentroitiin kuiviin alipaineessa.

Jaånnos pantiin piidioksidigeelipylvaskromatografiaan kåyttåen kloroformia ajolioksena. Menettelysta saatiin 1,1 g kiteita otsikon yhdistetta 30.

3-2 Bromiyhdisteen pelkistys 15 Seos, jossa oli 5,0 g 3-bromi-2,4,5-trifluoribent soehappoa 29, 30 ml etikkahappoa, 2,0 g natriumasetaattia ja 1,0 g 5-%:inen palladium-hiilta, pantiin pelkistysreak-tioon vetyilmakehasså 4 tunnin ajaksi. Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin kuiviin ali-20 paineessa. Jaannosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutos pestiin vedella ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaa-tilla. Lopuksi liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 3,2 g otsikon yhdistetta 30 varittomina kiteina.

30: 'H-NMR (CDCIj) tfppm: 25 7,10 (IH, ddd, J = 6,5, 9 ja 9 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 6,3, 8,5 ja 9,8 Hz), 9,2-9,6 (1H, lev. s)

Esimerkki 1 (ei keksinnon mukainen yhdiste) 7-(7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli)-1-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-30 lihappo (yhdiste 33) 250 mg l-syklopropyyli-6,7-difluori-2,3-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa ja 250 mg yhdistetta 11 lisattiin 4 ml:an dimetyylisulfoksidia, ja seosta kuumen-nettiin 120 °C:ssa 2 tuntia. Jaahdytyksen jalkeen liuotin 35 poistettiin alipaineessa, ja jåannos kiteytettiin lisaå- • 35 92703 målla etanolia. Kiteet keråttiin suodattamalla talteen. Menettelystå saatiin 7-(7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yy 1 i) -1 -syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapporaakatuotteena.

5 5 ml trifluorietikkahappoa lisåttiin tåhån tuottee- seen, ja seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 30 minuuttia tert-butoksikarbonyyliryhmån irrottamiseksi. Sitten liuo-tin poistettiin alipaineessa, ja jåånnos liuotettiin nat-riumhydroksidin 1 N vesiliuokseen. Liuos pestiin klorofor-10 milla ja pH såådettiin arvoon 7,0 IN suolahapolla, jol-loin kiteitå erottui liuoksesta. Kiteet keråttiin talteen suodattamalla ja jålleenkitetytettiin etanolin ja våkevån ammoniakkivesiliuoksen seoksesta tuloksena 200 mg otsikon yhdistettå 33.

15 Sp.: 249 - 252 °C

Alkuaineanalyysi: C19H20FN3O3 Laskettu: C 63,85, H 5,64, N 11,76 Havaittu: C 63,61, H 5,94, N 11,71 Esimerkki 2 20 10-(7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli)-9- f luori-2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido[l ,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo (yhdiste 361 300 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-7-. okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [l,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyy- 25 lihapon BF2-kelaattia ja 250 mg yhdistettå 11 lisåttiin 5 ml:an dimetyyliasetamidia, ja seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 3 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alipaineess- a, ja 1 ml trietyyliamiinia ja 30 ml 95-%:ista metanolia lisåttiin jåånnokseen. Seosta palautusjååhdytettiin 6 tun-30 tia. Jååhdytyksen jålkeen liuotin poistettiin alipaineessa, ja jåånnos jauhettiin etanolin kanssa. Saadut kiteet keråttiin talteen suodattamalla ja kåsiteltiin kuten esi-merkisså 1 on kuvattu tert-butoksikarbonyyliryhmån irrottamiseksi. Menettelystå saatiin 170 mg otsikon yhdistettå 35 36 raakatuotteena. Tåmå tuote liuotettiin etanolin ja vå- 92703 36 kevån ammoniakkivesiliuoksen seokseen, kåsiteltiin aktii-vihiilellå ja jålleenkiteytettiin tuloksena 110 mg otsikon yhdistettå 36.

Sp.: 236 - 237 "C 5 Esimerkki 3 (-) -10- (7-amino-5-atsaspi.ro [2,4] heptan-5-yyli) -9-f luori-2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido [1,2,3-de][l,4]-bentsoksatsiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 36b) 280 mg (-)-9,10-difluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-10 7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-3-karbok-syylihapon BF2-kelaattia suspensoitiin 4 ml:an kuivaa dime-tyylisulfoksidia, jonka jålkeen lisåttiin 450 mg yhdistetta 68b ja 520 mg trietyyliamiinia huoneenlammossa. Seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Sitten, jaissa jååhdyttåen, 15 vettå lisåttiin hitaasti reaktioseokseen, ja saadut kiteet keråttiin talteen suodatuksella. 30 ml 90-%:ista metanolia ja 2 ml trietyyliamiinia lisåttiin kiteisiin, ja seosta palautusjååhdytettiin 17 tuntia. Liuotin poistettiin ali-paineessa, ja jåånnos jålleenkiteytettiin ammoniakki-20 vesiliuoksen ja etanolin seoksesta tuloksena 73 mg otsikon yhdistettå 36b.

Sp.: 217 - 238 °C

[a]D -109,22° (c = 0,683, 1 N NaOH) ^-NMR (1 N NaOD) S: 25 0,38-0,68 (4H, m), 1,31 (3H, d, J = 5 Hz) , 2,91- 4,39 (8H, m) 7,28 (IH, d, J = 15 Hz), 8,17 (IH, s) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H2oN304F‘'l%H20 Laskettu: C 57,64, H 5,73, N 10,61 Havaittu: C 57,64, H 5,21, N 10,81 30 Viite-esimerkki 5 2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoehapon synteesi 1)Dimetyyli-3,5,6-trifluori-4-nitrometyyliftalaat-ti (yhdiste 42) 200 g dimetyylitetrafluoriftalaattia liuotettiin 35 400 ml:an nitrometaania (Ishikawa, Suzuki & Tanabe: Nippon . Kaaaku Kaishi. 1976, 200), ja liuos jååhdytettiin jåå-suo- li „ 92703 la-hauteella. Sisåisen låmpotilan ollessa 15 - 20 °C, 171 g 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]-7-undekeeniå lisåttiin tipoit-tain 30 minuutin aikana. Tipoittaisen lisååmisen loputtua seosta sekoitettiin viela 10 °C:n sisåisesså låmpotilassa 5 30 minuuttia, sitten seos kaadettiin seokseen, jossa oli 1,5 litraa 1 N suolahappoa ja 1 litra jåitå.

Reaktioseosta uutettiin bentseenillå, ja orgaaninen kerros pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomållå natrium-sulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja 10 jaannos pantiin piidioksidigeelipylvåskromatografiaan (500 g) bentseeni ajoliuoksena. Menettelysta saatiin 195 g ot-sikon yhdistetta 42. keltaisena oljyna.

'H-NMR (CDCIj) 5: 3,88 (3H, S), 3,94 (3H, s) , 5,60 (2H, t, J = 2 Hz) 15 2) Dimetyyli-4-dimetyyliaminometyyli-3,5,6-trif luo- riftalaatti (yhdiste 43)

Vallitsevassa ilmanpaineessa seos, jossa oli 5,0 g yhdistettå 12, 20 ml Raneyn nikkeliå, 15 ml 35-%:ista for-maliinia ja 70 ml etanolia, pantiin pelkistysreaktioon 22 20 tunniksi.

Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja suodos kon-sentroitiin alipaineessa. Jaannos liuotettiin klorofor-miin, ja liuos pestiin vedella ja kuivattiin vedettdmållå natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipainees-! 25 sa tuloksena 5,2 g otsikon yhdistetta 42. vaaleankeltaisena oljyna.

'H-NMR (CDCIj) S: 2,32 (6H, S), 3,70 (2H, t, J = 2 Hz), 3,96 (3H, S) , 3,98 (3H, s) 30 3) 2,5,6-trifluori-3,4-di(metoksikarbonyyli)fenyy- limetyleenitrimetyyliammoniumjodidi (yhdiste 44) 5,2 g yhdistetta 4g liuotettiin 50 ml:an etanolia, jonka jalkeen lisåttiin 5 ml metyylijodidia, ja seoksen annettiin seisoa 1,5 tuntia. Saadut kiteet keråttiin tal-35 teen suodattamalla. Menettelysta saatiin 3,6 g vårittomiå 38 92703 kiteita otsikon yhdistetta 44.

Sp.: 186 - 190 °C (haj.) 4) Dimetyyli-3,5,6-trifluori-4-metyyliftalaatti (yhdiste 45) 5 a) Seosta, jossa oli 4,6 g yhdistetta 42, 6,8 g tributyylitinahydridiå, 300 mg 0,0'-atsobisisobutyronit-riilia ja 70 ml bentseenia, palautusjaåhdytettiin 4 tun-tia. Sitten reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, ja jaannds pantiin piidioksidigeelipylvaskromatografiaan (50 10 g) bentseeni ajoliuoksena. Menettelysta saatiin 2,45 g otsikon yhdistetta 45. vaaleankeltaisena oljyna.

b) Seos, jossa oli 17,0 g yhdistetta 44., 30 ml Ra-neyn nikkelia ja 350 ml etanolia pantiin pelkistysreakti-oon vallitsevassa ilmanpaineessa volframilampun hehkun 15 alia 25,5 tunniksi.

Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin alipaineessa. JaSnnokseen lisåttiin vetta, ja sita uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistet-20 tiin alipaineessa tuloksena 9,62 g otsikon yhdistetta 45 keltaisena oljyna.

'H-NMR (CDCIj) S: 2,29 (3H, t, J = 2 HZ), 3,91 (3H, s) , 3,93 (3H, S) 5) 3,5,6-trifluori-4-metyyliftaalihappo (yhdiste 25 16)

Seosta, jossa oli 2,45 g yhdistetta 45, 10 ml etik-kahappoa ja 20 ml vakevaa suolahappoa, palautusjaahdytet- -tiin 12 tuntia. Sitten reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, ja jaannosta uutettiin dietyylieetterilla. Uutos :. 30 kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 2,1 g otsikon yhdistetta 16 vårittomina kiteina.

Sp.: 155 - 160 °C

6) 2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoehappo (yhdiste 35 11) • · li 39 92703 10,1 g yhdistettå 46 liuotettiin 40 ml:an vettå, ja seosta kuumennettiin umpinaisessa putkessa 200 °C:n hau-teessa 4 paivåa. Sitten reaktioseosta uutettiin klorofor-milla, ja uutos kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatil-5 la. Lopuksi liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 6,2 g otsikon yhdistetta 47. vaaleankeltaisina kiteinå.

Sp.: 89 - 90 °C

'H-NMR (CDC13) δ: 2,29 (3H, t, J = 2 HZ) , 7,56-7,84 (1H, m) , 8,1-8,6 10 (1H, lev.)

Viite-esimerkki 6

Etyyli-2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoyyliasetaatti (yhdiste 48.) 9,89 g 2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoehappoa 47 15 liuotettiin 200 ml:an bentseeniå, minka jålkeen lisåttiin 40 ml tionyylikoridia, ja seosta palautusjaåhdytettiin 14 tuntia. Sitten reaktioseos konsentroitiin kuiviin alipaineessa, ja 200 ml bentseeniå lisåttiin jåånnokseen. Seos haihdutettiin uudelleen kuiviin alipaineessa, ja saatu 20 raaka happokloridi liuotettiin 200 ml:an dietyylieetteriå.

Seosta, jossa oli 1,26 g magnesiumia, 250 ml eta-nolia ja 6 ml hiilitetrakloridia, sekoitettiin huoneenlåm-mosså tunnin ajan, jonka ajan lopussa lisåttiin tipoittain liuos, jossa oli 8,34 g dietyylimalonaattia 50 ml:ssa die-25 tyylieetteriå. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 1 tunti. Sitten reaktioseos konsentroitiin kuiviin alipaineessa, ja jåånnos liuotettiin 300 ml:an dietyylieetteriå. Tåhån liuokseen lisåttiin edellå valmistettu happokloridin dietyylieetteriliuos tipoittain 10 minuutin aikana, ja 30 seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 4 påivåå. Sen jålkeen : lisåttiin 100 ml 1 N suolahappoa, ja sekoituksen jålkeen eetterikerros otettiin, pestiin vedellå ja kuivattiin ve-dettSmållå natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånnokseen lisåttiin 500 ml vettå ja 500 mg 35 p-tolueenisulfonihappoa, ja seosta palautusjååhdytettiin 7 ------ ' ττ” ___ 92703 40 tuntia. Sitten reaktioseosta uutettiin kloroformilla, or-gaaninen kerros kuivattiin vedettdmållå natriumsulfaatil-la, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jaannos pantiin piidioksidigeelipylvåskromatografiaan bentseeni ajoliuok-5 sena. Menettelysta saatiin 6,1 g otsikon yhdistetta 48 varittomåna oljynå. Kun tåmån oljyn annettiin seisoa, se kiteytyi osittain.

Viite-esimerkki 7

Etyy1i-2-sykloproyy1iaminometyleeni-3-okso-3-10 (2,4,5-trifluori-3-metyyli)fenyylipropionaatti (yhdiste 49)

Seosta, jossa oli 1,57 g yhdistetta 48, 6 ml etyy-liortoformiaattia ja 6 ml etikkahappoanhydridiå, kuumen-nettiin 120 °C:ssa sekoittaen 3 tuntia. Sitten reaktioseos 15 konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jaannos liuotettiin 25 ml:an 1,2-dikloorimetaania, jonka jålkeen lisattiin 10 ml liuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 400 mg syk-lopropyyliamiinia 1,2-dikloorimetaaniin. Seosta sekoitet-tiin huoneenlammossa 14 tuntia. Sitten reaktioseos konsen-20 troitiin kuiviin alipaineessa tuloksena 2 g otsikon yhdistetta 49. vSrittominå kiteina, jotka sulivat 61 - 64 °C:-ssa.

Viite-esimerkki 8

Etyyli-l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-metyyli-4-25 okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksylaatti (yhdiste 50) 1,97 g yhdistetta 49 liuotettiin 30 ml:an kuivaa dioksaania, jonka jålkeen lisattiin 360 mg 60:%-ista nat- -riumhydridiå, ja seosta sekoitettiin huoneenlammossa 18 tuntia. Kun 10 ml 1 N suolahappoa oli lisåtty, reaktioseos :* 30 konsentroitiin alipaineessa, ja vettå lisattiin jåånnok- ’ seen. Saadut kiteet keråttiin talteen suodattamalla sekå pestiin vedellå ja pienillå måårillå etanolia ja dietyyli-eetteriå. Menettelysta saatiin 1,35 g otsikon yhdistetta 50 vårittominå kiteina.

35 Sp.: 204 - 210 °C

« • · 41 92703

Viite-esimerkki 9 l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo (yhdiste 51)

Seosta, jossa oli 1,30 g yhdistetta 50 ja 10 ml 5 våkevåa suolahappoa, palautusjaahdytettiin 3 tuntia, jonka ajan kuluttua lisattiin 50 ml vetta reaktioseokseen. Saa-dut kiteet kerattiin talteen suodattamalla ja pestiin ve-della ja etanolilla tuloksena 1,12 g otsikon yhdistetta 51.

10 Sp.: 241 - 242 °C

Viite-esimerkki 10 l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon BF2-kelaatti (yhdiste 52) 15 420 mg yhdistetta suspensoitiin 30 ml:an dietyy- lieetteria, minka jSlkeen lisattiin 2 ml booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia, ja seosta sekoitettiin huo-neenlammossa 24 tuntia.

Saadut kiteet keråttiin talteen suodattamalla ja 20 pestiin dietyylieetterillM. Menettelysta saatiin 487 mg otsikon yhdistetta 52 keltaisina kiteina.

Sp.: 275 - 278 °C

Viite-esimerkki 11 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro- 25 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon BF2-kelaatti (yhdiste 52) 15 ml booritrifluoridi-dietyylieetteri -kompleksia lisattiin suspensioon, jossa oli 3 g 8-kloori-l-syklopro-pyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-, 30 syylihappoa 30 ml:ssa dietyylieetteria. Seosta sekoitettiin huoneenlammossa 2 tuntia. Sakka kerattiin talteen suodatuksella ja pestiin eetterilla useita kertoja, sitten kuivattiin alipaineessa tuloksena 3,35 g otsikon yhdistetta 52 varittomana jauheena.

35 Sp.: 245 - 260 °C (haj.) 42 92703

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H7N03BC1F4

Laskettu: C 44,94, H 2,03, N 4,03

Havaittu: C 45,07, H 2,21, N 4,12

Viite-esimerkki 12 5 Vaihtoehtoinen synteesi 4,7-diokso-5-[l-(R)-fenyy- lietyyli ] -5-atsaspiro [2,4] heptaanille 12.

1) l-asetyylisyklopropaani-l-karboksyylihappo (yh-diste 58)

Liuokseen, jossa oli 268,6 g yhdistetta 2 400 10 ml:ssa etanolia, lisåttiin tipoittain huoneenlammosså 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 75,67 g natriumhydroksi-dia 200 ml:ssa vetta. Seosta sekoitettiin huoneenlåmroossa 2 tuntia. 1 500 ml dikloorimetaania ja 500 ml vetta lisat-tiin seokseen. Seosta ravisteltiin, sitten vesikerros ero-15 tettiin. Vesikerros pestiin kahdella 500 ml eralla dikloorimetaania. Vesikerroksen pH saådettiin jååhdyttåen arvoon 2 vakevålla suolahapolla, ja seosta uutettiin 1 500 ml:11a dikloorimetaania. Vesikerrosta uutettiin 500 ml:11a dikloorimetaania, ja uutokset yhdistettiin. Yhdis-20 tetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedella, ja ne kuivat-tiin vedettomallS natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jåannos tislattiin alipaineessa tuloksena 232 g otsikon yhdistetta 58 varittomåna oljyna.

‘H-NMR (CDC13) 5ppm: 25 1,6-2,0 (4H, ro), 2,21 (3H, s) 2) N-[l-(R)-fenyylietyyli]-l-asetyyli-l-syklopro-paanikarboksiamidi (yhdiste 59)

Liuosta, jossa oli 232 g yhdistetta j>8, 1500 ml kloroformia ja 250,8 ml trietyyliamiinia, jåahdytettiin • 30 hiilihappojSa-asetoni-hauteella -40 °C:n sisåiseen låmpd- tilaan. 215,9 g etyylikloroformiaattia lisåttiin tipoittain liuokseen 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin jååhdytyksessa pitaen sisainen lampotila noin -30 °C:ssa 40 minuutin ajan. Seos jaahdytettiin sisåiseen låmpotilaan 35 -40 °C, ja 241,1 g R-(+)-l-fenyylietyyliamiinia lisåttiin • · li 43 92703 seokseen. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Seos pestiin 1 N suolahapolla, vedella, kyllSstetyllå natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedella. Kloroformikerros kuivattiin vedettdmalla natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin ali-5 paineessa tuloksena 489,3 g otsikon yhdistetta 59. varitto-mana oljynå.

‘H-NMR (CDCIj) δ ppm:

1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,6 & 1,7-1,9 (2H

kumpikin, m), 1,95 (3H, s), 5,10 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,30 10 (5H, S) 3) N-[1-(R)-fenyylietyyli]-l-(1,1-etyyleenidioksi-etyyli)-1-syklopropaanikarboksiamidi (yhdiste 60)

Seosta, jossa oli 248,4 g yhdistetta 59, 800 ml bentseenia, 230 ml etyleeniglykolia ja 10,0 g p-tolueeni-15 sulfonihappomonohydraattia, palautusjaahdytettiin 24 tun tia. Reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin. Jaahdy-tyksen jalkeen 500 ml vetta ja 500 ml bentseenia lisattiin seokseen. Sitten seosta ravisteltiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin natriumbikarbonaatin kyllastetylla 20 vesiliuoksella ja vedella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomallå natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 227,8 g otsikon yhdistetta 60.

'H-NMR (CDCIj) δ ppm: 0,7-0,95 & 1,0-1,2 (2H kumpikin, m), 1,48 (3H, s) , 25 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (4H, s) , 5,11 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,31 (5H, s), 7,75 (1H, lev. S) 4) N-[1-(R)-fenyylietyyli]-l-(2-bromi-l,1-etyylee-nidioksietyyli)-1-syklopropaanikarboksiamidi (yhdiste 61) 145,4 g bromia lisattiin tipoittain 436 ml:an diok-v 30 saania huoneenlammossM 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin huoneenlHmmossS 30 minuuttia, ja liuos, jossa oli 227,8 g yhdistetta 60 2000 ml:ssa dikloorimetaania, lisattiin seokseen. Seosta sekoitettiin huoneenlammossa 2 tuntia. Seos pestiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja 35 vedella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettdmalia nat- • • « ΛΛ 92703 44 riumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa tu-loksena 326,0 g otsikon yhdistettå 61.

’H-NMR (CDCIj) $ppm: 0,7-1,0 & 1,0-1,25 (2H kumpikin, m) , 1,49 (3H, d, J 5 = 7,2 HZ), 3,69 (2H, S), 3,8-4,3 (4H, m) , 5,08 (IH, q, J = 7,2 HZ), 7,30 (5H, s), 7,6 (IH, lev. s) 5) 4,7-diokso-5-[l-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro- [2,4]heptaani-7-etyyleeniasetaali (yhdiste 62) 43 g 60-%:ista natriumhydridiå lisattiin kolmessa 10 eråssa liuokseen, jossa oli 293 g yhdistetta 61 1 500 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia huoneenlåmmosså 1,5 tunnin aikana. Lisåttåesså natriumhydridia liuosta jaahdytettiin sisåisen låmpotilan pitåmiseksi noin 30 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 18 tuntia. Seos kaadettiin 15 jaihin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedella. Orgaaninen kerros kuivat-tiin vedettomållå natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 203,3 g otsikon yhdistetta 62. tum-mana oljynå.

20 ’H-NMR (CDC13) 5ppm: 0,98-1,38 (4H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,07 & 3,41 (IH kumpikin, d, J = 10,2 Hz), 3,83 (4H, s), 5,61 (IH, q, J = 7,2 HZ), 7,30 (5H, s) 6) 4,7-diokso-5-[1-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro- 25 [2,4]heptaani (yhdiste 12)

Seosta, jossa oli 203,3 g yhdistetta 62., 300 ml 1 N suolahappoa ja 1 000 ml asetonia, palautusjaahdytettiin 1,5 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jåånnosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin ve-30 dellå ja kuivattiin vedettomålla natriumsulfaatilla. Uu-toksesta poistettiin våri aktiivihiilellå, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånnos puhdistettiin piidioksi-digeelipylvåskromatografialla (1 300 g) ajoliuoksena klo-roformi, jossa oli 0 - 10 % etyyliasetaattia, tuloksena 35 65,7 g otsikon yhdistettå 12 vårittominå kiteinå.

45 92703 'H-NMR (CDClj) fppm: 1,61 (3H, d, J = 7,2 HZ), 1,4-1,75 (4H, m) , 3,48 & 3,88 (IH kumpikin, J = 17,7 Hz), 5,81 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,34 (5H, s) 5 Viite-esimerkki 13 5-tert-butoksikarbonyyli-7-hydroksi-imino-5-atsa-spiro[2,4)heptaanin (yhdiste 67) synteesi 1) 7,7-etyleenidioksi-5-[1-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 63i 10 2,5 g litiumaluminiumhydridiå lisSttiin liuokseen, jossa oli 7,1 g yhdistetta 62 150 ml:ssa vedetonta tetra-hydrofuraania, ja seosta palautusjååhdytettiin 3,5 tuntia. Seos jaåhdytettiin jaisså, ja 2,5 ml vetta, 2,5 ml nat-riumhydroksidin 15-%:ista vesiliuosta ja 7,5 ml vetta li-15 sattiin seokseen tåsså jårjestyksessa. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin suodok-sesta. Jåannos puhdistettiin piidioksidigeelipylvaskroma-tografialla (100 g) ajoliuoksena n-heksaanin ja etyyliase-taatin seos (3:2) tuloksena 5,67 g otsikon yhdistettå 63.

20 ‘H-NMR (CDCI3) i ppm: 0,40-0,60 (2H, m), 0,76-0,96 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,40-2,88 (4H, m) , 3,77 (4H, s), 7,18-7,50 (5H, m) 2) 7,7-etyleenidioksi-5-atsaspiro[2,4)heptaani (yh- 25 diste 64)

Seosta, jossa oli 3,89 g yhdistetta 63, 50 ml eta-nolia ja 4 g 5-%:inen palladium-hiilta, ravisteltiin 4 atm vetyilmakehassa. Reaktioastiaa lammitettiin ulkoisesti volframilampulla pelkistysreaktion ajan. Pelkistys- 30 reaktiota jatkettiin 3 tuntia. Katalyytti poistettiin suo- > dattamalla. Liuotin poistettiin alipaineessa suodoksesta tuloksena 2 g otsikon yhdistetta 64.

'H-NMR (CDCI3) 6ppm: 0,44-0,64 (2H, m), 0,72-0,92 (2H, m), 3,03 & 3,05 35 (2H kumpikin, s), 3,86 (4H, s) - - r" __ 92703 46 3) 5-tert-butoksikarbonyyli-7,7-etyleenidioksi-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 65) 1,515 g trietyyliamiinia ja 3,05 g di-tert-butyyli-dikarbonaattia lisåttiin jåisså jååhdytettyyn liuokseen, 5 jossa oli 1,98 g yhdistettå 64 25 ml:ssa vedetontå dikloo-rimetaania. Seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 30 minuut-tia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånnosta uutettiin kloroformilla, ja uutos pestiin vedellå. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jaannos puhdistettiin piidioksidigeeli-10 pylvåskromatografialla (50 g) ajoliuoksena n-heksaanin ja etyyliasetaatin seos (3:1), tuloksena 3,21 g otsikon yhdistettå 65.

4) 5-tert-butoksikarbonyyli-7-okso-5-atsaspiro- [2,4] heptaani (yhdiste j56) 15 Seosta, jossa oli 3,15 g yhdistettå 65, 30 ml ase- tonia ja 5 ml 1 N suolahappoa, palautusjååhdytettiin 30 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånnosta uutettiin kloroformilla, ja uutos kuivattiin. Liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 1,94 g otsikon yhdis-20 tettå 66.

‘H-NMR (CDCIj) <fppm: 1,00-1,20 & 1,30-1,50 (2H kumpikin, m), 1,49 (9H, s), 3,78 (2H, m), 3,95 (2H, s) 5) 5-tert-butoksikarbonyy1i-7-hydroksi-imino-5-at- 25 saspiro[2,4]heptaani (yhdiste 67) 1,25 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 1,8 g trietyyliamiinia lisattiin liuokseen, jossa oli 1,9 g yhdis- -tettå 66. Seosta sekoitettiin huoneenlammossa yhden påivån ajan. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja sitruunahapon > 30 10-%:ista vesiliuosta lisåttiin jåånnokseen. Seosta uutet- tiin kloroformilla, ja uutos pestiin vedellå. Uutos kuivattiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 1,86 g otsikon yhdistettå 67.

Sp.: 117 - 119 °C

« 47 92703 47 lH-NMR (CDC13) i ppm: 0,90-1,10 & 1,14-1,34 (2H kumpikin, m), 1,45 (9H, s), 3,36 (2H, m), 4,29 (2H, S)

Viite-esimerkki 14 5 7-amino-5-atsaspiro[2,4 Jheptaanidihydrokloridi(yh- diste 68b)

Seosta, jossa oli 630 mg yhdistetta 15b. 10 ml 1 N suolahappoa, 20 ml etanolia ja 800 mg 5-%:inen palladium-hiilta, ravisteltiin 4 atm vetyilmakehasså. Reaktioastiaa 10 lammitettiin ulkoisesti volframilampulla pelkistysreaktion ajan. Pelkistysreaktiota jatkettiin 3,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin tulok-sena 350 mg otsikon yhdistetta 68b.

[a]D -41,5° (c = 1,616, H20) 15 Sp.: 230 - 240 °C (haj., hajoaminen alkoi noin 190 °C:ssa)

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C6H14N2C12"%H20 Laskettu: C 37,13, H 7,79, N 14,43 Havaittu: C 37,49, H 7,32, N 14,59 20 MS; m/Z:149 (M+-HC1) 'H-NMR (D20) δppm: 0,79-1,60 (4H, m), 3,08 (IH, d, J = 12 Hz) , 3,48- 3,67 (3H, m), 3,93 (IH, dd, J = 7 ja 13,5 Hz) Viite-esimerkki 15 25 7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]hep- taani (yhdiste 11b)

Seosta, jossa oli 11,8 g yhdistetta 16b. 200 ml etanolia ja 11 g 5-%:inen palladium-hiilta, ravisteltiin 4 atm vetyilmakehassa. Reaktioastiaa lammitettiin ulkoisesti 30 volframilampulla pelkistysreaktion ajan. Pelkistysreaktio- ta jatkettiin 6 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin alipaineessa suodoksesta. jaannos liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuosta uutet-tiin sitruunahapon 10-%:isella vesiliuoksella. Vesikerros 35 pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi - - 1— ___ 48 92703 natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja sita uutettiin klo-roforinilla. Uutos kuivattiin, ja liuotin poistettiin ali-paineessa tuloksena 7,6 g otsikon yhdistetta 11b.

Sp.: 56-59 °C

5 [cr]D -68,54° (C = 1,742, CHC13)

Viite-esimerkki 16 1) Dietyylisyklobutylideenimalonaatti (yhdiste 70)

Liuokseen, jossa oli 15,68 ml titaanitetrakloridia 35,7 mlrssa hiilitetrakloridia, lisattiin nopeasti tipoit-10 tain sekoituksessa 285 ml tetrahydrofuraania, joka oli jååhdytetty -30 °C:eseen. 5 g syklobutanonia ja 10,83 g dietyylimalonaattia lisattiin seokseen. Sitten liuos, jossa oli 23,1 ml pyridiinia 50 mlrssa tetrahydrofuraania, lisattiin tipoittain tunnin aikana, jolloin reaktioseoksen 15 lampotila pidettiin alle -10 °C. Seosta sekoitettiin 18 tuntia pitåen seoksen lampotila noin 0 °C:ssa. Vettå lisattiin seokseen, ja seosta uutettiin dietyylieetterillå. Eetterikerros otettiin erilleen, ja vesikerrosta uutettiin dietyylieetterillå. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes-20 tiin natriumkloridin kyllastetylla vesiliuoksella, nat-riumbikarbonaatin kyllastetylla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllastetylla vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 17,265 g otsikon yhdistetta 25 70 varittomana oljyna.

‘H-NMR (CDCIj) i ppm: 1,29 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,7-2,4 (2H, m) , 3,15 ' (4H, t, J = 7,7 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,3 Hz)

Samankaltaisella menettelylla saatiin dietyylisyk-30 lopentylideenimalonaatti (yhdiste 71) ('H-NMR (CDC13) ippm: 1,29 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,6-2,8 (4H, m) , 4,24 (4H, q, J = 7 Hz)) ja dietyylisykloheksylideenimalo-naatti (yhdiste 72) (‘H-NMR (CDC13) 5ppm: 1,28 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,4-1,85 (6H, lev.), 2,3-2,6 (4H, lev.), 4,22 35 (4H, q, J = 7,2 Hz) ) .

49 92703 2) Dietyyli(1-nitrometyyli-l-syklobutyyli)malonaat-ti (yhdiste 73)

Seosta, jossa oli 15,32 yhdistetta 70,, 59 ml nitro-metaania ja 4,5 ml tetrametyyliguanidiinia, sekoitettiin 5 huoneenlåmmosså 16 tuntia. Seokseen lisattiin sitruunaha-pon 10-%:ista vesiliuosta, ja seosta ravisteltiin. Orgaa-ninen kerros otettiin erilleen ja pestiin natriumkloridin kyllastetyllå vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa tu-10 loksena 19,03 g otsikon yhdistetta 73. keltaisena oljynå.

‘H-NMR (CDCIj) 5ppm: 1,28 (6H, t, J = 7,1 HZ) , 1,8-2,4 (6H, m) , 3,80 (IH, s), 4,20 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, s)

Samankaltaisella menettelyllå saatiin dietyyli(1-15 nitrometyyli-l-syklopentyyli)malonaatti (yhdiste 21) ('H- NMR (CDC13) i ppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz) , 1,6-2,0 (8H, m) , 3,79 (IH, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s) ) ja dietyyli (l-nitrometyyli-l-sykloheksyyli)malonaatti (yhdiste 75) ('H-NMR (CDCIj) ippm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz) , 1,4-20 1,8 (10H, m), 3,88 (IH, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz) , 4,96 (2H, s)).

3) Etyyli-7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani-8-karbok-sylaatti (yhdiste 76) 30 ml vedellå ja etanolilla pestyå Raneyn nikkeliå '25 lisattiin liuokseen, jossa oli 19,03 g yhdistetta 73. 400 ml:ssa etanolia. Katalyyttista pelkistystå suoritettiin 2 paivaå. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin ; poistettiin alipaineessa. Jåannokseen lisattiin etyyliase-taattia ja 1 N suolahappoa, ja seosta ravisteltiin. Or-. 30 gaaninen kerros kuivattiin vedettomålla natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånnos puhdis-tettiin piidioksidigeelipylvaskromatografialla (100 g) ajoliuoksena kloroformi, jossa oli 0 - 3 % metanolia, tu-loksena 2,97 g otsikon yhdistetta 76. Suolahappokerros 35 neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, ja seosta uutettiin » • so 92703 etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedetto-målla natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipai-neessa tuloksena 1,58 g otsikon yhdistetta 76. Lopulta saatiin 4,56 g otsikon yhdistetta 76.

5 'H-NMR (CDC13) <5ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,2 (6H, m) , 3,21

(IH, s), 3,41 (IH, dd, J = 9,7 ja 1,4 Hz), 3,60 (IH, d, J

= 9,7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 (IH, lev.)

Samankaltaisella menettelyllå saatiin etyyli-3-10 okso-2-atsaspiro[4,4]nonaani-4-karboksylaatti (vhdiste 77) ('H-NMR (CDClj) i ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 2,6-2,8 (8H, lev.), 3,07 (IH, s) , 3,01 (IH, dd, J = 9,3 ja 1,3 Hz), 3,45 (IH, d, J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (IH, lev.)) ja etyyli-3-okso-2-atsaspiro[4,5]dekaani-15 4-karboksylaatti (yhdiste J78) ('H-NMR (CDC13) Sppm: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,3-1,7 (10H, lev.), 3,05 (IH, s), 3,17 (IH, dd, J = 9,9 ja 1,4 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3

Hz), 7,30 (IH, lev.)).

4)7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani-8-karboksyylihap-20 po (yhdiste 79) 20 ml vetta ja 0,8 g natriumhydroksidia lisattiin liuokseen, jossa oli 1,97 g yhdistetta 7j6 20 ml:ssa eta-nolia. Seosta palautusjaåhdytettiin 2 tuntia. Etanoli .. poistettiin alipaineessa, ja vesikerros pestiin klorofor- 25 milla. Vesikerros neutralisoitiin 1 N suolahapolla jaisså jaahdyttaen. Vesikerrosta uutettiin 2-butanonilla, ja uu-tos kuivattiin vedettomålla natriumsulfaatilla. Liuotin -poistettiin tuloksena 1,57 g otsikon yhdistetta T9_ vårit-tdmina kiteinå.

30 ‘H-NMR (CDC13) Sppm: 1,6-2,7 (6H, m), 3,15 (IH, s), 3,40 (IH, d, J = 9,2 Hz), 3,60 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,2 (IH, lev.)

Samankaltaisella menettelyllS saatiin 3-okso-2-at-saspiro[4,4]nonaani-4-karboksyylihappo (yhdiste 80) ('H-NMR 35 (CDC13) 5ppm: 1,5-2,3 (8H, m) , 3,15 (IH, d, J = 9,5 Hz) ,

II

• „ 92703 D± 3,28 (IH, s), 3,33 (IH, d, J = 9,5 Hz) , 6,45 (IH, lev.)) ja 3-okso-2-atsaspiro[4,5]dekaani-4-karboksyylihappo (yh-diste 81) (’H-NMR (CDC13) ippm: 1,2-2,0 (10H, m) , 3,06 (IH, s), 3,11 (IH, d, J = 9,8 HZ), 3,48 (IH, d, J = 9,8 Hz), 5 6,47 (IH, lev.)).

5) 8-tert-butoksikarbonyyliamino-7-okso-6-atsaspi-ro[3,4 ]oktaani (yhdiste 82.) 2,2 ml difenyylifosforyyliatsidia ja 1,55 ml tri-etyyliamiinia lisåttiin sekoittaen suspensioon, jossa oli 10 1,57 g yhdistetta 79 20 ml:ssa bentseeniå. Seosta palau- tusjaahdytettiin 1,5 tuntia. Sitten 4,4 ml tert-butanolia lisåttiin seokseen, ja seosta palautusjaahdytettiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jaannosta uutet-tiin etyyliasetaatilla, ja uutos pestiin natriumbikarbo-15 naatin kyllMstetyllS vesiliuoksella, natriumkloridin kyl- låstetyllå vesiliuoksella, sitruunahapon 10-%:isella vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllastetyllå vesiliuoksella. Pesuliuoksia uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdiste-tyt uutokset kuivattiin vedettomållM natriumsulfaatilla. 20 Liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånnos puhdistettiin piidioksidigeelipylvSskromatografialla (50 g) ajoliuoksena klorofomi, jossa oli 0 - 3 % metanolia, tuloksena 0,56 g otsikon yhdistetta 82.

'H-NMR (CDClj) i ppm: **25 1,48 (9H, s), 1,5-2,5 (6H, m) , 3,27 (IH, d, J = 9,9 HZ), 3,44 (IH, d, J = 9,9 Hz) , 4,18 (IH, d, J - 7,7 Hz) , 5,20 (IH, d, J = 7,7 HZ), 7,13 (IH, lev. s)

Samankaltaisella menettelyllå saatiin 4-tert-butok-sikarbonyyliamino-3-okso-2-atsaspiro[4,4]nonaani (yhdiste 30 83) (‘H-NMR (CDC13) 5ppm: 1,45 (9H, S), 1,2-1,8 (8H, m) ,

3,13 (2H, S), 4,35 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,15 (IH, d, J

7,9 Hz), 7,21 (IH, lev. s)) ja 4-tert-butoksikarbonyyli-amino-3-okso-2-atsaspiro[4,5]dekaani (yhdiste 84) (‘H-NMR (CDCI3) i ppm: 1,46 (9H, s), 1,0-1,8 (10H, m) , 2,9-3,4 (2H, 35 m) , 4,15 (IH, d, J = 8,6 Hz) , 4,89 (IH, d, J = 8,6 Hz) , • - - IT” 52 92703 6,71 (1H, lev. s)).

6)6-tert-butoks ikarbonyy1i-8-tert-butoks ikarbonyy-liamino-7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani (yhdiste 87) 15 ml trifluorietikkahappoa lisattiin 560 mg: an 5 jåisså jååhdytettyå yhdistetta 82. sekoittaen. Sitten seos-ta sekoitettiin huoneenlammossa 1,5 tuntia. Trifluorietik-kahappo poistettiin alipaineessa, ja jaånnos liuotettiin 30 ml:an vedetonta tetrahydrofuraania. Liuos jaahdytettiin jåisså, ja 884 mg litiumaluminiumhydridiå lisattiin seok-10 seen. Seosta palautusjaahdytettiin 16 tuntia. Seos jaahdytettiin jaissa, sitten vetta lisattiin sekoittaen. Liuke-nematon aines poistettiin suodattamalla ja pestiin tetra-hydrofuraanilla. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin, ja tahan lisattiin 1,02 g di-tert-butyylidikarbonaattia. Se-15 osta sekoitettiin huoneenlammossa 16 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jaånnos puhdistettiin piidioksidi-geelipylvåskromatografialla (50 g) ajoliuoksena etyyliase-taatin ja n-heksaanin seos (1:10), tuloksena 273 mg otsi-kon yhdistetta 87.

20 ‘H-NMR (CDCIj) ippm: 1,45 (18H, s) , 1,7-2,1 (6H, m) , 3,0-3,6 (4H, m) , 3,8-4,2 (1H, m), 5,1 (1H, lev. d)

Samankaltaisella menettelylla saatiin 2-tert-butok-sikarbonyyli-4-tert-butoksikarbonyyliamino-2-atsaspiro-' 25 [4,4]nonaani (yhdiste 90) (‘H-NMR (CDC13) 5ppm: 1,45 (18H, s) , 1,3-1,8 (8H, m) , 3,0-3,3 (3H, m) , 3,4-3,7 (1H, m) , 3,7-4,1 (1H, m), 4,55 (1H, lev. d)) ja 2-tert-butoksikar- -bonyyli-4-tert-butoksikarbonyyliamino-2-atsaspiro[4,5]de-kaani (yhdiste 93.) (‘H-NMR (CDC13) ippm: 1,0-1,9 (28H, m) , 30 2,9-4,1 (5H, m), 4,51 (1H, lev. d)).

Esimerkki 4 10-(8-amino-6-atsaspiro[3,4]oktan-6-yyli)-9-fluori- 2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo (yhdiste 98) 35 Seosta, jossa oli 120 mg yhdistetta 82 2 ml:ssa 53 92703 trifluorietikkahappoa sekoitettiin huoneenlåmmosså 2 tun-tia, sitten trifluorietikkahappo poistettiin alipaineessa. Jaannokseen lisattiin 85 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido[l, 2,3-de] [1,4]-bentsoksatsii-5 ni-6-karboksyylihapon BF2-kelaattia, 15 ml dimetyylisulfok-sidia ja 1 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin huoneenlammossa yli yon. Liuotin poistettiin alipaineessa. 20 ml 95-%:ista metanolia ja 1,2 ml trietyyliamiinia lisattiin jaannokseen, ja seosta palautusjååhdytettiin 5 tun-10 tia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja dietyylieetteria lisattiin jaannokseen. Saatu kiteinen tuote kerattiin tal-teen suodatuksella ja jalleenkiteytettiin ammoniakkivesi-liuoksen ja etanolin seoksesta tuloksena 50 mg otsikon yhdistetta 98.

15 Sp.: 229 - 231 °C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CjoH^NjC^F'^Hp Laskettu: C 57,96, H 6,08, N 10,14 Havaittu: C 57,66, H 5,84, N 10,24 'H-NMR (0,1 N Na0D-D20) <Sppm: 20 1,28 (3H, S), 1,60-1,82 (5H, m), 1,95-2,04 (IH, m) , 2,95-3,02 (IH, m) , 3,08-3,17 (IH, m) , 3,34-3,46 (IH, m) , 3,58-3,70 (2H, m) , 4,00-4,08 (IH, m) , 4,18-4,24 (IH, m) , 4,29-4,6 (IH, m) 7,18 (IH, d, J = 19,5 Hz), 8,13 (IH, s) Viite-esimerkki 17 • · 25 1) Tert-butyyli-7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani-8- karboksylaatti (yhdiste 99) 2 g yhdistetta 79. liuotettiin 30 ml:an tert-buta-nolia sekoittaen kuumennuksessa. 2,8 ml difenyylifosforyy-liatsidia ja 1,97 ml trietyyliamiinia lisSttiin liuokseen, 30 ja seosta palautusjaahdytettiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jåånn&st3 uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutos pestiin natriumbikarbonaatin kyllåstetylla vesiliuoksella, natriumkloridin kyllåstetylla vesiliuok-sella, sitruunahapon 10-%risella vesiliuoksella ja nat-35 riumkloridin kyllåstetyllå vesiliuoksella. Pesuliuoksia 54 92703 uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutokset pestiin samalla tavalla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettomållå nat-riumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jaånnbs puhdistettiin piidioksidigeelipylvåskromatogra-5 fialla (75 g) ajoliuoksena klorofomi, jossa oli 0 - 2 % metanolia, tuloksena 1,97 g otsikon yhdistettå 99.

'H-NMR (CDClj) 5ppm: 1,46 (9H, s), 1,7-2,4 (6H, m), 3,09 (IH, s), 3,41 (IH, d, J = 10 Hz), 3,62 (IH, d, J = 10 Hz), 6,90 (IH, 10 lev.)

Samankaltaisella menettelylla saatiin tert-butyyli-3-okso-2-atsaspiro[4,4]nonaani-4-karboksylaatti (yhdiste 10fi) ('H-NMR (CDClj) £ppm: 1,47 (9H, s), 1,70 (8H, lev. s), 2,98 (IH, S), 3,10 (IH, d, J = 9,7 Hz), 3,43 (IH, d, J = 15 9,7 Hz), 7,50 (IH, lev. s)) ja tert-butyyli-3-okso-2-atsa- spiro[4,5]dekaani-4-karboksylaatti (yhdiste 101) ('H-NMR (CDClj) Spprn: 1,45 (19H, lev. S), 2,93 (IH, s), 3,13 (IH, d, J = 11 Hz), 3,32 (IH, d, J = 11 Hz) , 6,90 (IH, lev. s)) .

20 2)6-tert-butoks ikarbonyy1i-8 —hydroks imetyy1i-6-at- saspiro[3,4]oktaani (yhdiste 103) 20 ml jaissa jaahdytettya trifluorietikkahappoa lisattiin 1,94 g:an jaissa jaahdytettya yhdistetta 99 se-,, koittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 1 tunti, ja 25 trifluorietikkahappo poistettiin alipaineessa. Jaannds liuotettiin 100 ml:an vedetonta tetrahydrofuraania, ja liuos jaåhdytettiin jaahauteella. 3,11 g litiumaluminium- ' hydridia lisattiin hitaasti seokseen, ja seosta palautus-jaåhdytettiin 18 tuntia. Seos jaåhdytettiin jaissa, ja 10 30 ml vettå lisattiin hitaasti liuokseen. Seosta sekoitettiin huoneenlammbsså 30 minuuttia. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Yhdis-tetyt suodos ja pesuliuokset tivistettiin alipaineessa noin 50 ml tilavuuteen. Liuokseen lisattiin di-tert-butyy-35 lidikarbonaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlammosså li .

55 92703 18 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jaannos puh-distettiin piidioksidigeelipylvåskromatografialla (150 g) ajoliuoksena etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (3:2), tuloksena 420 mg otsikon yhdistetta 103.

5 ‘H-NMR (CDClj) ίppm: 1,46 (9H, s), 1,7-2,3 (8H, m), 3,2-3,9 (5H, m) Samankaltaisella menettelyllå saatiin 2-tert-butok-sikarbonyyli-4-hydroksimetyyli-2-atsaspiro [4,4] nonaani (yhdiste 105) (’H-NMR (CDClj) tfppm: 1,46 (9H, s), 1,61 (8H, 10 s), 3,0-3,9 (7H, m)) ja 2-tert-butoksikarbonyyli-4-hydrok- simetyyli-2-atsaspiro[4,5]dekaani (yhdiste 107) (‘H-NMR (CDClj) 6ppm: 1,46 (9H, S), 1,1-1,7 (10H, m) , 3,0-3,8 (5H, m) ) .

Viite-esimerkki 18 15 7-asetoksi-5-atsaspiro[2,4]heptaanin (yhdiste 69) synteesi

Suspensiota, jossa oli 1,5 g yhdistetta 12. ja 500 mg litiumaluminiumhydridiå 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, palautusjaahdytettiin 16 tuntia. 0,5 ml vettS, 0,5 ml nat-20 riumhydroksidin 15-%:ista vesiliuosta ja 1,5 ml vetta li-sattiin seokseen mainitussa jarjestyksessa, ja seosta se-koitettiin huoneenlåmmossa 30 minuuttia. Liukenematon ai-nes poistettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin kuiviin tuloksena 1,4 g 7-hydroksi-5-[1-(R)-fenyylietyy-25 li]-5-atsaspiro[2,4]heptaania vaaleankeltaisena oljyna. 5 ml etikkahappoanhydridia ja 5 ml pyridiinia lisåttiin 1,4 g:an 7-hydroksi-5-[1-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro[2,4]-heptaania, joka oli jaahdytetty jaahauteella. Seosta se-koitettiin huoneenlSmmossS 3 tuntia. Siihen lisåttiin 30 etyyliasetaattia, ja liuos pestiin natriumbikarbonaatin kyllastetylla vesiliuoksella ja vedella, sitten kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 1,6 g 7-asetoksi-5-[1-(R)-fenyylietyy-li]-5-atsaspiro[2,4]heptaania keltaisena oljyna. Seosta, 35 jossa oli 1,6 g 7-asetoksi-5-[1-(R)-fenyylietyyli]-5-atsa- • 56 92703 spiro[2,4]heptaania ja 1,2 g palladium-hiiltå (50-%:inen, vesimarkåa) 20 ml:ssa etanolia, ravisteltiin 3,8 atm pai-neessa vetyilmakehassa 5 tuntia. Pelkistysreaktion aikana reaktioastiaa lammitettiin volframilampulla. Katalyytti 5 poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin alipai-neessa tuloksena 880 mg otsikon yhdistettå 69 oljynå.

Edeltavien yhdisteiden lisåksi seuraavat yhdisteet syntetisoitiin. Myos tietoja kunkin yhdisteen fysikaali-sista ominaisuuksista esitetåan.

10 Esimerkki 5 10-[7- (S) -amino-5-atsaspiro[4.2 ]heptan-5-yyli]-9-fluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-8-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de[1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyy-lihappo 115 15 Seosta, jossa oli 300 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro- 3 - (S) -metyyli-8-metyyli-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa ja 431 mg 7-(S)-t-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[4.2Jheptaania 5 ml:ssa vedetonta dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 100 °C:n 20 låmpotilassa sekoittaen 30 min. Jaåhdytyksen jålkeen seos konsentroitiin kuivaksi, ja jaannokseen lisattiin vetta. Saadut keltaiset kiteet kerattiin talteen suodattamalla.

Kiteet lisattiin 5 ml:aan jaåkylmåksi jaåhdytettya trifluorietikkahappoa sekoittaen ja seosta sekoitettiin 25 huoneenlammossa 30 minuuttia. Trifluorietikkahappo poistettiin alennetussa paineessa. Jaannos liuotettiin 1 N NaOHrhon jaahdyttaen jåilla, ja liuos neutraloitiin lisaa-malla 1 N kloorivetyhappoa. Seos uutettiin kloroformilla ja uutos kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuo-30 tin poistettiin, ja jaannos uudelleenkiteytettiin etanolin *' ja 28-%:isen ammoniakkivesiliuoksen seoksesta, jolloin saatiin 151 mg otsikon yhdistettå keltaisina neulasina.

Sp. 199 - 200 °C; [a]D = - 122,63° (c = 1,001, 1 N

NaOH).

35 Analalyysi yhdisteelle C2oH22FN304: 11 57 92703

Laskettu: C, 60,60; H, 5,84, N, 10,60 Havaittu: C, 60,31; H, 5,57; N, 10,46 Esimerkki 6 10-[8-amino-6-atsaspj.ro [3.4]oktaani-6-yyli] -9-f luo-5 ri-2,3-dihydro-3-(S) -metyyli-8-metyyli-7-okso-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyyli-happo 116

Seosta, jossa oli 300 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-8-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3de][1,4]-10 bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa ja 460 mg 8-t-butoksi-karbonyyliamino-6-atsaspiro[4.2]heptaania 7,5 ml:ssa ve-detonta dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 90 °C:n lMmpb-tilassa sekoittaen yksi tunti. Jaahdytyksen jalkeen seos konsentroitiin kuivaksi ja jaånnbkseen lisåttiin vettå. 15 Saadut keltaiset kiteet kerattiin talteen suodattamalla.

Kiteet lisåttiin 7,5 mlraan jaakylmaksi jåahdytet-tyå trifluorietikkahappoa sekoittaen ja seosta sekoitettin huoneenlåmmosså 30 minuuttia. Trifluorietikkahappo pois-tettiin alennetussa paineessa. Jaannos liuotettiin 1 N 20 NaOH:hon jåahdyttaen jaissa ja liuos neutraloitiin lisaa-mallå 1 N kloorivetyhappoa. Seos uutettiin kloroformilla ja uutos kuivattiin vedettbmalla natriumsulfaatilla. Liuo-tin poistettin ja jaannos puhdistettiin preparatiivisella TLCrlla [kehitysliuotin: kloroformi:metanoli:vesi 7:3:1 '25 (v/v)]. Saatu raakatuote uudelleenkiteytettiin etanolin ja 28-%:isen ammoniakkivesiliuoksen seoksesta. Kiteitå kuivattiin alennetussa paineessa 60 °C:n lampotilassa yon yli, jolloin saatiin 100 mg otsikon tuotetta lievåsti kel-taisena jauheena.

30 Sp. 201 - 203 °C (haj.); [a]D = - 124,11° (c = 0,650, 1 N NaOH)

Analyysi yhdisteelle C21H24FN304 3/4H20:

Laskettu: C, 60,79; H, 6,15; N, 10,13 Havaittu: C, 60,51; H, 6,22; N, 10,31 1 « .

---- · τ~ _ 58

Reakt iokaavio 92703 CH3COCH2COOB — CH3C0CC00Et TBrCHiCOCCOOEtl _^

1 2 3 J

^ -r V — %**

CH2Ph CH2Ph / CH2Ph H

A 5 / I 6 7

,NHC0^N^ ^3/NHBOC /NHBOC

9 Ts 9 —9

CH2Ph CH2Ph H

/ 8 10 11 / <^nhcoH;>^ <^nhco·^ <AnH2

COOCH2Ph COOCH2Ph H

9 9a. 9b 7a,7b CH3COCCOOEt _^fBrCH2COCCOOR- 2 a La J ^ 3 <3_10 <1_^N‘V0H <] γΝΗ2 ^ ^ ^ H3C^ H3C^|gj 12 13 1Aa,1Ab

Me 1 tj^NH2 <3jt/NHBoc ? _- 9 _^<A,-Boc

Ah Sr

H3C l6] H3C ΤΠ1 H

^ 15a,15b ^ 16a,16b 11a,11b 59.

,0 92703 [\^CONH2 _ CONHBr ^ μΝΛ 1/ CONH2 L^CONHBr ^ 17 18 ° H 19

~IN^NHz _ [\.NHBOC ' [N^NHBOC

l^COOH U^COOH : U^CONHCH2COOEt 20 21 22 f^NH2 ^Nv/\

- U^CONHCH2COOEt ^ LNAQ ^ LJ

23 24 Η H 25 COOMe COOMe COOMe F-y^y COOMe _ Fv^yCOOMe F^^y COOMe

F^yJ^F Fyip F^yJ^F

F £^i CH2NO2 43 CH2NMe2 COOH COOMe COOMe

Fy^COOH _ Fx^v COOMe Fy^COOMe r Fyf ~ føf ^ ^ 46 * ,5 44 O o F COOH F COOEt FCOOEt '

FyJF f^Xf fXPC y

Me Me Me Nj_j 47 48 49 o 0 F'TiØrYC00El Fv^vAvCOoh

- ρζϊζ,ϊ —- F\KJ

“Δ 50 "Λ 5.

60 92703 CH3COCCOOEt _^ CH3COCCOOH _y-COCHi _

A A o^NH

2 H .» ^ 4ft 4¾ 4tt <U>

° YY —- °ΥΥΓ —— °*s? —- o-Q

60^10) 61 62 12 ^^0 — Y _ Y —155 H Boc 63 6A 65 — v _- Y“ 66 Boc 300 67' 1y2 <jyhz

Y O -2HCI

15b H 66b %° -V -tf . 12 Y> Y Y " 69 11 61 92703

EtOOC /-··..

CH2(COOEt)2 + 0=< (CH2)n ->=< iQH2)n V- . EtOOC -···· 70(n=1) 71 (n=2) 72(n=3)

EtOQC /CH2NQ2 EtOOC [ (CH2)n ^ EtOOc7JH2)n QXj- 73(n=1) H 76 (n=l) 74(n=2) 77 (n=2) 75(n=3) 78(n=3) HOOC I' (CH2)n BocN I (QH2)n rxJ -^ rr -^ Η 79(n=1) H 82(n=1) 80(n=2) 83 (n=2) 81 (n= 3) 84(r>=3) H2N I (CH2)n H2Nj(CH2)n BocN I (CH2)n o=0” O *" o H 85(n=1) H 86(n=1) Boc 87(n=1) 88(n=2) 89(n=2) 90(n=2) 91 (n=3) 92(n=3) 93(n=3) HOOC I (CH2)n t-BuOOC j (CH2)n

Hr -JCJ - Η H 99(n=1) 100(n=2) 101 (n=3) HO^y j (CH2)n HO—\ j (CH2)n Q ~ Q1 H 102 (n=1) Boc 103 (n=1) 104 (n=2) 105(n=2) 106(n=3) 107 (n=3) * 's 62 92703

O

Fv^N^yCOOH

FfYy°oH --—— nh2 ΑΛ 31 XA —

F COOH

w 31a, 31b nh2 o

F^X^yCOOH

o f^rAAlJ

FT^YirCOOH____-—" Ψ α Λ

Fi^Nj)--- NH2 AA 32 α Λ -o

F^V^COOH

Wa 32a, 32b nh2 ΑΛ 0 o :: FYi^VJSrC00H f^^VVooh fXAA -/N^nXjO^ -— A ^ Λ NHBoc ΖΛ o o

Fv^v^^COOH Fv^v-^COOH

^°r t>£pr 33 nh2 ^ 33b nh2 ^ •.

63 92703 η Ο

ΡΤ^ΊΓΠ C0°H Fv^Y^COOH

Op'CpW

34 νη2 V A 35

F

BFi ? 0 9 F>T^YAyCOOBF2 IW“ —-- I I NHBoc CH3 0n~^N:H3

0 0 F COOH Fv^Y^yCOOH

*2tL —1#1 ,

? 0 F-^v^V COOH F COOH

py>N^ —-ΑγΝζχ,χ A HN^ A 37 0 ?

Fn^y^vcooh FY^rfYC00H

Fw -- OG”W

0 Δ & ° A 33 0 Ργ^γΑγΟΟΟΗ

- cpW

OH AA 39 92703 64

O O

Ff^YVC0°H f^^yVooh

Cl λ Cl λ Ζλ n~oh lA 40 08¾ 9

r ^ A rn Fv^AVCOOH

' '•γΆν^^ν li II

fVV ——- κΛι °Άη3 ' nh2 ch3 36b ΧίΑ _ ^DOOr'” Δ Ίέ Λ 35b F'rÅcæa FnrVooa NH2

O

F^nA^COOH

- />pW

nh2 *“ 41 b • o 92703 65 0 ^8¾ ίι B>f2

FrYVC00H TrY00

fV^ —^ ρϋΓΤ ^ />OtV

Me λ ΡΔτ ^ [*r^ Me Λ Δ Me Λ BocHN Δ 52 Δ 53b ο o'

ΡγΑγ^γΟΟΟΗ Fv^y^yCOOH

—- t£rW — οςττκ

BocHN /-Λ ΝΗ2 ΖΑ 54b 55b

Ο A

F^^Y^yCOOH F'r<irsjr^r'COOH

FW -- TJpTX1 Δ *Cl·» ^ 9*(n=1> ^ (CH2)n 95 (n=2) 96 (n=3) 0

Fy^s^ycooh

HO -XJLJJ

-*- \__Y

Ar* F Λ 108(n=1) ^ 109 (n= 2) lLMzJn 110(n=3) 0 0 Fv^Xv"COOBF2 Fvi^Av^COOBF,

TITT ^/-kJLjT

FxC —- tc, LM3 NH2 CH3

0 0 Ργ^νΑγΟΟΟΗ Fy^yA^COON

—- °px£ · 98 "2 111b γ

Claims (3)

66 92703

1. Menetelmå terapeuttisesti aktiivisen 10-atsa-spiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido-5 [1,2,3-de] [l,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdan- naisen valmistamiseksi, jolla on kaava \/ F R6

10 C-C»2\ U-Λ o /)—(> / iov\ // \ HC-CH,' / Λ //TC00H / 2 ! O ‘ nh2 \_/ 4 5 15 2 3\ CH3 jossa b on 2, 3 tai 4 ja R6 on vetyatomi tai 1-6 hiili-atomia sisåltåvå alkyyliryhma, tunnettu siita, 20 etta 7-amino-5-atsaspiro[2.4]heptaani, 8-amino-6-atsaspi- ro[3.4]oktaani tai 4-amino-2-atsaspiro[4.4]nonaani, jolla on kaava Wb} ‘ 25 \ / C ’ CH2 \ N-H HC - CH-^ / 2 . 30 NH2 jossa b on edellå mååritelty, tai sen suojattu muoto saa-tetaan reagoimaan 6-fluori-9-halogeeni-2,3-dihydro-3-me-tyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-35 karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava li 67 92703 R6 O v el 117 C00Y iCiT ir

5. I [« 1 °'Y3SCH3 jossa R6 on edellå maaritelty, X' on halogeeniatomi ja Y on 10 vetyatomi tai dihalogeenibooriryhmå.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelméi, tunnettu siitå, etta valmistetaan 10-(7-amino-5-atsaspiro[2.4 ]heptan-5-yyli) -9-fluori-2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6- 15 karboksyylihappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siita, etta valmistetaan 10-(8-amino-6-atsaspiro[3.4]oktan-6-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6- 20 karboksyylihappo. • t ______ - Γ" __ 92703 68