PT91602B - Processo para a preparacao de compostos espiro com accao antibacteriana e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos espiro com accao antibacteriana e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Inventor
Isao Hayakawa
Shohgo Atarashi
Masazumi Imamura
Youichi Kimura
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Daiichi Seiyaku Co
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Description

REQUERENTE: DAIICHI PHARMACEUT ICAL CO., LTD., japonesa, com sede em 14-10, Nihonbashi 3-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japão,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de compostos espiro com acção antibacteriana e de composições farmacêuticas que os contêm
INVENTORES: Isao Hayakawa.
Shohgo Atarasni, Masazumi Imamura, Youichi Kimura,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Japão:- 31.08.1988, sob ο N2 217638/88. 14.09.1988, sob o No 231318/88, 24.11.1988, sob o NQ 296985/88 e em
19.06.1989, sob o Ns 156316/89,
INP1. MQO. 113 R F 18732
DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.,
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ESPIRO COM ACÇAO
ANTIBACTERI ANA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos es_ piro antibacterianos que possuem valor como medicamentos para os seres humanos, como medicamentos veterinários,como medicamen_ tos utilizados em piscicultura ou como conservantes e a composição antibacterianas que contêm um ou mais desses compostos,como ingredientes activos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Conhece-se uma variedade de derivados de compos. tos sintéticos antibacterianos. Porém, muitos dos derivados altamente activos não são bem absorvidos quando administrados por via oral.
inventor da presente invenção esforçou-se,di1igentemente, para desenvolver derivados de quinolina que pos-2-,
suem grande actividade antibacteriana e apresentam uma taxa de absorção oral eficiente.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos es_ piro de fórmula geral
(I)
na qual
0 s ímbo 1 o a representa zero ou o número inte i ro
0 s ímbo 1 o b representa um número s i vé; i nte i ro de 2 a
;
, i nc 1 uo símbolo c representa zero ou o número inteiro 1;
o símbolo d representa zero ou o número inteiro 1 ou 2;
o símbolo 1 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral /> CHR^ , NR^ ou C=NOR^, em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo hidroxi, alcoxi C, c ou hidroxia 1qui1 o C, c;o l-ο i-o símbolo R^representa um átomo de hidrogénio
-3ί * ou um grupo alquilo C1 θ, hidroxialquilo θ, halogenoalquilo θ, formilo ou a 1 qu i 1 c arbon_i_ lo com 2 a 7 átomos de carbono; e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C. r ; e i - b o símbolo Q representa uma estrutura parcial de fórmula ge ral ;
na qual o símbolo R„ representa um grupo alquilo C, ,,alce 4 1 - b — nilo C r, halogenoalquilo C, ,, cicloalquilo C_ , eventu2-6 1-6 3-6 almente substituído, arilo eventualmente substituído, hete roarilo eventualmente substituído, alcoxi C, c ou alquil1 -6 amino C„ c ; o símbolo Rr representa um átomo de hidrogénio 1-6 o ou um grupo alquilo C„ o símbolo R, representa um átomo 1-6 6 de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino eventualmen^ te substituído, hidroxi ou alcoxi C, c; o símbolo A repre1 - b senta um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral Z^C-R?, na qual, o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo θ, alcoxi θ, haloge noalquilo C -» ou um grupo ciano; ou o símbolo R forma, considerado conjuntamente com o símbolo R^ e/ou símbolo R?, um anel que pode incluir um átomo de oxigénio, azoto ou en. xofre e que comporta, eventualmente, como substituinte' um grupo alquilo θ ou ha 1ogenoa1qui 1 o θ, o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ, alcoxialquilo C θ, fenilalquilo com 1 a 6 átomos de carbono no ra. dical alquilo, um grupo di-ha 1ogenoboro , fenilo, acetoxlm^ tilo, biva 1 oi 1 oximeti1 o, etoxicarboni 1 oxi , colina, dlmetU aminoetilo, 5-indanilo, ftalidinilo, 5-substituído-2-oxo- 1 ,3-dioxazo 1-4-i lmeti 1 o ou 3-acetoxi-2-oxobuti lo e aos seus sais. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos espiro de fórmula geral (I), na qual o símbolo a repre senta o número inteiro 1, o símbolo b representa o número inteiro 2, o símbolo c representa zero, o símbolo d representa o número inteiro 1 e o símbolo z representa um grupo ZhCH(NΗ2) θ aos seus sais. A presente invenção diz respeito, também, a compostos espj_ ro de fórmula geral (I), na qual o símbolo a representa o número inteiro 1, o símbolo b representa o número inteiro 3, o símbolo c representa zero, o símbolo d representa o número inteiro 1 e o símbolo Z representa um grupo 2DCH(NH2) θ aos seus sais. A presente invenção diz respeito, também, a compostos espiro de fórmu. la geral (I), na qual o símbolo a representa o número inteiro 1, o símbolo b representa o número inteiro 2, o símbolo c representa zero, o símbolo d representa o número inteiro 2 e o símbolo z re presenta um grupo ZhNH e aos seus sais. Mais particu1armente,a presente invenção diz respeito a compostos espiro de fórmula geral (I), que são opticamente puros. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a ácido 7-(7-amiηο-5-azaspiro Z?2,4_7 heptan-5-i 1 )-1-ciclopropi l-6,8-difluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxί1ico , ácido 7-(7-amiηο-5-azaspiro-C 2,4 J heptan-5-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-c arbox ί 1 i co , ácido 7-(7-ami ηο-5-azasp i ro /72,477 heptan -· 5-i 1 ) -1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxí lico, ácido 7-(7-amino-5-azaspiro £ 2,4 .7heptan — 5-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluoro-fenil )-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, ácido 7-(7-amino-5-azaspiro Γ. 2,4 7heptan-5-il)-1-ciclo-propil-6-fluoro -1 ,4-di-hidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico, ácido 10- (7-amj_ ηο-5-azasp i ro Γ 2,4 Jheptan-5-i 1 )-9-f 1 uoro-2,3-d i-h i dro-3-(S)-met i 1-7-oxo-7H-p i r i do £ 1,2,3-de7 Λ 1,4 7-benzoxazina-6-carboxί1ico, ácido 1-ciclopropi1-7-(4,7-diazaspiroZT 2,5 2octan-7-i1)-6-fluoro-1 ,4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxí lico, ácido 7- (7-ami no-5-azaspiro £2,4 7-heptan-5-il)-1-ciclopropi1-6-fluoro-8-meti1 -1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carboxíl ico , ácido 7-(7-hidroxi-5-azaspiro/7 2,4 7heptan-5-il )-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, ácido 7-(7-amino-5-azaspiro/T 2,4 _7heptan-5-il )-1-(2-meti 1-2-propi 1 )-6-f luoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxí1ico, ácido 7-(7-hidroximino-5azasp i roí 2,4 7heptan-5-i1)-8-cloro-1-c ic1opropi1-6-f1uoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6,8ζ6-
•51
-dif1uoro-7-(8-hidroximeti1-6-azaspiro/ 3,4 7octan-6-i 1 )-4-oxo- 1 ,4-d i-h i droqu i no 1 i na-3-carbox ί 1 i co , ácido 1-c i c 1 oprop i 1-6,8-dj_ fluoro-7-(4-hidroximetil-2-azaspiro/ 4,4 _7nonan-2-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7- (4-h i drox imet il)-2-azaspiro£ 4,5_7-decan-2-il)-4-oxo-1 ,4 - d j_ -hidroquinolina-3-carboxί1ico, ácido 7-(8-amino-6-azaspiro/ 3,4 7 octan-6-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 10-(8-amino-6-azaspiro/3,47octan-6-il)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido/ 1 ,2,3-de £ 1,4 7-benzoxazina-6-carboxí1ico ou ácido 7-(4-amiηο-2-azaspiro£~ 4,4 _7nonan-2-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-bidroquinolina-3-carboxílico.
Como aspecto adicional, a presente invenção diz respeito a composições antibacterianas que contêm compostos de fórmula geral (I), como ingredientes activos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção caracterizam-se por cada um deles ser uma amina cíclica que possui um núcleo esp_i_
II ro e, também, por estarem ligados à^posição equivalente 7 de um
II derivado da quinolona. A designação posição equivalente 7 de um derivado da quinolona significa, por exemplo, a posição 7 dos com postos do ácido 4-oxoquino 1ina-3-carboxί1ico, eventualmente substituídos, e dos compostos do ácido 4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico, a posição 10 do ácido 7-oxopirido / 1 ,2,3-de 7/1,4J
-Ί,/ ζ
benzoxazina-6-carboxí 1 ico ou a posição 8 do ácido benzo /1’ ij J quinoIizina-2-carboxílico.
anel espiro deverá ser trigonal a hexagonal, dos quais os anéis trigonais e tetragonais são os preferidos.
anel da amina cíclica exclusiva do anel espiro deverá ser tetragonal e octagona 1, dos quais os ane'is pentagonais e hexagonais são os preferidos. Esta amina cíclica está ligada, através do seu átomo de azoto,à posição equivalente 7 de um de rivado da quinolona.
Esta amina cíclica pode conter, além disso,um ou mais heteroátomos, tais como oxigénio, enxofre e azoto, em que o azoto é o preferido. Este átomo de azoto pode ser substituído,por exemplo, por um grupo alquilo C/ θ. um grupo hidroxia 1qui1 o θ, um grupo ha 1ogenoa1qui 1 o C1 θ, um grupo formilo ou um grupo alqui Icarbonilo C2 ?.
Seguem-se alguns dos exemplos de estruturas de aminas cíclicas que comportam um anel espirocíc1ico: estrutura 5-azaspi roZT 2,4 Jheptano , estrutura 6-azaspiro/T 3,4 .7 octano, estrutura 2-azaspiro/-4,4 J^nonano , estrutura 2-azaspiroC 4,5 _7decano, estrutura 5-azasp i ro/T 2,5 Joctano estrutura 6-azas. p i ro£~ 2,5 Joctano , estrutura 6-azasp i ro£3,5 Jnonano , estrutura 7-azaspiro£ 3,5 Jnonano , estrutura 7-azaspiro-£ 4,5 Jdecano , estr£ tura 8-azasp i ro/7 4,5 /decano ,estrutura 2-azasp i ro£ 5,5 _7undecano , estrutura 3-azaspi roí 5,5 J-undecano , estrutura 4,7-diazaspiro Z72,5 Toctano , estrutura 5,8-diazaspiro£ 3,5 Jnonano, estrutura 6,9-di azaspi ro£ 4,5 7-decano , estrutura 7 , 1 0-d i azaspiro/7 5,5 J
undecano, estrutura 7-aza-4-oxaspiroZ~ 2,5 Joctano , estrutura 8-aza-5-oxasp i ro/.' 3,5 7nonano, estrutura 9-aza-6-oxasp i ro/7 4,5 7 decano, estrutura 7-aza-4-t i asp i ro/? 2,5 Joctano , estrutura 8-aza-5-ti aspi ro£ 3 , s Jnonano , estrutura 9-aza-6-t i aspi ro/~ 4,5 7-deca. no, estrutura 7-aza-4-tiaspiro/T2,5 7octano-4-óxido, estrutura 8-aza-5-tiaspiro/~3,5 7nonano-5-óxido e estrutura 9-aza-5-tiaspirof 4,5 7decano-6-óxido.
Quando um heteroátomo adicional, tal como oxigénio, enxofre ou azoto, existe no anel da citada amina cíclica ou, particularmente, quando tal heteroátomo não existe, podem existir grupos substituintes polares no anel amínico, tais como, por exem pio, um grupo amino, monoalquil (C1 g)-amino, dialquil (C1 g)-am_i_ no, aminoalquilo C. c, em que o respectivo grupo amino é, eventualmente, substituído por grupos alquilo θ ou hidroxia 1qui 1 o
C. r , hidroxi, hidroxia 1qui1 o C. c, hidroxiimino e alcóxi C. ,. ι-b 1-0 1-0
Os grupos amino são preferidos.
Estes substituintes na amina cíclica substituída do espiro são, eventualmente, protegidos por meio de grupos protectores apropriados. Tais grupos protectores podem ser escolhidos entre aqueles que se utilizam, vulgarmente. Por exemplo, os grupos protectores apropriados incluem grupos alcoxicarbonilo, tais como terc.-butoxicarboni 1 o e 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ,gr£ pos ara 1quiloxicarboni 1, tais como benziloxicarboni lo , £-metoxibenzi loxicarboni lo e p.-n i trobenz i loxicarboni lo , grupos acilo, tais como acetilo, metox i aceti 1 o , trif luoroaceti lo , c loroaceti lo , piva. loílo, formilo e benzoilo, grupos alquilo ou aralquilo, tais como
terc.-butilo, benzilo, p_-ni trobenz i 1 o ,p.-metox i benzi 1 o e trifenilmetilo, grupos éter, tais como metoximetilo, terc.-butoximeti1 o, tetra-b i drop i ran i 1 o e 2,2,2-tricloroetoximetilo e grupos sililo, tais como trimeti1si1ilo, isopropi1 dimeti1si1i1 o, terc.-buti1 dimetilsililo, tribenzilsililo e terc.-buti1 difeni1si1i1 o.
Quando existe um substituinte diferente do anel espiro na amina cíclica espiro-substituída e o átomo de carbono ao qual.o substituinte está ligado é um átomo de carbono assimétrico, existem estereómeros da amina cíclica. Se tal amina cíclica, como uma mistura de estereoisómeros, é utilizada como um sub£ titufnte para, a posição equivalente 7, o compostos espiro resu_l_ tante (I) pode ser uma mistura de diastereómeros, se existir o segundo átomo de carbono assimétrico no composto espi-ro. Uma mistura de diastereómeros é uma mistura de compostos diferentes nas constantes físicas e não se pode utilizar como medicamento. Em tais casos, deverá fraccionar-se a amina cíclica em isómeros,antes da reacção.
Quando o composto espiro (I) é um composto racémico, pode utilizar-se o racemato como tal. Porém, há casos em que uma forma opticamente activa é, biologicamente, mais útil do que o racemato. Em tais casos, o racemato deverá ser submetido a reso lução óptica. Por exemplo,no que respeita à actividade antimicrobiana de dois enantiómeros que possuem uma estrutura 7-amino--5-azaspiro / 2,4 .7beptano , um deles tem mais potente actividade antimicrobiana do que o outro. Verifica-se que o derivado do 7-(S)-1Ό-amino-5-azaspiro Ζ7 2,4 Jheptano é ο enantiómero mais potente. Confirmou-se este facto por meio da análise cristalográfica de raios ' X de um dos isómeros do ácido 7-(7-terc.-butoxicarboni1 amino-5-azaspiro Γ 2,4 _7heptan-5-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol i na-3-carbox 11 ico que origina o mais potente isómero do ácido 7-( 7-ami ηο-5-azasp i ro /2,4 Jheptan-5-i 1 )-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carbox ί1i co.
A amina cíclica substituída por um anel espiro pode sintetizar-se do modo seguinte:
Tomando 7-amiηο-5-azaspiro £ 2,4 7heptano como exemplo, o acetoacetato de etilo reage, em primeiro lugar, com 1,2 -dibromoetano na presença de uma base para se obter o 1-acetil- 1-c1c1opropanocarboxi1 ato de etilo. Depois, utilizando-se bromo, o grupo aceti1 o'deste composto é bromado para se obter o 1-bromoaceti1 - 1-cic1opropanocarboxi1 ato de etilo. Então, este composto bromoaceti1ado é ciclizado com benzilamina para se obter 5-benzil-4,7-dioxo-5- az asρ1ro C 2,4 27heptano. Quando este composto reage com cloridrato de hidroxi1am1 na, o grupo cetona da posição 7 con. verte-se em uma oxima para se obter 5-benzll-7-(hidroxiimino)-4οχο-5-azaspi ro/-2,4 Jheptano . Reduz-se este oxima com hidreto de alumínio e lítio para se obter um composto aminopirrol idínico con. tendo um anel espiro, viz., 7-ami no-5-benz i 1 -5-azaspi ro Z?2,47 heptano. Quando o grupo benzilo deste composto é eliminado por um processo usual, tal como hidrogenó1ise catalítica, obtém-se 7-amino-5-azaspiro Γ 2,4 Iheptano que é um composto racé.mico.Quan_ do se dá esta clivagem do grupo benzilo após a protecçâo do grupo amino por meio da reacção de 2-(terc.-butoxi-carboni1amino)-2-feni1acetonitri1 o (referido a seguir, para abreviar, como BOC-0N), obtém-se 7-terc .-butox i carbon i 1 ami ηο-5-azasp i ro Z72,4jhep tano.
Os isómeros ópticos de 7-amino-5-azaspiro 7'2,47 heptano podem obter-se do seguinte modo:
Em primeiro lugar, 7-amino-5-benzi1-5-azaspiro 5 2,4 7heptano reage com cloreto de (R)-N-£-to 1ueno-su1foni1 propilo para se 'obter 7-Z7 ( R)-N-p-to 1 ueno·— su 1 foni 1 propi 1 7amino-5-benzi1-5-azaspiro 2,4 Jheptano. Depois, este composto reage com c1orocarbonato de benzilo para se obter 7-Γ (R)-N-p-to1ueno-sulfonilpropi1 Jamino-5-benziloxicarboni 1-5-azaspi ro/72,4 Jheptano. Este composto pode fraccionar-se nos compostos ópticamente activos por cromatografia líquida de alta resolução (referida adiante para abreviar por HPLC). Após resolução, trata-se cada composto com hidróxido de sódio 2N, em consequência do que o gr£ po prolina e o grupo benziloxicarbonilo são clivados para se obter o correspondente 7-amino-5-azaspiro L 2,4 J7heptano , opticamente activo.
Descobriu-se também que, quando se efectua a ciclização de 1-bromoaceti 1 - 1-cic 1 opropanocarboxi 1 ato de etilo, ut_i_ lizando-se uma 1-feneti1amina ópticamente activa em vez de benzilamina, facilita-se a resolução óptica subsequente do composto ra_ cémi co.
processo seguinte é uma síntese alternativa a partir do éster 1-aceti1 - 1-ciclopropanocarboxί1ico. Em primeiro lugar, o grupo éster do éster 1-aceti1 - 1-cic1opropanocarboxί 1 ico é clivado por hidrólise ácida ou básica ou por hidrogenação catalítica. Este ácido livre reage com R-(+)-1-feniletilamina para se obter N-Z 1 - ( R)-f en i let i 1 7-1-acet i 1 - 1-c i c 1 oprop i 1 carbo. xamida, um derivado amídico. Depois, o radical carbonilo do gr£ po acetilo converte-se em um grupo cetal e, assim, obtém-se Ν-ΖΊ
- ( R) -fen il etil 7-1-(1,1-etilenodioxietil)-1-cic 1 opropanocarboxam_i_ da. Depois, o grupo metilo adjacente ao grupo cetal é halogenado, por exemplo, N-Z~ 1 -(R)-feni1 eti1 7-1-(1 ,1-etilenodioxieti1)- 1-ciclopropanocarboxamida converte-se em N-Z 1 - ( R)-feni 1 et i 1 _7-1 - (2-bromo -1,1 -et i lenod ioxiet i 1) -1 - ci c lopropanocarbo.xami da. Ci cliza-se este composto ha 1ogenometi1ado na presença de uma base para se obter 4,7-dioxo-5-Z’ 1 - ( R)-f en i 1 et i 1 7 -5-azasp i roZT 2,4 1 heptano-7-etilenoacetal que é um derivado da pirrolidona que comporta um anel cíclico espiro e uma função cetal. A função ce tal pode ser clivada por um processo de hidro'lise conhecido para se obter 4,7-dioxo-5-Z 1-(R)-feni leti 1 7-5-azaspiro ΖΓ 2,4 Jhepta_ no. Este composto pode conduzir a uma amina espirocíclica pelo processo mencionado antes.
A síntese de 4,7-diazaspiro Z2,5 7octano está tratada adiante. Em primeiro lugar, o cic 1 opropano- 1 ,1 -di amida re_a ge com bromo e uma base para se obter ciclopropano-1,1-dibromoamida que, por sua vez, é tratada com um alcóxido para se obter
-13.f uma hidantoína espiro, nomeadamente, 4,6-diazaspiro Z 2,4 Jhepta. no-5,7-diona. Depois, trata-se este composto com um álcali para se obter o ácido 1-aminociclopropanocarboxílico. 0 grupo amino deste composto é protegido com um grupo terc .-butoxicarboni 1 o pa. ra se obter o ác ido 1 - (terc .-butox i carbon i 1 am i no )-1-c i c 1 opropanocarboxílico que se condensa depois, com éster etílico da glicina na presença de diciclohexilcarbodiimida para se obter o (1-terc-butoxicarboni1amino-1-cic1opropi1carbomi1amino) -acetato de etj_ lo. Após a remoção do grupo protector amino, cicliza-se o compos. to anterior, sob aquecimento, para se obter um composto dicetop/ perazina contendo o anel espiro, nomeadamente, 4,7-diazaspiro C 2,5 7octano-5,8-diona. Reduz-se este composto com hidreto de alumínio e litio para se obter um composto piperazímicocontendo um anel espiro, nomeadamente, 4,7-diazaspiro £ 2,5_7octano.
A síntese dos derivados amínicos cíclicos que contêm um anel espirocíclico pode obter-se por meio do método exemp1ificativo que se segue. A condensação de uma cetona alquílica cíclica e do diéster do ácido malónico na presença de tetra, cloreto de titânio origina um diéster do ácido cicloalqui1idenomalónico. A reacção deste diéster do ácido cicloalqui1idenoma1ónico e de nitrometano, na presença de uma base, origina o compos. to de adição de Michael,por exemplo, diéster do ácido (1-nitrome. ti1 - ΐ-cicloa 1qui1)-ma 1ónico. A ciclização redutora do diéster do ácido (1-nitrometi1 - 1-cicloa 1qui1)-ma 1ónico origina o éster do ácido pirro1idonocarboxί1ico que contém um anel espirocíclico;por
exemplo, se o anel espirocíclico for tetragonal, obtém-se o éster do ácido 7-oxo-6-azaspiro Γ 3,4 Joctano-8-carboxί1ico. Para esta ciclização redutora, a redução catalítica é a mais conven/ ente. Porém, são apliçáveis, também, outros métodos de redução química. Este éster do ácido pirrol idonocarboxí 1 ico pode conver. ter-se em um derivado amínico cíclico que contém um anel espiro cíclico e um grupo substituinte terc.,-butoxicarboni1amino por meio da reacção de Crutius, em terc.,-butanol do ácido carboxíl/ co livre, que se obtém por meio de clivagem do grupo éster, mediante métodos conhecidos, tais como hidrólise ou hidrogenó1ise. A redução da pirrolidona que comporta um anel espirocíc1ico e um substituinte amino, após a eliminação do grupo terc.,-butox/ carbonilo, origina um derivado pirrolidínico que possui um anel espirocíclico e um substituinte amino. A redução do éster do ác/ do pirrolidonocarboxí1ico com hidretos metálicos, tais como hidreto de alumínio e lítio, origina um derivado pirro1idίnico que comporta um anel espirocíclico e um substituinte hidroximetilo.
Os derivados da quinolona ligados a uma dessas aminas cíclicas contendo um anel espiro incluem compostos bicíclicos, tais como ácido 1,4-dt+tidro-4-oxoquinol ina-3-carboxí 1 ico e ácido 1 ,4-d i-h i dro-4-oxo-1 ,8-naf ti r idi na-3-carboxí 1 ico , e compostos tricíclicos tais como ácido 2,3-di-hidro-7-oxo-7H-pirido C 1,2,3-deJ F 1 ,4 J. benzoxazina-6-carboxí 1 ico , ácido 2,3-di-hidro-7-oxo-7H-pi rido Z7l,2,3-deZ7 C 1 ,4 JZbenzot i az i na-6-carbox ílico, ácido 6,7-d i-h i dro-1 , 7-d ioxo-1 Η , 5H-benzo /i j _7quinol izina
s.<
/ s ' -15-2-carboxí 1 ico e ácido 6,7-di-hidrobenzo Γ i j 7quino 1 izina-2-car boxílico e compostos tetracíc1icos, tal como ácido 9,1-epoximetano-5-oxo-5H-tiazol /3,2-a7quinolina-4-carboxílico. As e s t ru turas parciais estão ilustradas a seguir.
A - ^C-Ry, n, etc.
COOY
CH
Com referência aos compostos, ácido 1 ,4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxílico e 1 ,4-d i-h idro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxί1ico, o substituinte na posição 1 pode ser, por exem pio, um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, tal como etilo, isopropilo e terc-butilo, um grupo ha 1ogenoa1qui1 o com 1 a 6 átomos de carbono, tal como 2-f 1 uoroet i 1 o, um grupo a_l_ cenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, tal como vinilo e isopropilo, um grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono even tualmente substituído, tal como cic1opropi1 o , c i s-2-metilc iclopropilo e 2-gem-d i-ha 1 ogenoc i c 1 oprop i lo , um grupo arilo ou hetero. arilo eventualmente substituído, tal como 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo e 2-fluoro-4-piridilo, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi e etoxi ou um grupo alquilam/, no com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilamino e etilamino. Entre estes grupos substituintes, os grupos etilo, 2-fluoroetilo, vinilo, cic1opropi1 o , cis-2-metil-ciclopropilo, 4-f1uorofenilo,
2,4-dif1uorofeni 1 o , 2-f1uoro-4-ρiridi1 o, metoxi e metilamino são os preferidos.
substituinte na posição 2 é, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo,etilo e propilo.
grupo substituinte preferido na posição 5 é um átomo de hidrogénio, um grupo amino, um grupo monoalquil (C^_g)-amino insubstituído ou um grupo dialquil (C^ g)-amino tal como metilamino, etilamino, isopropilamino , dimeti1amino e dietilamino /
-17um grupo hidroxilo, um grupo halogenoalquilo C, , , um grupo al
- O ·· coxi C. c, tal como metoxi e etoxi,ou um átomo de halogéneo.
- b
A posição 5 é de preferência, substituída por um átomo de halogéneo, particu 1armente flúor ou cloro.
A posição 8 dos derivados da quinolina é, eventualmente, substituída. Os substituintes apropriados incluem um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C, c, um grupo alcoxi C, ,,
1-0 1-0 um grupo hal ogenoa 1 qu i lo θ e um grupo ciano. Os tipos prefer_i_ dos são : cloro, flúor, metilo e metoxi.
Em relação à estrutura da quinolona, esta pode não ser apenas uma estrutura bicíclica, mas pode ser uma estrut£ ra tricíclica ou tetracíclica formada entre a posição 1 e a pos_i_ ção 8 ou a posição 2 ou entre a posição 1 e cada uma das posições 8 e 2 do anel quinolínico. 0 anel formado em tais casos é, de preferência,tetragona 1 a heptagonal e mais, desejavelmente, pentagonal ou hexagonal.
anel assim formado pode incluir átomos de azoto, oxigénio e enxofre. Além disso, pode conter não apenas ligações simples, mas também ligações duplas e o anel pode possuir aromaticidade. Ainda, tais ane'is são, eventual mente, substituídos por grupos alquilo C1 θ ou halogenoalquilo θ.
Em relação aos derivados tricíclicos da quinolona, tomando o 'ácido 2,3-d i-h idro-7-oxo-7H-pi r i do C 1,2,3-de_7
181 ,4 7-benzoxazina-6-carboxí1ico como um exemplo, a posição 3 pode ser substituída por um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que, de preferência, se apresenta na configuração S. A po sição 9 é substituída, de preferência, por um átomo de halogéneo que é, de preferência, flúor ou cloro. 0 tipo de substituição an. terior pode aplicar-se, igualmente, a outros derivados tricíclicos da quinolona, tais como o ácido 2,3-di-hidro-7-oxo-7H-pi rido £ 1,2,3-de 7Γ 1 ,4 J7benzot i az i na-6-carbox ί 1 i co e o ácido 6,7-di-hj. dro- 1 Η , SH-benzoó ij Jqu i no 1 i z i na-2-c arbox ί 1 i co . No caso do ácido
3-alqui l-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/7 3,2, 1-ij 2-1 ,3,4-benzoxadiazina-6-carboxί1ico , a posição 9 é substituída, de preferência, por um átomo de halogéneo que é, de preferência, flúor ou cloro.
Os derivados da quinolona preferidos que estão ligados à citada amina cíclica contendo o anel espiro,são os com postos do ácido 1 ,4-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 i na-3-carbox ί 1 i co .
A amina cíclica contendo o anel espiro pode introduzir-se em um derivado da quinolona por meio de processos descritos nos pedidos de patente de invenção europeia N?s 167763, 195841, 160578 e 206283.
Os processos para ’a-preparação dos presentes compostos 'estão descritos, adiante, por meio de esquemas reaccio nais.
/ 2 £\ (CH ) N-H \ / z-(CH2)/
ÇOOY
composto I em que os símbolos a,b,c,d,Z,A, R4, , Y e X têm os signif_í_ cados definidos antes; o símbolo X' representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de flúor. Assim, quando a amina cíclica contendo o anel espiro reage com um derivado da 7-halog£ noquinolona, o átomo de azoto do anel pirro1idίnico liga-se à p£ sição 7 do anel da quinolona para se obter o derivado da quinol£ na desejado.
No derivado da quinolona, composto inicial, por exemplo, ácido 1-ciclopropi 1-6-f 1 uoro-7-ha 1 ogeno-1 , 4-d i-h i dro-4-oxoquino 1ina-3-carboxί1ico, o átomo de halogéneo na posição 7 pode ser de cloro ou de flúor. Estes compostos iniciais podem sintetizar-se mediante métodos referidos nos pedidos de patente de invenção europeia N5s 167763 e 195841. Também se podem sintetizar outros compostos derivados da quinolona por meio de .processos conhecidos.
Ό-
(Por exemplo, ácido 7-cloro-6-fluoro-1-etil-1,4-d irh i dro-4-oxo-1 ,8-naf t i r id i na-3-carboxί 1 i co , '.pedido de patente de invenção europeia 27752; acido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-d i-h i dro-7H-p i r i doZ” 3,2,1-ij J - 1 ,3,4-benzoxad i az i na-6-c arbo xί1ico, patente de invenção japonesa Kokai 88-132891; ácido 9,1-epoximetano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazol 273,2-a 7quino 1ina-4-carboxί1ico, patente de invenção japonesa Kokai 89-117888; ácido 7,8-dif1uoro-5-oxo-5H-tiazo 1 [ 3,2-a 7quino 1ina-3-carboxί1ico, patente de invenção norte-americana N5 4550104; ácido 7-hai ogeno-5-fl'uoro - 1-met i 1-4-OXO-4H-/· 1 , 3 7 tiazeto ΖΣ 3,2-a J7quino1ina-3-carboxί1ico,patente de invenção japonesa Kokai 88-107990; ácido 9 ,1 0-d i f 1 uo ro-3-met i 1 - 2,3-d i-h i dr o-7-oxo-7H-p i r i do /7 1,2,3-de J7-ZT 1 ,4 JZbenzoxazina-6-carboxí 1 ico , pedido de patente de invenção europeia N9 4 7005 ).
No método descrito no pedido de patente de invenção europeia n3 195841, o composto intermédio ácido 3-c loro-2,4,5-trifluo robenzóico é sintetizado em 10 fases reaccionais. Em contraste,o inventor da presente invenção desenvolveu um processo para sinte tizar este composto em uma fase, a partir do ácido 3-amino-2,4,5-trifluorobenzóico e verificou que este processo é aplicável,tam bém,a outros derivados do ácido benzóico.
/
-21Além disso, como composto inicial para reagircom a amina que contém o anel espiro, é possível utilizar um derivado da quinolona cujo grupo carboxilo na posição 3 ( ou posição equivalente 3) se pode esterlficar por meio de um composto de bo. ro substituído. Este éster pode ser, por exemplo, um composto com o seguinte grupo substituinte na posição 3 ( ou posição equj_ valente 3) do núcleo da quinolona, formando um quelato com o gru. po carbonilo na posição 4 (ou posição equivalente 4) do anel da quinolona.
II
- C - OBF, átomo de flúor anterior pode ser um átomo halo, genado diferente ou um grupo acetoxi.
Este composto de boro di-ha 1 ogenado pode preparar-se facilmente, a partir de um derivado de ácido carboxílico livre e de um composto de boro tri-halogenado apropriado, tal como um complexo de éter-trifluoreto de boro.
Assim, o derivado do ácido carboxílico é suspenso ou dissolvido em um éter, tal como éter dietílico, éter diisopro pílico, tetra-h i drof urano ou dioxano e adiciona-se um excesso de complexo éter dietí1ico-trif1uoreto de boro. Agita-se a mistura à temperatura ambiente. A reacção pode conduzir-se à temperatura am
biente,mas, se for necessário, efectua-se sob aquecimento até cerca de 100°C. A reacção completa-se entre 30 minutos e 24 horas. Dado que o produto da reacção, geraImente,precipita ,reco 1he-se o precipitado, lava-se com um dissolvente inerte, tal como éter, e seca-se sob pressão reduzida ( pedido de patente de invenção europeia N9 206283).
Os derivados nos quais se esterificou o grupo carboxilo na posição 3 (ou posição equivalente 3) são úteis co. mo compostos intermédios sintéticos ou como pró-fármacos. Por exemplo, ésteres tais como éster alqui lico, éster benzílico, é/ ter alcoxialquílico, éster feni1alquί1ico ou éster fenílico são úteis como compostos intermédios sintéticos.
A reacção para introdução da amina cíclica que contém o anel espiro efectua-se, geralmente, na presença de um receptor de ácido. Embora o receptor de ácido possa ser uma base.orgânica ou uma base inorgânica, é preferível, geralmente, ut_i_ lizar uma base orgânica.
As bases orgânicas preferidas incluem aminas ter. ciárias, inclusivé trialquilaminas, tais como trietilamina, tripropilamina, Ν , N,-diisopropileti1amina e tributilamina, compostos de anilina, tais como Ν, Ν ,-dimeti 1 ani1ina e Ν,N-dieti1ani 1 ina e compostos heterocíc1icos, tais como N-metilmorfo 1ino, piridina e Ν , N-dimeti1aminopiridina.
Exemplos de bases inorgânicas incluem hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como lítio, sódio e potássio. Para se ser específico, podem mencionar-se o hidróxido de íítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,carbona. to de sódio, carbonato.de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio.
Também é possível utilizar um excesso estequiométrico do composto inicial, amina cíclica contendo um anel espj_ ro, de maneira que pode servir como reagente e como receptor de ácido.
dissolvente da reacção pode ser qualquer espécie de dissolvente que seja inerte durante a reacção. Dissolventes apropriados incluem acetonitrilo, amidas tais como N,N-dimeti1formamlda, N-meti 1-2-pirrolidona e N,N-dimeti1acetamida , hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, dissolventes polares apróticos tais como dimetil sulfóxido e suj_ folano, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, propanol, butanol, álcool amílico, álcool isoamílico, álcool cic1ohexί1ico e 3-metoxibutano 1 e ésteres tais como dioxano, celosolvo dimetílico, celosolvo dietílico e diglima.
Quando o dissolvente é solúvel na água, pode utj_ lizar-se em uma mistura com água. Neste caso, o citado receptor de ácido é, de preferência, uma base orgânica.
A reacção pode ser conduzida a uma temperatura
compreendida entre cerca de 50° e cerca de 180°C, de preferência entre cerca de 80° e cerca de 130°C.
O tempo de reacção é de 10 minutos a 48 horas e é, geralmente, suficiente efectuar-se a reacção durante 30 minutos a 30 horas.
Quando se utiliza a amina cíclica contendo o anel espiro, na reacção, após protecção do seu grupo nuclear substituinte, a eliminação subsequente do grupo protector do composto reaccional pode efectuar-se por um método conhecido .adaptado ao gru po protector particular, por exemplo, hidrólise ou hidrogenólise.
Quando o grupo carboxilo na posição 3 (ou posição equivalente 3) não é um grupo carboxilo livre, o derivado pode converter-se em um ácido carboxílico livre por meio de uma técn_i_ ca conhecida adaptada a cada caso. Por exemplo, quando é um éster, pode utilizar-se a reacção de hidrólise convencional, com hidróx_i_ do alcalino em meio aquoso. No caso de um composto de boro, pode utilizar-se o método que utiliza uma substância protônica, tal c£ mo um álcool. Neste caso, pode estar presente um receptor de ácido no sistema reaccional. Por exemplo, pode mencionar-se o tratamento com etanol na presença de trietilamina.
produto espiro do composto (I) pode purificar-se por meio de qualquer combinação apropriada de recrista1ização, reprecipitação , tratamento com carvão activado, cromatografia e outros processos conhecidos.
-25Os compostos seguintes são alguns dos exemplos de novos compostos incluídos na presente invenção:
Acido 7-(7-amino-5-azaspiro/' 2,4_7heptan-5-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carbox£ lico;
Acido 7-(7-amiηο-5-azaspiroZ72,4 7heptan-5-i1 )-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carbox ílico;
Acido 7-(7-amiπο-5-azaspiro/72,4 7heptan-5-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-ami ηο-5-azasp i ro/T 2,4 7heptan-5-i1 ) -1-ciclopropi l-6-fluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carbox ílico;
Acido 7-(7-amiηο-5-azaspiro7 2,4_7heptan-5-i 1 )-6,8-dif luoro-1-(2-f luoroeti I )-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carbo. χ ί 1 i co;
Acido 7-(7-amiηο-5-azaspiro/~ 2,4 7heptan-5-il)-8-cloro-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-car. boxί1i co ;
Acido 7-(7-amiηο-5-azaspiro/T2,4 7heptan-5-i 1 )-6-f luoro-1 -(2-f luoroeti 1 )-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carboxí 1 ico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZ?2,4 7heptan-5-il)-6f 1 uoro - 1 - (2-f 1 uoroeti 1)- 1 ,4-di-hidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico.
-26Acido 7-(7-amino-5-azaspiror?2,4_7heptan-5-il)-1-etil-6,8-dif luoro - 1 ,4-d i-h idro-4-oxoquinol ina-3-carboxí 1 ico ;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZ?2,4 J7heptan-5-il)-8-cloro-1-eti1-6-fluoro-1 ,4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxí lico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroÁ? 2,4 Jheptan-5-il)-1-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiro/7 2,4 Jheptan-5-i1)-1-eti1 -6-fluoro-1,4-d i-h idro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZZ2,4 -7heptan-5-il)-6,8-dif 1 uoro -1-(2,4-difl uorof en i 1)-1,4-cii-hidro-4-oxoquinol i na-3-carboxílico;
Acido 7-(7-amiηο-5-azaspiroZ?2,4 Jheptan-5-i1)-8-c1oro-6-f luoro- 1-(2,4-dif luorofeni 1 )-1 ,4-d i-h idro-4-oxoquinol ina-3-carbo χ ί 1 i c o ;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZ? 2,4 7heptan-5-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1-4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxí lico;
Acido 7-( 7-ami πο-5-azasp i ro/? 2,4 J(heptan-5-i 1)-6-f 1 uoro-1-(2,4-difluorofenil )-1 ,4-dirhidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxí lico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZ” 2,4j7heptan-5-il)-6,8-difluoro-1-vinil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiro/7 2,4/7heptan-5-il)-8-cloro-6-fluoro-1-vinil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiro/' 2,3 27heptan-5-i 1)-6-f 1 uoro-27-
-1 - v i n i 1 -1 ,4-d i-h idro-4-oxoqu i no 1 i na-3-carboxí 1 i co ;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZ 2,4 _7heptan-5-i 1)-6-f 1 uoro - 1 - v i n i 1 -1,4-dirhidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico;
Acido 1-cic1opropi1-7-(4,7-diazaspiro/ 2,5 Joctan-7-il)-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 8-c 1 oro-1-c ic lopropi 1-7-(4,7-d i azasp i ro/. 2,5 Joctan-7-il ) —6-f 1 uoro -1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 1-ciclopropi1-7-(4,7-diazaspiroZ”2,5 Voctan-7-il)-6-fluoro-í,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 1-c i c 1 opropi 1-7-(4,7-d i azasp i ro/7 2,5 7octan-7-i 1 )-6-fluoro-1,4-dbhidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiror 2,5 Joctan-7-il)-6,8-difluoro- 1 - (2-f 1 uoroet i 1) -1 ,4-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 i na-3-carboxí 1 ico ;
Acido 8-c 1 oro-7-(4,7-di azasp i ro/7 2,5 7oct an-7-i 1)-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiro£ 2,5 J7octan-7-i 1 )-6-f 1 uoro-1-(2-fluoroetil )-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4, 7-d i azasp i ro/Γ 2,5joctan-7-il)-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiro/2,5/octan-7-il )-1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinoli_ na-3-carboxílico,
Acido 8-cloro-7-(4,7-diazaspiro£ 2,5_/octan-7-il)-1-et i 1 - 6-f 1 uoro - 1 ,4-d i-h i dro-4-oxoqu ino 1 ina-3-carboxí 1 i co ;
Acido 7-(4,7-d i azasp i ro/ 2,5 Toctan-7-i1)- 1-eti1-6-f1u£ ro-1,4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiro/ 2,5 Joctan-7-i 1)-1-eti l-6-flu£ ro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiriro/ 2,57octan-7-il)-6,8-difluoro-1 - (2,4-dif 1 uorof eni 1)-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol i na-3-carboxí 1 ico ;
Acido 8-cloro-7-(4,7-diazaspiro/' 2,5 Joctan-7-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-d Phidro-4-oxo qui no lina-3-carbox_í_ lico;
Acido 7-(4,7 -diazaspiro/2,5 7octan-7-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-{4,7-diazaspiro/2,5 77octan-7-il)-6-fluoro-1(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico
Acido 7-(4,7-diazaspiroZ”2,5 7octan-7-i1)-6,8-difluoro- 1 - v i ni 1 - 1 ,4-d i-h idro-4-oxoqu i no 1 ina-3-carboxí 1 ico ;
Acido 8-c 1 oro-7-(4,7-di azaspiro/ 2,5 _/octan-7-i 1 )-6-fluoro-1-vini 1-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiro/ 2,5joctan-7-il)-6-fluoro-1-vini 1 -1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carboxí 1 ico ;
â eido 7-(4,7-diazaspiro/2,57octan-7-il-6-fluoro-1-vini 1-1,4-dihidro-4-oxo-1,8nsftiridina-3-carboxílico,
Acido 10-(7-amiηο-5-azaspiro/2,4.7heptan-5-il)-9-fluo-ro-3 - (S) - met i 1 - 2,3-di-hi dro-7-oxo-7H-p i r ido/7 1 ,2,3-de 7 Γ 1 ,4 7benzoxazina-6-carboxílico;
-29Acido 10-(4,7-diazaspirof 2,5 7octan-7-il)-9-fluoro-3- ( S )-met i 1 - 2,3-d i-h i d ro - 7-oxo-7H-p i r i do 7 1,2,3-de 7 Z7 1,47-benzoxazina-6-carboxílico;
Acido 8-(7-amino-5-azaspiroT’ 2,4 7heptan-5-il)-9-fluoro-5-(S)-met i 1-6,7-d i-h i dro-1 ,7-d ioxo-1Η, 5H-benzoZ~ i j 7-qu i nol i zi na-2-carbox ílico;
Acido 8-(4,7-diazaspiro7 2,5 7octan-7-il)-9-fluoro-5-(S)-meti 1 - 6,7 - d i-h i d r o - 1 ,7-dioxo-1H,5H-benzoZ” ij 7quinolizina-2-carbox ílico;
Acido 10-( 7-amiηο-5-azaspi ro7 2,4 7heptan-5-il)-9-fluoro-3-( S )-met i 1-2,3-d i-h i dro-7-oxo-7H-pi r ido7 1 ,2,3-de_7 7 1,4J7-ben zotiazina-5-carboxί1ico;
Acido 10-(4,7-diazaspiro/T 2,5 7octan-7-i1)-9-f1uoro-3-(S)-metil-2,3-di-hidro-7-oxo-7H-piridoZT 1 ,2,3-de .7 C. 1 ,4 J-benzotia^ z i na-6-carboxílico;
Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro7”2,4 7heptan-5-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dthidro-4-oxoquinolina-3-carboxí lico ;
Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/~ 2,4_7heptan-5-i1)Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro/~ 2,47heptan-5-i1)-8
-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1.,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxí1 i co;
τ·
- 6,8 - d i f 1 u o r o -1 - (2 - f 1 u o r o e t i 1 ) - 1 ,4 - d i-h i d ro - 4 - o xo q u i η o 1 i n a - 3 - c a r bo xí 1 ico ;
Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiroZ.~ 2,4 J heptan-5-il) -8-clo ro-6-fluoro-1-(2-fluoroet il)-1,4-d i-h idro-4-0 xoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiror 2,4 Jheptan-5-il)-1-etil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiroZ. 2,4_7heptan-5-il)-8-cloro-1-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acicfo 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiroZ'’ 2,4 7heptan-5-il)-6,8-d i f 1 uoro -1 - (2,4-dif luorof en i 1) -1 ,4-di-h idro-4-oxoqu i nol i na-3-carboxílico;
Acido 5-amino-7-(7-amiηο-5-azaspiroZ 2,4 7heptan-5-i1)-8-cloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-amino-1-ciclopropil-7-(4,7-diazaspiro/T 2,5 Joctan-7-il)-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-amino-8-cloro-7-(4,7-diazaspiroZT 2,5_7octan-7-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxíl_i_ co;
Acido 5-amino-7-(4,7-diazaspiroT 2,5 27octan-7-i1)-6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxíIico;
-31&
Acido 5-amino-8-cloro-7-(4,7-diazaspiroZ_ 2,5j7octan-7-il )-6-fluoro-1-(2-fluoroetil) -1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carbo xí 1 ico ;
Acido 5-amino-7-(4,7-diazaspiroZ7 2,5 7octan-7-il)-1-et i 1 - 6,8-dif 1 uoro- 1,4-di-h idro-4-oxoquino 1 i na-3-carboxί 1 ico ;
Acido 5-amino-8-cloro-7-(4, 7-d i azasp i ro/“ 2,5 7octan-7-il)-1-etil-6-fluoro-1,4-di+iidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-amino-7-(4,7-diazaspiroZ72,5 7octan-7-il)-6,8-dif 1 uoro -1 - (2,4-d if 1 uorofen i 1) -1,4-di-h idro-4-oxoquino 1 i na-3-carboxílico;
Acido 5-am i ηο-8-c 1 oro-7-(4,7-d i azasp i roZ7 2,5 7octan-7-il)-6-fluoro -1-(2,4-difluorofenil)-1,4-d t-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiroZ7 2,4 7heptan-5-i1 )-6,8-difluoro-1-vtnil-1,4-dthidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiroZ?2,4 7heptan-5-il)-8-cloro-5-fluoro-1-vi’nil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-amino-7-(4,7-diazaspiroZ”2,5 7octan-7-il)-6,8-difluoro-1-vinil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 5-ami ηο-8-c 1 oro-7-(4,7-d i azasp i roZ? 2,5 7octan-7-il)-6-fluoro-1-vinil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
-32Acido 7-(7-amiηο-5-azaspiro/-2,5 7heptan-5-il)-1-cicloprop i l - 6-f luoro-8-metoxi - 1 ,4-d i-h idro-4-oxoqu ino 1 i na-3-carboxí 1 ico ;
Acido 7-(7-amiηο-5-azaspiroC 2,5 7heptan-5-i1)-6-f1uoro -1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-amiηο-5-azaspiro72,5 7heptan-5-i1 ) - 1-eti1-6-fluoro-8-metoxi-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carboxí lico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiro/~2,5 J7heptan-5-il)-6-fluoro -1-(2,4-dif luorofeni 1 )-8-metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carbo xí1i co ;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroT”2,5 _7heptan-5-i1)-6-f1uoro-8-metoxi-1-vinil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZ”2,5 7heptan-5-i1)-1-ciclopropi l-6-fluoro-8-meti 1-1,4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxí lico;
Acido 7-(7-am i no-5 - az as ρ ι ro/~ 2,5_7heptan-5-il)-6-fluoro-1 - (2-f 1 uoroet i 1 )-8-met i 1 -1,4-di-h idro-4-oxoquino 1 ina-3-carboxí 1 ico ;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZ'2,5 _7heptan-5-i1)-1-etil-6-fluoro-8-metil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-amino-5-azaspiro/ 2,5 yheptan-5-i1 )-6-f1uoro-1-(2,4-difluorofenil ) -8-met i l-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carbox_í lico;
-33Acido 7-(7-amino-5-azaspiro/~ 2,5 7heptan-5-il )-5-fluoro-8-metil-1-vinil-1,4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carbox ílico;
Acido 1-ciclopropi1-7-(4,7-diazaspiroZ” 2,5 7octan-7-i 1)-6 -f 1 uoro-8-metoxi - 1 ,4-d i-h idro-4-oxoqu i nol i na-3-carbox ί 1 i co ;
Acido 7-(4,7 -diazaspiro / 2,5 7octan-7-il)-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-d i azasp i ro/” 2,5 7octan-7-i1)- 1-eti1-6-f1 u£ ro-8-metox i -1,4-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 i na-3-carbox f 1 i co;
Acido 7-(4,7 -diazaspiro/Γ 2,5 7octan-7-il)-1-(2,4-difluo rofenil)-6-fluoro-8-metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-d i azaspi ro/7 2,5 7octan-7-i 1 )-6-f 1 uoro-8-me toxi-1-vinil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 1-ciclopropil-7-(4,7-diazaspiroZ” 2,5 7octan-7-il)-6-fluoro-8-metil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiro/ 2,5_7octan-7-i1)-6-f1uoro-1- (2-f 1 uoroet i 1) -8-met il-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiro/ 2,5 7octan-7-il)-1-etil-6-f 1 uoro-8-met i 1 - 1 ,4-d i-h idro-4-oxoqu i nol ina-3-carboxí 1 i co ;
Acido 7-(4,7-diazaspiro/7 2,5 7octan-7-il)-1-(2,4-difluo_ rofenil)-6-fluoro-8-metil-1,4-di’hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(4,7-diazaspiro£ 2,5 7octan-7-i1)-6-fluoro-8-met i 1-1-vini 1-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carboxíl ico;
Acido 7-(8-amino-6-azaspiro/~ 3,4 7octan-6-i1)-1-cicio pro pi 1 - 6,8-dif luoro -1 ,4-di-bidro-4-oxoquinol i na-3-carboxí 1 ico ;
Acido 7-(8-amino-6-azaspiro£ 3,4 Joctan-6-i1)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(8-amino-6-azaspirof 3,4 7octan-6-i1)-6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinollna-3-carboxílico;
Acido 7-(8-amino-6-azaspiro7 3,4 7octan-5-i1)-8-cloro-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-bidro-4-oxoquinolina-3-carboxíl_i_ co;
Acido 7-(8-amiηο-6-azaspiro/- 3,4 7octan-5-i1)-1-eti1-6,8-difluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carboxílico;
Acido 7-(8-amino-6-azaspiroZ' 3,4 7octan-6-il)-8-cloro-1 - et i 1 - 6-f 1 uoro -1,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carboxί 1 ico;
Acido 7-(8-amino-6-azaspiroZ~ 3,4 Joctan-6-il)-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carbox_í_ lico;
Acido 7-(8-ami ηο-6-azasp i ro/7 3,4 7octan-6-i 1)-8-c 1 oro-6-f 1 uoro -1 - (2,4-d if 1 uorofen i 1 ) - 1 ,4-d i-h idro-4-oxoqu i nol ina-3-carboxílico;
Acido 7-(8-amino-6-azaspiro/ 3,4 _/octan-6-i1)-6,8-difluo ro-1-vini 1-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
-35,
Acido 7-(8-amino-6-azaspiro/3,4.7octan-6-il)-8-cloro-6-fluoro-1-vinil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 1 0-(8-amiηο-6-azaspiroZ 3,4 7octan-6-i1 )-9-f luoro-3- ( S)-met i 1 -2,3-di-b i dro-7-oxo-T-H-p i ri do/ 1,2,3-de_7 [ 1,4 J-benzoxazina-6-carboxílico;
Acido 8-(8-amino-6-azaspiro/ 3,4 7octan-6-i 1 )-9-f 1 uoro-5-(S)-metii-6,7-dí-hidro-1 ,7-dioxo-1H,5H-benzo/ ij 7-quinolizina-2-carboxílico;
Acido 1-cic lopropi1-7-(5,8-diazaspiro/3,5 7nonan-8-il)-6,8-difluoro-1-,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 8-cloro-1-ciclopropil-7-(5,8-diazaspiro/-3,5 7nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(5,8-diazaspiro/ 3,57nonan-8-i1)-6,8-dif1uoro- 1 - (2-f 1 uoroet i 1 ) - 1 ,4-d i-hidro-4-oxoqu i no 1 i na-3-carboxí 1 i co ;
Acido 8-cloro-7-(5,8-diazaspiroZ’3,57nonan-8-il)-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihi dro-4-oxoquinoli na-3-carboxí1ico
Acido 7-(5,8-diazaspiro/ 3,5 7nonan-8-il)-1-etil-6,8-d_i_ f luoro-1 ,4-d i-h idro-4-oxoquinolina-3-carboxí lico;
Acido 8-clorcH7-(5,8-diazaspiro/3,57nonan-8)-1-etil-6-fluoro-1,4~dihidro-4-oxoqui nolina-3-carboxílico,
Acido 7-(5,8-diazaspiro/ 3,5 7nonan-8-i1)-6,8-difluoro1 - (2,4-d if 1 uorof eni 1) - 1 ,4-d i-h i dro-4-oxoqu inol i na-3-carboxí 1 i co ;
Acido 8-cloro-7-(5,8-diazaspiro/3,5 7nonan-8-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxí 1 ico ;
/ /
Acido 7-(5,8-d i azasp i ro/’3,5 7nonan-8-il)-6,8-difluoro-1-vinil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 8-cloro-7-(5,8-diazaspiro/7 3,5_7nonan-8-il)-6-fluoro-1-vini 1-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 10-(5,8-diazaspiroZ7 3,5 7nonan-8-il)-9-fluoro-3- ( S )-met i 1 -2,3-d i-h idro-7-oxo-7H-p i r ido/’ 1,2,3-de7 L 1,47-benzoxazina-6-carboxílico;
Acido 10-(5,8-diazaspiro/- 3,5 7nonan-8-il)-9-fluoro-3- ( S)-met i 1-2,3-d i-h idro-7-oxo-7H-pi r ido/’ 1,2,3-de7 Z7 1 ,4 7-benzotiazina-6-carbo'x ílico;
Acido 8-(5,8-d i azasp i ro/- 3,5 7nonan-8-il)-9-.fluoro-5-(S)-metil-6,7-di-hidro-1 ,7-dioxo-1H,5H-benzo/ ij /quinolizina-2-carboxílico.
Acido 7-(7-meti 1 amiηο-5-azaspiro/ 2,4 7heptan-5-il)-1ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
Acido 7-(7-dimetilamino-5-azaspiro/7 2,4 7heptan-5-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxín co; e
Acido 8-cloro-1-ciclopropil-7-(4-metil-4,7-diazaspiro- Γ 2,5 7octan-7-il )-6-fluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico.
-37\
Estes derivados da quinolona que têm um grupo amino c_í clico contendo um anel espiro são mais lipofílicos do que os der_i_ vados da quinolona correspondentes que não têm um anel espiro e, como tal, consideram-se ser melhor absorvidos após administração oral e mostram actividade antibacteriana .
Os derivados do ácido piridonocarboxí1ico, de acordo com a presente invenção, podem utilizar-se como compostos livres, ou como os seus sais de adição de ácido ou sais de grupos carbox_I_ lo. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, brom_i_ dratos, iodidratos e fosfatos e sais de ácidos orgânicos, tais co. mo acetatos, metano-su lfonatos , benzeno—sulfonatos , tolueno-sulfonatos, citratos, maleatos, fumaratos e lactatos.
Exemplos dos citados sais de grupos carboxilo incluem sais inorgânicos e orgânicos, por exemplo, sais de metais alcalinos, tais como sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de magnésio e sais de cálcio, sais de amónio, sais de trietilamina, N-metilglucamatos e sais de tris(hidroximeti1)-aminometano.
Estes compostos livres, sais de adição de ácido e sais de grupos carboxilo, derivados do ácido piridonocarboxί1ico,podem existir sob a forma de hidratos.
Por outro lado, os derivados da quinolona cujos grupos carboxilo são ésteres, são úteis como pró-fármacos ou como compos.
postos intermédios sintéticos.
Os ésteres que se utilizam como pró-farmacos sSo ésteres que são clivados, facilmente, no corpo para originarem ácidos carboxílicos livres. Assim, por exemplo, são apropriados: éster acetoximetí 1 ico , éster pivaloiloximetí1ico , éster etoxicarboniloxi, éster de colina, éster dimetilaminoetílico , éster 5-indanί1ico , éster fta 1idiηί1ico, éster 5-substituído-2-oxo-1 ,3-dioxo-4-i1-metílico e vários ésteres oxoa1quί1icos , tal como éster 3-acetoxi-2-oxobutílico.
Os compostos da presente invenção têm excelente activ_i_ dade antibacteriana e, assim, podem utilizar-se como medicamentos para os seres humanos e em veterinária, como medicamentos para os peixes, como produtos químicos agrícolas e como conservantes dos a 1imentos.
A dose dos compostos da presente invenção, como ingrediente activo para a terapêutica dos seres humanos, está compreendida entre 50 mg e 1g por adulto, por dia, e de preferência entre 100 mg e 300 mg por adulto, por dia. A dose para a terapêutica nos animais está compreendida entre 1 mg e 200 mg por Kg de peso corporal, por dia, e de preferência, entre 5 mg e 100 mg por Kg de peso corporal, por dia. A dose diária deverá ajustar-se de aco£ do com vários factores, como a utilização pretendida (terapêutica ou preventiva), espécie, dimensão ou idade do ser humano ou do animal a ser tratado, a espécie dos organismos patogénicos a com-
bater e os sintomas observados, etc.
A dose diária descrita antes pode dividir-se entre 1 e 4 porções por dia.-Pode ser necessário alterar-se a quantidade descrita anteriormente, de acordo com os organismos patogénicos ou com a gravidade dos sintomas existentes.
Os compostos de acordo com a presente invenção são activos contra um espectro muito vasto de microrganismos e é possível evitar, aliviar e/ou curar as doenças causadas por meio de tais agentes patogénicos. Exemplos de bactérias susceptíveis ou de microrganismos semelhantes a bactérias incluem Staphlococcus , sp., Streptococcus pyogenes, estreptococos hemolítrcos enterococos, Streptococcus :paeumoniae, Neisseria gonorrhoen , Escherichia coli,
Citrobacter sp., Shige 1 la sp., Klebsiella pneumoniae. Enterobacter sp., Serrati a sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruqinosa,Haemophj lus influenzae, ac i netobacter sp . , C'àmpy 1obacter sp. e C1 am i d i ae .
Exemplos de doenças que podem ser evitadas, aliviadas e/ou curadas por meio de compostos, de acordo com a presente inven. ção, incluem pneumonias, bronquites crónicas, panbronquiolites difusas, bronquiectasias com infecção, infecções secundárias de doenças crónicas respiratórias, faringo1 aringites , tonsilites, bronquites agudas, pie1onefrites, cistites, prostatites, epidimites, uretrites gonocócicas, uretfites não gonocócicas, foliculites, furúnculos, furuncu1oses , carbúnculos, erisipelas, fleimões, linfangites/1infadenites, panarícios, abcessos subcutâneos, espirade-40-
ί* nites, acnes conglobata, ateromas infecciosos, abcessos perianais, mastites, infecções secundárias superficiais post-traumáticas ,que_i_ maduras ou traumas cirúrgicos, co 1 ecistites, colangites, otites méd i as, s i nus ites , blefarites, ordéolos dacriocistites, tarsadenites, ceratoelcoses, disenterias bacilares e enterites.
Exemplos de mi crorgan i smos susceptíveis que causam doen. ças veterinárias incluem Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteure11 a sp., Haemophysa 1 i s sp., Bordetel1 a sp., Staphy lococcus sp., e Mycop1 asma sp. ,
Seguem-se alguns exemplos de doenças veterinárias: as das aves incluem colibaciloses, doenças dos frangos, paratifoses aviárias, cóleras das aves, corizas infecciosas, infecções. estafilocócicas e doenças micoplasmáticas; as dos porcos incluem col_i_ baciloses, saImone loses , pasteureloses, infecções por haemófilos, rimites atróficas, epidermites exsudativas e doenças micop1asmátj_ cas; as do gado vacum incluem co 1 ibaci1 oses , saImone1oses , septicemias hemorrágicas, doenças micoplasmáticas, ρ1europneumonia con. tagiosa bovina e mastites bovinas; as dos cães incluem sepsias C£ liformes, salmoneloses, septicemias hemorrágicas, piometrites e cistites; e as dos gatos incluem pleurites hemorrágicas, cistites e rinites crónicas; e as dos gatinhos incluem enterites bacterianas e doenças micoplasmáticas.
As composições farmacêuticas que contêm um ou mais com postos da presente invenção, como ingredientes activos, podem pre. parar-se de acordo com os métodos convencionais de preparação.
-41Exemplos de composições farmacêuticas para administração oral incluem comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires e suspensões aquosas ou oleosas.
As preparações sólidas podem conter o composto ou os compostos activos da presente invenção juntamente com os excipien. tes habituais, tais como agentes de enchimento, agentes extensores, agentes de ligação, agentes humidif icantes, agentes acelera, dores de absorção, agentes molhantes, agentes adsorventes e agentes lubrificantes. As preparações líquidas podem incluir soluções, suspensões ou emulsões. Estas podem conter além do. composto., ou dos compostos activo(s), os excipientes habituais tais como agentes so1ubi1izantes, agentes emu1sionantes, agentes estabilizadores, ou agentes conservantes, na sua preparação. As so 1 uções'do (s) com posto(s) da presente invenção que podem conter estes ingredientes são colocadas dentro de contentores, tais como ampolas ou frascos e, depois, essas soluções podem ser solidificadas por meio de lio. f i 1 i zação.
Dissolve-se a formulação liofilizada por meio de diluen. te quando da administração. 0 recipiente pode conter quer uma dose simples, quer doses múltiplas.
Exemplos de preparação tópicas incluem soluções, suspen. sões, emulsões, pomadas , géis, cremes, loções e sprays.
Os compostos da presente invenção podem administrar-se,
-42também, a animais, como terapêuticas veterinárias orais ou não-orais. E tais terapêuticas podem administrar-se sob a forma de misturas com produtos alimentares ou com água. As composições pa. ra terapêutica veterinária ou aditivos podem preparar-se de acor. do com os métodos habituais na técnica e tais composições incluem pós, pequenos grânulos, grânulos, pós solubilizados, xaropes, so luções e injecções.
Os exemplos seguintes são exemplos de formulações e são, puramente, ilustrativos e não se devem interpretar como rejs tri t i vos.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1
Cada cápsula contém:
Composto 320 100,o mg
Amido de cereais 23,0 mg
Carboximetilcelulose de cálcio 22,5 mg
Hidroxipropilmetilcelulose 3,0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg
150,0 mg
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2.
Uma solução contém:
Composto 31b 1 a 10 g
Acido acético ou hidróxido de sódio 0,5 a 1 g £-hidroxibenzoato de etilo 0,1 g
Agua purificada 88,9 a 98,4g
100,0g
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 3
Um pó para misturar com produtos alimentares contém:
Composto 55b 1a 10 g
Amido de cereais 98,5 a 89,5 g
Acido silícico ligeiramente anidro _0,5 g
100,0 g
Embora o exposto ilustre e descreva um aspecto prefer_i_ do da presente invenção, deve entender-se que ela não se restringe a isso.
Os exemplos seguintes são, pois, ilustrativos da presen. te invenção, mas não devem ser considerados como limitação do seu âmbito.
Os ensaios da actividade antibacteriana foram efectuados pelo método especificado pela Japan Society of Chemotherapy
-44( Chemotherapy 29 ( 1 ) ( 1 981 ), 76).
quadro da actividade antibacteriana é seguido pelos esquemas reaccionais para a síntese dos vários derivados da amina cíclica contendo o anel espiro, dos compostos intermédios para a síntese dos anéis de quinolona e para a síntese de vários compo_s tos espiro.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
Síntese de 7-amino-5-azaspiro/~2,4 7 heptano 1) 1-aceti 1 - 1--ciclopropanocarboxi 1 ato de etilo (composto 2)
A 10,4 g de acetoacetato de etilo ad i c i onara-m-se 15 g de 1 ,2-dibromoetano, 23 g de carbonato de potássio e 150 ml de N,N-dimeti1formamida (DMF) e agitou-se a mistura à temperatura am biente durante 2 dias. Após filtração dos componentes insolúveis, concentrou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida e ad_i_ cionou-se água ao resíduo. Extra!u-se a mistura com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Depois, submeteu-se o resíduo oleoso, ligeiramente amarelo, a destilação sob vazio, para se obterem 7,5 g do composto 2_ em título, como fracção com ponto de ebulição 70° - 71°C/ 2-3 mmHg.
RMN-4H (CDC13) Sppm:
1,30(3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz).
-452) 5- benzi1-4,7-dioxo-5-azaspirof 2,4 Jheptano (composto 4)
Em 50 ml de etanol, dissolveram-se 7 g do composto 2_ e depois adicionaram-se, gota a gota, 8,0 g de bromo com agita, ção e à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação a esta tem peratura, eliminaram-se o excesso de bromo e o dissolvente, sob pressão reduzida, para se originar o 1-bromoacet i 1 - 1-c i c 1 opropano. carboxilato de etilo (composto 3.). Dissolveu-se este composto,tal como era, isto é, sem purificação, em 50 ml de etanol e adicionaram-se, gota a gota, 12 g de benzilamina com agitação e arrefecimento com gelo. Depois, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas, após o que se eliminou o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 200 ml de clorofórmio e lavou-se a solução com ácido clorídrico 1N e cloreto de sódio aquoso saturado por esta ordem, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois, eliminou-se o dissolvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando-se metanol a 2% -clorofórmio como eluente. 0 processo originou 2,3 g do composto 4 em título, sob a forma de cristais amarelo-claro.
RMN - 1H (CDC13) £ppm:
1,6-1,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,68 (2H, s )
7,2-7,45 (5H, s largo ).
-465-benzil-7-(hidroxiimino)-4-oxo-5-azaspiroZ~ 2,4 7 hep ta no (composto 5)
A 670 mg do composto £ adicionaram-se 700 mg de cio. ridrato de h i drox i 1 ami na, 200 mg de trietilamina e 10 ml de etanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante a noite.Depois eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o re. síduo em ácido cítrico aquoso a 10% e extraíu-se com clorofórmio. Extraíu-se a camada de clorofórmio com hidróxido de sódio aquoso 1N e acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico concentrado e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se este extracto sobre sulfato de sódio anidro e, depois, destilou-se o dissolvente sob pres.
são reduzida para se obterem 490 mg do composto 5 em título
forma de cristais incolores.
RMN1h (CDC13) ÓPpm:
1,3-1,7 (4H, m), 3,80* e 4,10* (2H, s) , 4,60* * e
4,70* * (2H, s), 7,38 (5H, arm. ).
(*, **: uma mistura de sin - e anti-isómeros)
4) 7-amiηο-5-azaspiro7 2,4 7heptano (composto 7)
Em 80 ml de tetrahidrofurano anidro, dissolveram-se 490 mg do composto £ e, depois, adicionaram-se 500 mg de hidreto de alumínio e lítio e submeteu-se a mistura a refluxo durante 8 ho
47-\
ras. Depois, à temperatura ambiente, adicionaram-se 0,5 ml de água, 0,5 ml de hidróxido de sódio aquoso a 15% e 1,5 ml de água, pela ordem mencionada, e filtraram-se os componentes insolúveis. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 7-amino-5-benzi 1-5-azasp i roZ” 2,4 Jheptano (composto 6.). Dissolveu-se este composto, tal como estava, isto é, sem purificação, em 20 ml de etanol e após adição de paládio a 10% sobre carvão, efectuou2
-se a hidrogenação catalítica a 4,5 Kg/cm e à temperatura de 50°C. Após 6 horas de reacção, filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida a uma temperatura não superior à temperatura ambiente. 0 processo anterior originou o com posto 7. em título, sob a forma de um produto impuro. Utilizou-se este composto 7. sem purificação, em várias reacções.
5) 7-/~(R)-N-p-tolueno-sulfonilpropi 1 ?-amino-5-benzi1-5-azaspiro /7 2,4 Jheptano (composto 8).
Preparou-se uma mistura de 2,8 g do composto 6, 1,5 g de trietilamina e 50 ml de cloreto de metileno e adicionou-se,gota a gota, uma solução de cloreto de (R)-N-p-to1ueno-su1foni1 propilo (preparado a partir de 4 g de (R)-N-p-tolueno-sulfonilprolina e uma quantidade em excesso de cloreto de tionilo) em 10 ml de cio reto de metileno, à mistura anterior durante um período de 10 minjj tos, com agitação e arrefecimento com gelo. Depois agitou-se a mis. tura à temperatura ambiente durante 3 horas. Lavou-se a mistura reaccional com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, e cio
-48reto de sódio aquoso, saturado, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna rápida (gel de sílica:80g). A partir da fracção acetato de etilo, obtiveram-se 3,5 g do compos. to 8 em título, sob a forma de um xarope.
6) 7-/7 (R)-N-p-tolueno-sulfonilpropi1 7-amino-5-benzi1oxicarboni 1 -5-azasp i ro/? 2 , 4 _7heptano ( composto 9) e isómeros ópticos (composto 9a e composto 9b)
A 4 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se 3,5 g do composto 8 e 2,5 ml de c1orocarbonato de benzilo e ag£ tou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Após a adição posterior de 4 ml de c1orocarbonato de benzilo, agitou-se a mistura durante 5 horas. Depois, adicionou-se clorofórmio à mistura reaccional. Lavou-se a mistura com hidrogenocarbonato de sódio aquo so, saturado, e cloreto de sódio aquoso, saturado, pela ordem meneio nada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna rápida (gel de sílica: 85 g). A partir da fracção acetato de eti 1 o/n.-hexano (2 :1-4 :1 , v/v), obtiveram-se 3 g do composto 2 em título, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo. Submeteu-se este óleo, imediatamente, a HPLC para se obterem 1,40 g do composto 9a e 1 ,45 g do composto 9b
Coluna : Nucleosil 50-5 (20 x 250 mm
Eluente: Acetato de etilo
Caudal : 11 ml/mi n.
Tempo de retenção: 9a: 19,5 min
9b : 21 min
2a
9b [oc] +133,6° (c = 0,75, clorofórmio) C°t]θ + 76,0° (c = 0,85, clorofórmio)
7) 7-amiηο-5-azaspiro/72 ,4 Jheptano opticamente activo (composto
7a e composto 7b)
Dissolveram-se 1,4 g do composto 9a em 20 ml de eta. nol e adicionaram-se 15 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 19 horas. Depois acidificou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado e lavou-se com clorofórmio, duas vezes, e com acetato de etilo, uma vez. Depois, concentrou-se a camada aquosa sob pressão reduzida para se obter um resíduo sólido, incolor. A este sólido incolor, adicionaram-se 10 ml de hidróxido de sódio aquoso a 50% e destilou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter uma solução aquosa contendo o composto 7a. Utilizou-se este destilado, tal como estava, na reacção seguinte. Obteve-se também, o outro composto 7b, a partir do composto 9b, da mesma maneira.
8) 7-terc-butoxicarboni1amiηο-5-azaspiro/~2,4 Vheptano (composto 11)
Dissolveram-se em 30 ml de tetrahidrofurano 800 mg do composto 6 e adic ionaram-se 1,2 g de 2-terc-(butoxicarboni loxi im_i no)-2-feni1acetonitri 1 o (BOC-ON) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 2 horas. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se clorofórmio ao resíduo. Extraíu-se a mistura com ácido cítrico aquoso a 10%. Ajustou-se o extracto de ácido cítrico a um pH_^ 10 com hidró xido de sódio aquoso 1N e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 900 mg de 7-terc-butoxicarbon i 1 ami no-5-benzi 1-5-azasp i ro/-2,4 Jheptano (composto 10). Dissolve ram-se 870 mg deste composto 10 em 15 ml de etanol e efectuou-se a hidrogenação catalítica à temperatura de 40°C e 4,5 Kg/cm^ na presença de 500 mg de paládio a 10% sobre carvão, durante 2 horas.Depois, filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado sob pres_ são reduzida para se obter o composto 11 em título. Utilizou-se es_ te composto sem purificação na reacção de substituição.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
Síntese de 7-amiηο-5-azaspiro/7 2,4 Jheptano-opticamente activo
1) 5-/ (1 R)-feni leti lj/-4,7-dioxo-5-azaspiro 'Z~2,4 Jheptano (compos to 12)
Dissolveram-se 35,7 g do composto 2_ em 200 ml de etanol e, depois, adicionaram-se, gota a gota, 40 g de bromo, com *3
-51Ζ __ agitação,à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à tem peratura ambiente durante 2 horas, após o que se eliminaram o exces^ so de bromo e o dissolvente, sob pressão reduzida, para se obter o 1-bromoaceti 1 - 1-cic 1 opropanocarboxi 1 ato de etilo (composto 3^) .Dissolveu-se este composto, sem purificação, em 200 ml de etanol e sob arrefecimento com gelo e agitação, e adicionaram-se, simultânea, mente, 33 g de R - (+ )- 1-feni1 eti1amina e 27 g de trieti1amina.gota a gota, durante um período de 1 hora. Depois, à temperatura ambie£ te, agitou-se a mistura durante 2 dias. Então, filtraram-se os com ponentes insolúveis e eliminou-se o etanol sob pressão reduzida.
Dissolveu-se o resíduo em 300 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução sucessivamente, com ácido clorídrico 1N, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, e cloreto de sódio aquoso, saturado. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna de gel de sílica (200 g) utilizando-se clorofórmio/metanol a 2%/clorofórmio, como sistema eluente.0 processo originou o composto 12 em título, sob a forma de cristais incolores.
p.f. : 98°-103° c
RMN-H (CDC13) 5 ppm:
1,4-1,8 (4H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz),
3,5 (1H, d, J = 18 Hz), 3,9 (1H, d, J = 18 Hz),
5,82 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (5H, s)
-522) 5-Z~ (1R)-feni leti 1 7-7-hidroxi imino-4-oxo-5-azaspiro £2,4 J heptano (composto 13)
A 3,35 g do composto 1 2, adicionaram-se 1,6 g de cio ridrato de hidroxilamina, 2,3 g de trietilarnina e 80 ml de etanol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois eliminou-se o dissolvente, sob pressão reduzida,e extraíu-se o res/ duo com clorofórmio. Lavou-se o extracto com ácido cítrico aquoso a 10% e cloreto de sódio aquoso, saturado. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida,0 processo originou 3,5 g do composto 13 em título,sob a forma de cristais incolores.
p.f. ; 188°-194°C
RMN-H (CDC13) áppm:
1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz, e 2H, m),
3,8 (1H, d, J = 18 Hz), 4,16 (1H, d, J = 18 Hz),
5,63 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (5H, s)
3) 7-ami ηο-4-οχο-5-ΖΓ (1R) - f en i 1 et i 1 J-5-azasp i ro/. 2,4_7heptano (composto 14a e composto 14b)
A 150 ml de metanol: adicionaram-se 3,5 g do composto 13 e 7,5 ml de níquel de Raney. A redução catalítica efectuou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Após filtração do catalisa, dor, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna de gel de sílica (100 g) utilizando-se metanol a 5% / clorofórmio, como eluente. 0 processo originou
-531,0 g do composto 14b (obtido a partir da fraeção eluída no início) e 0,8 g do composto 14a, sob a forma de óleos incolores.
14b: RMN- H (CDC13) Sppm:
0,8- 1,4 (4H, m) 1,52 (3H, d, J = 7 Hz),
2,87 ( 1H, dd, J =10, 3 Hz), 3,3-3, 9 (2H, m)
4,27 (2H , s lar go), 5,42 (1H, q, J = 7 Hz)
7,29 (5H, s)
14a: RMN-1 H (CDC13) è ppm:
0,6- 1,3 (4H, m) , 1,40 (2H, s),
1 ,53 (3H, d, J = 7,2 Hz),
2,99 (1H,- dd, J = 12,8, 7,2 Hz) ,
3,15 -3,45 (2H, m ), 5,52 (1H, q, J = 7,2
7,30 (5H, s)
4) 7-amino-5-/~ (IR)-feniletil 7-5-azaspiro/7 2,4/7heptano (composto 15a e composto 15b)
A 50 ml de tetra-hidrof urano an i dro ,adicionou-se-1,0 g do composto 14b e 500 mg de hidreto de alumínio e lítio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 17 horas. Após arr£ fecimento, adicionaram-se sucessivamente, à mistura reacciona1 ,0,5 ml de água, 0,5 ml de hidróxido de sódio aquoso a 15% e 1,5 ml de água e, depois, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Então, eliminou-se o material insolúvel mediante filtração e lavou-se com tetra-h i drof urano. Os componentes lavados e filtrados foram reunidos e secos. Finalmente, eliminou-se υ dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 940 mg do composto 15b
-54em título, sob a forma de um óleo amare 1 o-c1 aro. e modo semelhante, preparam-se 755 mg do composto 15a a partir de 800 mg do composto 14a.
15b: RMN-H (CDC13) 8ppm:
0,2-0,8 (4H, m) , 1,35 (3H d, J = 6,6 Hz ) ,
1,6-2,0 (2H, m largo), 2,2-3,1 (4H, m),
3,24 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,5-3,9 (1H, m) ,
7,28 (5H, s 1argo)
RMN-1 H(CDC13) ôppm
0,3-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz) ,
1,8-2,2 (2H, m), 2,2-3,2 (4H , m) ,
3,24 (1H, q, J = 6,7 Hz) , 3,6-3,9 (1H, m),
7,28 (5H, s 1argo)
5) 7-terc-(butoxicarboni lamino )- 5-/~ (1 R)-f en i 1 et i 1 7-5-azaspiro
Z~ 2,4_7heptano (composto 16a e composto 16b)
A 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se 764 mg do composto 15b e 1,3 g de BOC-ON. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Diiuíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com hidróxido de sódio aquoso 1N, duas vezes, e com água, uma vez, e extraíu-se com ácido cítrico aquoso a 10%. Após lavagem da camada aquosa com acetato de etilo, uma vez, alcalinizou-se com hidróxido de sódio aquoso a 15%, sob arrefecimento e, depois, extraíu-se com 3 porções de clorofórmio. Reuniram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com cloreto de só
-55dio aquoso, saturado, secaram-se e eliminou-se o dissolvente. Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna de gel de sílica (20g) com um eluente de c1orofórmio/metano 1 (20: 1 ;10: 1 ). 0 processo originou 590 mg do composto 16b em título. Após repouso, este composto cristalizou. Lavaram-se os cristais com n_-hexano. Também se prepa_ rou o composto 16a em título, de maneira semelhante.
16b: cristais incolores
p.f.: 103°-105°C
Z>T 7n-15,2° (0=1,475 clorofórmio)
RMN-Ή u (CDC13 ) 6ppm:
0,4-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz),
1.44 (9H, s), 2,42 (2H, ABq, J = 10,2 Hz),
2,79 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,24 (1H, q, J = 7,2),
3,6-4,0 (1H, m), 4,6-5,1 (1H, br, d), 7,28 (5H, s),
Análise elementar para 0.^22^02
Calculado: C 72,12, H 8,92, N 8,85
Encontrado: C 71,63, H 9,07, N 8,64
16a: cristais incolores
p.f.: 94°-97°C [qíJ +47,6° (c = 0,89, clorofórmio)
D
RMN-1H (CDC13) óppm:
0,4-0,9 (4H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), ,40 (9H, s ), 2,29 (1Η, d, J = 9 Hz),
2.44 (1H, dd, J = 10,8, 3,6 Hz),
2,77 (1Η, d, J = 9 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 10,8,
5,3 Hz), 3,22 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,6-3,9 (1H, m),
4,7-5,2 (1H, br d), 7,27 (5H,s)
Análise elementar para
Calculado: C 72,12, H 8,92, N 8,85
Encontrado: C 71,86, H 9,36, N 8,68
6) 7-. terc-butoxicarboni1amiηο-5-azaspiroZ7 2,4 Jheptano (composto 11a e composto 11b, isómero optico do composto 11)
A 30 ml de etanol adicionaram-se 650 mg do composto 16b e 500 mg de paládio sobre carvão (humedecido com 50% de água) e efectuou-se a redução catalítica sob uma pressão de 4,2 atm. e aqueceu-se o recipiente da mistura reaccional por meio de uma lâmpada de tungsténio. A reacção de redução efectuou-se duran. te 6 horas. Depois, filtrou-se o catalisador e condensou-se o líquido-mãe até à secura, sob pressão reduzida. Diluíu-se o resíduo oleoso resultante com acetato de etilo e extralu-se com ácido cítrico aquoso a 10%, duas vezes. Alcalinizou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio aquoso a 15% e extralu-se com 3 porções de clorofórmio. Reuniram-se as camadas de clorofórmio, lavaram-se com água e secaram-se e eliminou-se o dissolvente para se obterem 440 mg do composto 11b em título, sob a forma de um produto impuro Também se preparou o composto 11 a em título de modo semelhante. Os espectros de RMN-1H dos compostos 11 b e 1 1 a estavam em completo acordo.
RMN -1H (CDC13) 6ppm:
0,4- 1,0 (4H, m), 1 ,42 (9H, s) ,
2,71 (1H, d, J = 10,2 Hz) ,
2,92 (1H, dd, J = 10,8, 3,6 Hz) ,
3,01 (1H, d, J = 10,2 Hz),
3,33 (1H, dd, J = 10,8, 5,4 Hz) , 3,5-3,9 ( 1H, m) ,
5,0-5,4 (1 Η, d largo )
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3
Sí-ntese de 4,7-diazaspiro/~ 2,5 7octano /_)_Ciclopropano-1-1-dibromoamida (composto 18)
Suspenderam-se 14,0 g de cic1opropano-1 ,1-diamina 17 em 35g de bromo e sob agitação e à temperatura ambiente e adicionaram--se, gota a gota,130 ml de hidróxido de potássio aquoso, preparado com a utilização de 14 g de hidróxido de potássio. Após 1 hora de agitação, arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo e recolhe ram-se os cristais resultantes mediante filtração, lavaram-se com água gelada e secaram-se ao ar. Depois, secaram-se os cristais sob pressão reduzida à temperatura de 66°C, durante 2 horas, para se obterem 28,6 g do composto 18 em título.
2) 4,6 -diazaspiro/” 2,4 Jheptano-5,7-diona (composto 19)
A uma solução de metóxido de sódio, preparada a pajr
-58tir de 9,1 g de sódio metálico e metanol anidro, adicionaram-se
2,6 g do composto 18 com arrefecimento com gelo e agitação. Após eliminação do banho gelado, agitou-se a mistura em consequência do que a temperatura interna subiu cerca de 5°C, pouco a pouco e, depois,a seguir a cerca de 20°C, subiu bruscamente até ao ponto de ebulição do metanol. Manteve-se a mistura reaccional sob reflij xo durante 10 minutos e, depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Então, concentrou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida,e adicionou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se os cristais mediante filtração e lavaram-se com acetona. Reuniram-se os componentes lavados e o filtrado e concentraram-se sob pressão reduzida.0 processo originou o composto 19 em título, sob a forma de um produto impuro. Utilizou-se este produto, sem purificação, na reacção seguinte.
3) Acido 1-aminociclopropanocarboxí1ico (composto 20)e ácido 1-terc.-butoxicarboni1aminocic1opropanocarbox11ico (composto 21)
Dissolveu-se o composto 19 anterior, impuro, em 60 ml de.água e, depois, adicionaram-se 15 g de hidróxido de bário. Aqueceu-se a mistura numa autoclave de aço inoxidável, a uma tempe. ratura exterior de 170°C durante 2 horas. Depois, conservou-se a mistura reaccional durante a noite, e filtrou-se o carbonato de bário separado. Então, adicionou-se carbonato de amónio ao filtrado e filtrou-se o precipitado de carbonato de bário. Concentrou-se o filtrado para se obter o composto 20 aminado, em título, sob a for-59ma de um composto impuro. Submeteu-se este composto 20, sem purif_i_ cação, à butoxicarboni 1 ação terciária com BOC-ON para se obterem 2,5 g do composto 21 em título.
RMN-1H (CDC13) Sppm:
1,85 (2H, t), 2,05 (9H, s), 2,15 (2H, t)
4) (1-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropilcarbonilam i no)-acetato de etilo (composto 22)
Disso1 veram-se 700 mg do composto 21 em 50 ml de dioxano e, depois, adicionaram-se 800 mg de diciclohexi 1 carbodiim_i_ da e 600 mg do cloridrato do éster etílico de glicina. Depois, com agitação e à temperatura ambiente, àdicionaram-se gradualmente,gota a gota, 10 ml de uma solução em dioxano de 400 mg de trietilamina e agitou-se a mistura durante 3 horas. Então eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatogra. fia de coluna de gel de sílica, utilizando-se metanol a 5%-clorofórmio, como eluente. 0 processo originou 700 mg do composto 22 em título.
5) (1-amino-1-ciclopropilcarbonilamino)-acetato de etilo (composto 23)
A 680 mg do composto 22 adicionaram-se 10 ml de ácido trif luoroacético e 0,5 g de anisol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pre£
-60são reduzida. Ao resíduo adicionou-se carbonato de potássio aquoso e ajustou-se o pH acima de 10. Saturou-se a mistura com cloreto de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. 0 processo originou 410 mg do composto 23.
RMN-1H (CDC13) Sppm:
0,85 (2H, t), 1,28 (3H, t) , 1 ,46, (2H, t, J = 4 Hz),
1 ,68 (2H, s largo), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz),
4,40 (2H, d, J = 7 Hz)
6) 4,7-diazaspiro27 2,5_7octano-5,8-diona (composto 24)
Quando se aqueceram 500 mg do composto 23 sobre um banho de óleo à temperatura de 220°C, formou-se uma espuma que,depois, solidificou. 0 aquecimento continuou durante 20 minutos, depois do que se arrefeceu o sistema reaccional à temperatura ambiente. 0 processo originou o composto 24 em título, sob a forma de um produ. to impuro.
RMN-1H (DMSO-d,) Sppm:
0,96 (2H, t) , 1,17 (2H, t, J = 4 Hz),
3,86 (2H, J = 3 Hz), 8,0, 8,25 ((cada 1H, s largo)
7) 4,7-d i azasp i ro/7 2,5 7octano (composto 25)
Suspenderam-se 350 mg do composto 24 em 200 ml de tetra-h idrof urano anidro e adicionaram-se 0,6 g de hidreto de alunu nio e lítio. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 14 horas. Depois, adicionaram-se a esta mistura reacciona1 , 0,6g de água, 0,6 de hidróxido de sódio aquoso e 1,8 g de água, pela or dem mencionada, sob arrefecimento com gelo e separou-se o precipitado resultante por meio de filtração. Lavou-se o precipitado, inteiramente, com tetrafiidrofurano e éter e reuniram-se os componentes lavados e o filtrado. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter o composto 25, 4,7-d i azasp i ro/7 2,57 octano, em título, sob a forma de um produto impuro. Submeteu-se este composto, sem purificação, à reacção de substituição.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4
Síntese dos derivados do ácido benzoico
1) Acido 3-c1oro-2,4,5-trif1uorobenzóico (composto 27)
Adicionaram-se 9,3 g de cloreto cuproso anidro e 8,8 g de nitrito de terc-butilo a 150 ml de .acetonitrilo e, sob agj_ tação e aquecimento à temperatura de 60°C, adicionaram-se 11 g do ácido 3-ami no-2,4,5-tr i f 1 uorobenzó i co (composto 26) (um produto co. mercial). Agitou-se a mistura durante 20 minutos. Após arrefecimen. to, adicionaram-se 500 ml de ácido clorídrico a 15% e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de
sódio anidro e, depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Finalmente, submeteu-se o resíduo a cromatografia de colu na de gel de sílica (100 g) utilizando-se clorofórmio, como elue£ te. 0 processo originou 8,4 g do composto 27, ácido 3-c 1 oro-2,4,5 -trif1uorobenzóico, sob a forma de agulhas incolores.
p.f.: 114°-115°C
Análise elementar para
Ca 1 cu 1ado: C 39,93 ,
Encontrado: C 39,87, c?h2cif3o2
H 0,96
H 1 ,04
RMN-1H(CDC13) óppm:
7,76 (1H, ddd, J = 6,5, 8,5, 9,9 Hz),
8,6-9,2 (1H, s largo)
2) Acido 2,4,5-trif1uoro-3-iodobenzóico (composto 28)
Adicionaram-se 10 g de iodeto de cobre e 8,8 g de nitrito de terc-butilo a 150 ml de acetonitrilo e, sob agitação e à temperatura de 60°C, adicionaram-se 11 g de ácido 3-amino-2,4,5-trifluorobenzóico. A agitação continuou durante 20 minutos e, após arrefecimento, adicionaram-se 500 ml de ácido clorídrico a 15%.Então, extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre 100 g de gel de sílica, eluíndo-se com clorofórmio. Recolheram-se as fracções que continham o composto pretendido e eliminou-se o dissolven
-63/' te sob pressão reduzida. Finalmente, recristalizou-se o resíduo em n.-hexano para se obterem 8,4 g do composto 28 em título, sob a forma de cri£ tais incolores.
p.f.: 121°-122°C
Análise elementar para CyH2F3102.’/4H20
Calculado: C 28,26, H 0,51
Encontrado: C 28,19, H 0,76
MS m/z: 302 (M+)
Utilizando-se brometo cuproso anidro, como reagen. te, de modo idêntico ao anterior, sintetizou-se o composto 29., ác£ do 3-bromo-2,4,5-trif1uorobenzóico; p.f.: 124°-125°C.
3) Acido 2,4,5-trif1uorobenzóico (composto 30)
3-1 Desaminação directa
Dissolveram-se 1,8 g de nitrito de terc-butílo em 5 ml de dimetilformamida anidra e, sob agitação e à temperatura de 60°C, adicionaram-se 2,0 g de ácido 3-amino-2,4,5-trif1uorobenzóico. Depois, agitou-se a mistura durante.20 minutos. Então verteu-se a mistura reaccional em 50 ml de água e extraíu-se com éter di£ tílico. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se até à secura, sob pressão reduzida. Submeteu-se o re. síduo a cromatografia de coluna de gel de sílica, utilizando-se cl£ rofórmio como eluente. 0 processo originou 1,1 g de cristais do com posto 30 em título.
.-64-
3-2 Redução do composto bromado
Submeteu-se uma mistura de 5,0 g de ácido 3-bromo-2,4,5-trif1uorobenzóico (composto 29), 30 ml de ácido acético,
2,0 g de acetato de sódio e 1,0 g de paládio a 5% sobre carvão a uma reacçâo de redução em atmosfera de hidrogénio durante‘4 horas. Depois, filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado até à secura, sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Finalmente, eliminou-se o dissolvente sob pressão re duzida para se obterem 3,2 g do composto 30 em titulo, sob a forma de cristais incolores.
30: RMN-H (CBCl-j) áppm:
7,10 (1H, ddd, J = 6,5, 9, 9Hz), 7,96 (1H, ddd,
J = 6,3, 8,5 9,8 Hz), 9,2-9,6 (1H, s largo)
EXEMPLO 1
Acido 7-(7-amino-5-azaspiro/7 2,4 7heptan-5-il)-1-ciclopropil-6,8-dif luoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinol ina-3-carboxi 1 ico (composto 31)
Adicionaram-se 300 mg de 7-amino-5-azaspiroJ 2,4 J heptano (composto 7) e 250 mg de ácido 1-c i c 1 oprop i 1-6,7,8-tr if Luoro - 1 ,4-di-hi dro-4-oxoqu inol ina-3-carboxí 1 i co a 5 ml de dimeti Isulfóxi do. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 100°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, destilou-se o dissolvente, sob pressão reduzida.
e cristalizou-se o resíduo por adição de etanol. Reco 1heram-se os cristais impuros, resultantes mediante filtração, suspenderam-se em etanol e dissolveram-se por meio da adição de amoníaco aquoso a 28%. A esta solução adicionaram-se 50 mg de carvão activado e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado mediante aquecimento e reco 1 heram-se os cristais resultantes por filtração. 0 processo or_i ginou 170 mg do composto 31 em título.
p.f. : 238°-245°C
Análise elementar para C1 gH1 gF203’/2H20
Calculado: C 59,37, H 5,24, N 10,93
Encontrado: C 59,63, H 5,71, N 10,85
EXEMPLO 2
Síntese do isómero óptico (composto 31a e composto 31b) do composto 31
Suspenderam-se 140 mg de ácido 1-cic1opropi1-6,7,8trifluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquino 1 ina-3-carboxí 1 ico em 2 ml de dime tilsulfóxido e adicionaram-se 66 mg de trietilamina e, depois, uma quantidade em excesso de uma solução aquosa do composto aminado 7a, opticamente activo. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 120°C durante 3 horas. Depois, eliminou-se o dissolvente, sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por meio de TLC preparativa (desenvolvida com a camada inferior de c1orofórmio-metano 1-água = 7:3:1 ).
/
Recrista1izaram-se os cristais resultantes em etano1-amoníaco aquo. so a 28% para se obterem 40,5 mg do composto 31a, sob a forma de m1crocr1stais ligeiramente amarelos.
Ut i 1 i z ando - se o composto 7b, também de modo semelhar^ te, se obtiveram 34 mg do composto 31b.
Acido ( + )- 7-(7-Amino-5-azaspiro/7 2,4 Jheptan-5-il)-1-ciclopropil6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
31a
p.f. : 221°-235°C (decomp.)
Z/*_7d +116,2° (c = 0,575 , amoníaco aquoso concentrado)
Análise elementar para CL,g H1 gF203-'/2 K, 0
Calculado: C 59,37, H 5,24, N 10,93
Encontrado: C 59,31, H 5,02, N 10,93
Acido ( - )-7-{7-Amiηο-5-azaspiro/~ 2,4_7heptan-5-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
31b
p. f. : 227°-240°C (decomp.)
-106,3° (c = 3,365, amóníaco aquoso concentrado)
Análise elementar para C, g Η, g F£ N 3 0 3.'/ 2 H^O
Calculado: C 59,37, H 5,24, N 10,93
Encontrado: C 59,33, H 4,90, N 10,65
EXEMPLO 3
Acido 7 - ( 7 - am i η o - 5 - a z a s p i ro Z~ 2,4_7heptan-5-il)-8-cloro-1-ciclopropi1-6-f1uoro-1,4-d ?h i dro-4-oxoqu i no 1i na-3-carboxí 1 i co (composto 32)
Adicionaram-se 200 mg de ácido 8-c1 oro-1-cic1opropil-6,7-difluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, 150 mg do composto 11 e 70 mg de trietilamina a 5 ml de acetonitrilo e submeteu-se a mistura a refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se sucessivamente com água, acetonitrilo, etanol e éter e secou-se.0 processo originou 245 mg de ácido 7-(7-terc-butoxicarbonilamino-5-azaspirof 2,4 7heptan-5-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro -1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico; p.f. : 205°-207°C
A 200 mg deste ácido carboxilico adicionaram-se 0,3 ml de anisol e 5 ml de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mis. tura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Alca. linizou-se a mistura com hidróxido de sódio aquoso 1N.
Lavou-se a mistura com clorofórmio, duas vezes, e neutralizou-se (pH 7,1) com ácido cítrico aquoso a 10%. Extraíu-se a mistura com 3 porções de clorofórmio. Lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo com etano1-amoníaco aquoso concentrado. 0 processo originou 105 mg do composto 32 em título.
.8-
p. f.; 235°-240°C (decomp.)
Análise elementar para C 1 gH gC 1 FN^O^ .1/^H^O
Calculado: C 57,58, H 4,96, N 10,60
Encontrado; C 57,64, H 5,33, N 10,37
EXEMPLO 4
Acido 7-(7-amino-5-azaspiroZ~2,4 7heptan-5-i1)-1-ciclopropi1-6-f 1 uoro-1 ,4-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 i na-3-carboxί 1 i co (composto 33)
Adicionaram-se 250 mg de ácido 1-ciclopropil-6,7-d i f 1 uoro-2,3-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 i na-3-c arbox í l i co e 250 mg do composto 11 a 4 ml de dimeti1su1fóxido e aqueceu-se a mistura à temperatura de 120°C durante 2 horas. Após arrefecimento, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e crista1izou-se o resíduo por adição de etanol. Reco 1heram-se os cristais por meio de filtração. 0 processo originou o ácido 7-(7-terc-butoxicarboni 1 amiηο-5-azaspiro/~ 2,4 7heptan-5-i1)-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-d i-hidro-4-oxoquino 1 ina-3-carboxi 1 ico , sob a forma de um produto impuro. Adicionaram-se 5 ml de ácido trif1uoroacético a este produto e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minu. tos para remover o grupo terc-butoxicarboni1 o. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em hidróxido de sódio aquoso 1N. Lavou-se a solução com clorofórmio e ajustou-se o pH 7,0 com ácido clorídrico 1Ν, após o que se separaram os cristais. Recolheram-se os cristais mediante filtra-69X /' ção e recristal izaram-se com etanol-amoníaco aquoso concentrado pa. ra se obterem 200 mg do composto 33 em título.
p. f . : 249°-252°C
Análise elementar: C 1 gH20f7N3°3
Calculado: C 63,85, H 5,64, N 11,76
Encontrado: C 63,61, H 5,94, N 11,71
EXEMPLOS 5 e 6
-Substancialmente, de modo idêntico ao Exemplo 4, s i n. tetizaram-se o ácido 7-(7-amino-5-azaspiroZ”2,47heptan-5-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carbox£ lico (composto 34) com p.f. = 226°-228°C e o ácido 7-(7-amino-5-azaspiro/72,4 7heptan-5-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxí 1 ico (composto 35) com p.f.=256°-257°C.
EXEMPLO 7
Acido 10-(7-amino-5-azaspiro/72,47heptan-5-il)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-piridoZ~ 1,2,3-de 7/7 1,4 7-benzoxazina-6-carboxí1ico (composto 36)
Adicionaram-se 300 mg de quelato de BF2 do ácido 9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido /7 1 , 2,3-de 77 /7 1,4 7benzoxazina-6-carboxí1ico e 250 mg do composto 11 a 5 ml de dimeti iacetamída e agitou-se a mistura â temperatura ambiente duraji
-70te 3 horas. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionaram-se 1 ml de trietilamina e 30 ml de metanol a 95% ao resíduo. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com etanol. Recolheram-se os cristais resultantes mediante filtração e trataram-se como se descreve no Exemplo 4 para se remover o grupo terc-butoxicarbonilo. 0 processo originou 170 mg do composto 36 em título, sob a forma de um produto impuro. Dissolveu-se este composto em etanol-amoníaco aquoso concentrado, tratou-se com carvão activado e recrista1izou-se para se obterem 110 mg do composto 36 em título; p.f.: 236°-237°C.
EXEMPLO 8
Acido 1-ciclopropi1-7-(4,7-diazaspiro/~ 2,5 Joctan-7-i1)-6-fluoro-1 ,4-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 ina-3-carboxí 1 ico (composto 37)
Adicionaram-se 200 mg de ácido 1-cic 1 opropi1-6,7-dif luoro-1 ,4-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 i na-3-carboxí 1 ico e 200 mg de 4,7-di^ zasp i ro/” 2,5 Joctano (composto 25), impuro, a 10 ml de dimeti isulfó. xido e, depois, adicionaram-se 0,3 ml de trietilamina. Aqueceu-se a mistura em um banho â temperatura de 120°C durante 2 horas. Então, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna de gel de sílica, eluíndo-se com clorof órmio-metano 1-água=13 : 3 : 1 (v/v). Recrista1izou-se o composto impuro da fracção contendo o composto desejado, com etanol-amoníaco aquoso concentrado para se obterem 160 mg do composto 37 em título.
p.f.: 243°-245°C (decomp.)
Análise elementar: C19H20N3^3F-1 4 H2°
Calculado: C 63,03, H 5,71, N 11,61
Encontrado : C 62,88, H 5,99, N 11,64
RMN-1H (NaOD-DSS) 8ppm:
0,97, (2H, t, J = 6 Hz) , 1,12 (2H, m) ,
1 ,36 (2H, t 1argo) , 1,48 (2H, t largo, J = 6 Hz) ,
7,64 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,92 (1H, d, J = 14 Hz) ,
8,52 (1H, s)
EXEMPLO 9
Acido 7-(7-acetoxi-5-azaspiro/~ 2,4 7heptan-5-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (composto 38)
Adicionaram-se 360 mg de ácido 8-c1 oro-1-cic1opropi 1 -6,7-d i f 1 uoro-3-oxo-3,4-d i-h i droqu i no 1 i na-3-carbox ί 1 i co e 1 ml de trietilamina a uma solução de 900 mg de 7-acetoxi-5-azaspiro/72,4J heptano (composto 69) em 10 ml de acetonitrilo anidro e submeteu-se a mistura a refluxo durante 2,5 dias. (Após 3 horas, adicionaram-se 400 mg do azaspiro-heptano anterior). Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio e lavou-se a camada orgânica com ácido cítrico aquoso a 10% e secou-se. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pres. são reduzida.
Submeteu-se ο resíduo a cromatografia de coluna de gel de sílica (20 g), eluíndo-se com clorofórmio e metanol a 3%-c1orofórm i o.
Reco 1heram-se as fracções contendo o composto pretendido e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Adicionou-se uma pequena quantidade de etanol ao resíduo e aqueceu-se a mistura e conservou-se. Reco 1heram-se os cristais resultantes por meio de filtração e lavaram-se com éter diisopropί1ico para se obterem 174 mg do composto 38 em título.
p.f.: 179°-182°C.
RMN-1H (CDC1 3 ) - δ :
0,72-1,00 (4H, m), 1,00-1,40 (4H,m), 2,10 (3H,s),
7,95 (1Η,d) , 8,87 (1H, s).
EXEMPLO 10
Acido 7-(7-hidroxi-5-azaspiro/~ 2,4 _/heptan-5-i1)-8-c1 oro-1-cic1opropil-6-fluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico (composto 39)
Suspenderam-se 174 mg de ácido 7-(7-acetoxi-5-azaspj_ ro/7 2,4j7heptan-5-il)-8-cloro-1-ciclopropil-1-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxí 1 ico (composto 38) em 8 ml de etanol e adicionaram-se 1,5 ml de hidróxido de sódio aquoso 1N. Agitou-se a mis. tura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se clorofórmio ao re
-73síduo. Lavou-se a mistura com água. Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 1N e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Finalmente, recristalizou-se o resíduo em amoníaco aquoso-etano 1 para se obterem 127 mg do composto 39 em título.
p.f. 242°-244°C.
RMN-1H ( 1N NaOD) & :
0,53-1,17 (8H, m), 2,98, 3,35 e 3,74 (cada 1 Η) ,
4,09-4,13 (3H, m), 7,59 (1H, d), 8,45 (1H, s)
Análise elementar para C1gΗ1θN204C1F
Calculado : C 58,10 , H 4,62 , N 7 ,13
Encontrado: C 58,39, H 4,65, N 7,27
EXEMPLO 11
Acido 7-( 7-h i drox i i mi no-5-azaspi ro/~ 2,4 7heptan-5-i l)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-car boxílico (composto 40)
Adicionou-se 0,5 ml de anisol a 678 mg de 5-terc-butoxicarboni1-7-hidroxiimino-5-azaspiro /7 2,4 Jheptano (composto 67) e, depois, adicionaram-se 5 ml de ácido trif1uoroacético , com arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura à mesma temperatu. ra durante 30 minutos. Depois eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionaram-se 100 ml de acetonitrilo anidro ao re • -74síduo. Então adicionaram-se 300 mg de ácido 8-c 1 oro-1-cic1opropi1 -6 ,7-dif 1 uoro-4-oxo-3, 4-d i-h i droqu i no 1 i na-3-carbox ί 1 ico e 1 ml de trietilamina e submeteu-se a mistura a refluxo durante 9 horas.Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, adicionou-se metanol ao resíduo e filtraram-se os componentes insolúveis. Conservou-se o líquido-mãe durante 2 dias e reco 1heram-se os cristais resultantes mediante filtração e recristalizaram-se com amoníaco aquoso-etano1 para se obterem 58 mg do composto 40 em título; p. f. : 239°- 242°C.
RMN-1H (1 N NaOD) è :
0,70-1,05' (8H, m), 3,50 (2H, s), 4,09-4,12 (1H, m)
4,29 (2H, s), 7,65 (1H, d, J = 15 Hz), 8,46 (1H, s)
Análise elementar para CgΗ17N304FC1
Calculado: C 56,24, H 4,22, N 10,35
Encontrado: C 56,34, H 4,34, N 10,32
EXEMPLO 12
Acido (-)-10-(7- amino-5- az aspiro Z~2,4jhe ptan-5-il)-9-fluoro -2,3-d i-h i dro-3-(5)-met i 1-7-oxo-7H-pi r i do/Γ 1,2,3-de/77~ 1,4 J-benzoxazina-3-carboxí1ico (composto 36b)
Suspenderam-se 280 mg de quelato de BF2 do ácido (- )- 9,10-dif luoro-2,3-di-hidro-3- (S)-meti 1 - 7-oxo-7H-pirido/T 1,2,3-dej£ 1 ,4 Jbenzoxazina-3-carboxí1ico em 4 ml de dimetiIsulfóxido
-75anidro e adicionaram-se 450 mg do composto 68b e 520 mg de trietij. amina à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 45 minutos. Depois, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se água lentamente à mistura reaccional e reco 1heram-se os cristais resultantes por meio de filtração. Adicionaram-se 30 ml de metanol a 90% e ml de trietilamina aos cristais e submeteu-se a mistura a refluxo durante 17 horas.
Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em amoníaco aquoso-etano1 para se obterem 73 mg do composto 36b em título; p. f.: 217°-238°C.
/><7d -109,22° (c = 0,683, 1 N NaOH)
RMN-1H (1 N NaOD) Ô :
0,38-0,68 (4H,m), 1,31 (3H, d,J = 5 Hz),
2,91-4,39 (8H, m), 7,28 (1H, d, J = 15 Hz),
8,17 (1H, s)
Análise elementar para C1gH^gN^O^F.11
Calculado: C 57,64, H 5,73, N 10,61
Encontrado: C 57,64, H 5,21, N 10,81
EXEMPLO 13
Acido (-)-7-(7-amino-5-azaspiro/? 2,4 _7heptan-5-il)-1-ciclopropll-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico (composto 35b)
Adicionaram-se 282,5 mg de ácido 7-cloro-1-ciclopropi 1-6-f luoro-4-oxo-1 , 4-d i-h i dro-1,8-naftiridina-3-carboxfl ico , 200 mg
do composto 68b e 1 g de trietilamina a 6 ml de dimetilsulfóxido. Agitou-se a mistura à temperatura de 110°C durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se éter die tílico ao resíduo. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e adicionou-se ácido clorídrico 1N. Lavou-se a mistura com clorofórmio. Alcalinizou-se a solução aquosa com hidróxido de sódio aquoso 1N e tornou-se a lavar com clorofórmio. Depois, ajustou-se esta solução alcalina a um pH 7,1 com ácido clorídrico con. centrado, sob arrefecimento com gelo, e recolheram-se os cristais incolores resultantes por filtração, lavaram-se com água, etanol e éter e secaram-se. Então, recristalizaram-se os cristais com amo níaco aquoso concentrado-etano 1 para se obterem 283 mg do composto 35b em título, sob a forma de finas agulhas incolores.
p.f.: 240°-250°C (decomp.) f <x/D -13,6° (c = 0,66, 1 N NaOH)
Análise elementar para C1 θΗ gN^OgF.1 ^4.^0
Calculado: 59,58, H 5,42, N 15,44
Encontrado : 59,68 , H 5,40, N 15,36
EXEMPLO 14
Acido 7-(7-ami ηο-5-azaspi ro/~ 2,4 Jheptan-5-iI)-1,4-dúhidro-6-f1uoro- 1 -(2-meti1 -2-propil)-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico (composto 41b).
Suspenderam-se 200 mg do composto 68b em 15 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 3 ml de trietilamina e, sob refluxo, /
-77adicionaram-se 327 mg de 7-c loro-1 ,4-di-h idro-6-f luoro-1 - (2-meti i -2-propi1 )-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo em pequenas porções. Após 1 hora sob refluxo, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Extraíu-se a mistura com clorofórmio e n_-butanol. Reuniram-se as camadas orgânicas e eliminaram-se os dissolventes. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo e recolheu-se o precipitado resultante por meio de filtração para se obterem 516 mg de um pó incolor.
RMN-1H (DMSO-dg) b:
0,77-1,05 (4H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz),
1,82 (9H',s), 2,86-3,36 (4H, m), 4,20 (1H,m),
4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,91 (1H, d,J = 13 Hz),
8,68 (1H, s)
Suspenderam-se 510 mg do pó incolor, anterior,em 2 ml de água, adicionaram-se 2 ml de hidróxido de sódio aquoso 1N e submeteu-se a mistura a refluxo durante 40 minutos. Adicionaram-se 5 ml de água à mistura reaccional e ajustou-se o pH a 7,5 com ácido clorÍGrico 0,25 N.
Recolheram-se os cristais resultantes mediante fij_ tração e lavaram-se com água. Secaram-se os cristais e recristaliza ram-se em etanol para se obterem 171 mg do composto 41 b em título, sob a forma de um pó incolor.
p.f.: 243°-247°C (decomp.)
-16,7° (c = 0,504, 1 N NaOH)
RMN-1H (DMSO-dg) . S:
0,45-0,82 (4H, m) , 1 ,87 oh, s: ), 2,80-3,80 (4H , m),
4,00 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 13 Hz ) , 8,82 (1H, s
Análise elementar para- C/gH22 h403f.' 1 /2H20
Calculado: C 59,52, H 6,31 , N 14,61
Encontrado: C 59,17, H 6,17, N 14,49
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
Síntese do ácido 2,4,5-trif1uoro-3-meti 1 benzóico
1) 3,5,6-trif1uoro-4-ηitrometi1fta 1 ato de dimetilo (composto 42)
Dissolveram-se 200 g de tetraf1uorofta 1 ato de dimetilo em 400 ml de nitrometano ( Ishikawa, Suzuki & Tanabe,Nippon Kagaku Kaishi (1976), 200) e arrefeceu-se a solução sobre um banho de gelo e sal. A uma temperatura interna de 15° a 20°C, adicionaram-se, gota a gota, 171 g de 1,8-diazabiciclo £ 5,4,0 7-7-undeceno durante um período de 30 minutos. Após estar completa a adição,gota a gota, agitou-se a mistura a uma temperatura interna de 10°C durante 30 minutos e depois verteu-se em uma mistura de 1,5 litros de ãcido clorídrico 1N e 1 litro de gelo.
Extraíu-se a mistura reaccional com benzeno e lavou-se a camada orgânica com água e secou-se sobre sulfato de sódio
-79anidro. Depois, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna de gel de sílica (500 g), eluíndo-se com benzeno. 0 processo originou 195 g do composto 42 em título, sob a forma de um óleo amarelo.
RMN-1H (CDClg) S:
3,88 (3H, s), 3,94 (3H,s), 5,60 (2H,t, J = 2 Hz)
2) 4-dimeti1aminometi1-3,5,6-trif1uoro-fta 1 ato de dimetilo (composto 43)
Submeteu-se uma mistura de 5,0 g do composto 42, ml de níquel de Raney, 15 ml de formalina a 35% e 70 ml de etanol, à pressão atmosférica, a uma reacção de redução durante 22 ho ras.
Depois, filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e lavou-se a solução com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Então, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 5,2 g do composto 43 em título, sob a forma de um óleo, ligeiramente, amarelo.
RMN-1H (CDClg) í:
2,32 (6H, s), 3,70 (2H,t,J = 2 Hz), 3,96 (3H,s), 3,98 (3H, s).
-803) Iodeto de 2,5,6-trif1uoro-3,4-di(metoxicarboni 1 ) fenilmetilenotrimeti1amónio (composto 44)
Disso 1 veram-se 5,2 g do composto 42 em 50 ml de eta. nol e adicionaram-se 5 ml de iodeto de metilo; conservou-se a mistu. ra durante 1,5 horas. Recolheram-se os cristais resultantes mediante filtração. 0 processo originou 3,6 g de cristais incolores do composto 44 em título.
p.f.: 186°-190°C (decomp.).
4) 3,5,6-trifluoro-4-metilftalato de -.di met i Ίo· (composto 45)
a) Submeteu-se a refluxo, durante 4 horas,uma mistura de
4,6 g do composto 42, 6,8 g de hidreto de tributi 1-estanho, 300 mg de o< , cxE -azobisisobutironitrilo e 70 ml de benzeno.
Depois, concentrou-se a mistura reaccional sob pre£ são reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna de gel de sílica (50 g), eluíndo-se com benzeno.0 processo originou 2,45 g do composto 45 em título, sob a forma de um óleo amarelo-c 1 aro.
b) Submeteu-se uma mistura de 17,0 g do composto 44, 30 ml de níquel de Raney e 350 ml de etanol a uma reacção de redução, à pres. são atmosférica, sob irradiação com uma lâmpada de tungsténio duran. te 25,5 horas.
Depois, filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado, sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, Então, eliminou-se o dissolvente sob pressão redu. zida para se obterem 9,62 g do composto 45 em título, sob a forma de um óleo amarelo.
RMN-1H (CDC13) ó2,29 (3H, t, J = 2 Hz), 3,91 (3H,s), 3,93 (3H,s).
5) Acido 3,5,6-trifluoro-4-metilftâlico (composto 46)
Submeteu-se a refluxo durante 12 horas uma mistura de 2,45 g do composto 45, 10 ml de ácido acético e 20 ml de ác£ do clorídrico concentrado. Depois, concentrou-se a mistura reaccio. nal sob pressão reduzida e extraíu-se o resíduo com éter dietílico. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 2,1 g do composto 46 em título, sob a forma de cristais incolores; p.f. 155°-160°C.
6) Acido 2,4,5-trif1uoro-3-meti1benzóico (composto 47)
Dissolveram-se 10,1 g do composto 46 em 40 ml de água e aqueceu-se a mistura em um tubo selado sobre um banho a 200°C durante 4 dias.Depois, extraíu-se a mistura reaccional com clorofórmio e secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro.F£ nalmente, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se
sob a forma de cristais li obterem 6,2 ge i ramente g do composto 47, em título, amarelos.
p.f. : 89°-90°C
RMN-H (CDC13) S:
2,29 (3H, t, J = 2 Hz), 7,56-7,84 (1H, m ),
8,1-8,6 (1 Η, 1argo)
EXEMPLO DE REFERENCIA 6
2,4,5-trif1uoro-3-meti1 benzoi1 acetato de.etilo (composto 48)
Dissolveram-se 9,89gde ácido 2,4,5-trif1uoro-3-metilbenzóico (composto 47) em 200 ml de benzeno,adicionaram-se 40 ml de cloreto de tionilo e submeteu-se a mistura a refluxo durante 14 horas. Depois, concentrou-se a mistura reaccional atá à secura,sob pressão reduzida, e adicionaram-se 200 ml de benzeno ao resíduo.Re_ concentrou-se a mistura até à secura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o cloreto ácido impuro, resultante, em 200 ml de éter dietí1ico.
Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma mistura de 1,26 g de magnésio, 250 ml de atanol e 6 ml de tetracloreto de carbono, depois do que se adicionaram, gota a gota, 50 ml de uma solução em éter dietílico de 8,34 g de malonato de dietilo. Depois, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Então, concentrou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão
-83reduzida e dissolveu-se o resíduo em 300 ml de éter dietilico. A esta solução adicionou-se,gota a gota, a solução em éter dietilico do cloreto ácido, preparada anteriormente, durante um período de 10 minutos, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Depois, adicionaram-se 100 ml de ácido clorídrico 1N e, após agitação, separou-se a camada de éter, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Então eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionaram-se 500 ml de água e 500 mg de ácido p-tolueno-sulfónico e submeteu-se a mistura a refluxo durante 7 horas. Depois, extraiu-se a mistura reaccional com clorofórmio, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resj_ duo a cromatografia de coluna de gel de sílica, utilizando-se benzeno como eluente. 0 processo originou 6,1 g do composto 48 em título, sob a forma de um óleo incolor. Quando em repouso, este óleo sofreu cristalização parcial.
EXEMPLO DE REFERENCIA 7
2-ciclopropilaminometileno-3-oxo-3-(2,4,5-trifluoro-3-metil) feniIpropionato de etilo (composto 49)
Aqueceu-se a temperatura de 120°C, com agitação,durante 3 horas, uma mistura de 1,57 g do composto 48, 6 ml de ortoformato de etilo e 6 ml de anidrido acético. Depois, concentrou-se a mistura reaccional até â secura, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml de 1,2-dic1orometano e adicionaram-se 10 ml
-84de uma solução preparada por meio da dissolução de 400 mg de ciclopropilamina em 1,2-dic1orometano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Depois, concentrou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida, para se obterem 2 g do composto 49 em título, sob a forma de cristais incolores com ponto de fusão 61°-64°C.
EXEMPLO DE REFERENCIA 8
1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxi1 ato de etilo (composto 50)
Dissolveram-se 1,97 g do composto 49 em 30 ml de dioxano anidro, adicionaram-se 360 mg de hidreto de sódio a 60% e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Após adição de 10 ml de ácido clorídrico 1N, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo.Recolheram-se os cristais resultantes por meio de filtração e lavaram-se com água e pequenas quantidades de etanol e éter dietílico.
processo originou 1,35 g do composto 50 em título, sob a forma de cristais incolores; p. f. 204°-210°C.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9
Acido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-4-oxo-1,4-dÍ-hidroquino1ina-3-carboxí1ico (composto 51)
Submeteu-se a refluxo, durante 3 horas, uma mistura de 1,30 g do composto 50 e 10 ml de ácido clorídrico concentrado,
-85depois do que se adicionaram 50 ml de água à mistura reaccional. Re colheram-se os cristais resultantes mediante filtração e lavaram-se com água e etanol para se obterem 1,12 g do composto 51 em título; p.f.: 241°-242°C.
EXEMPLO DE REFERENCIA 10
Quelato de BF^do ácido 1-cic1opropi1-6,7-dif1uoro-8-meti1-4-oxo- 1 ,4-d i-h i droqu i no 1 i n a-3-carbox ί 1 i co (composto 52)
Suspenderam-se 420 mg do composto 50 em 30 ml de éter dietílico,.adicionaram-se 2 ml do complexo trifluoreto de boro -éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Reco 1 heram-se os cristais resultantes mediante filtração e lavaram-se com éter dietílico. 0 processo originou 487 mg do composto 52 em título, sob a forma de cristais amarelos; p.f.: 275O-2Í78OC
EXEMPLO 15
Acido (-)-7-(7-amino-5-azaspiroZ' 2,3 Jheptan-5-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-4-oxo-1,4-d i-h idroquinolina-3-carboxí lico (composto 55b).
Agitou-se à temperatura ambiente durante 5 dias uma mistura de 340 mg do composto 52, 330 mg de 7-terc.-butoxicarboni 1amino-5-azaspiroJ72,3 /heptano (composto 11b), 150 mg de trietilam/ na e 5 ml de dimeti1 sulfóxido. Depois, dissolveu-se a mistura reac-86-
cional em 100 ml de clorofórmio e lavou-se a solução com água.Secou -se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida.
Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna de gel de sílica (30 g), eluíndo-se com clorofórmio-metanol (95:5). 0 quelato de BF2 do ácido 7-(7-terc.-butoxicarbonilamino-5-azaspiro•heptan-5-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquino1ina-3-carboxí1ico, resultante, foi dissolvido em 30 ml de metanol a 70%, adicionou-se 1 ml de trietilamina e submeteu-se a mistura a refluxo durante 3 horas.
•Depois, concentrou-se a mistura reaccional sob pres. são reduzida e adicionaram-se 20 ml de ácido cítrico a 10% ao resíduo. Extraíu-se a mistura com clorofórmio e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Então eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Adicionaram-se 10 ml de ácido trifluoroacético ao resíduo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e, depois, concentrou-se até à secura sob pressão reduz/ da. Adicionou-se ácido clorídrico ao resíduo e lavou-se a mistura com clorofórmio. Sob arrefecimento com gelo, ajustou-se a camada aquosa a um pH 12 com hidróxido de sódio aquoso e lavou-se com clorofórmio. Ajustou-se a camada aquosa a pH 7,4 e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente. Recristalizou-se o resíduo, duas vezes com amoníaco aquoso-etano1 para se obterem 52 mg do composto 55b em título, sob a forma de cristais incolores.
p.f.: 180°-182°C
f~7Q -128,0° (c = 0,125, 1N NaOH)
rmn-1h (cdci3) è :
0,61-0,63 ( 1H, m) , 0,64-0,74 (2H,m),
0,84-0,88 (1 Η , m) , 0,90-0,97 (2H, m) ,
1,19-1,28 (2H, m) , 2,62 (3H , s), 3,19-3,21 (1H,m) ,
3,29 (1H, d, J = 9 Hz) , 3,36-3,39 ( 1 H, m) ,
3,84 (1H, d, J = 9 Hz), 3,99-4,03 ( 1 H, m) ,
4,05-4,08 ( 1H, m) , 7,85 (1Η, d, J = 13,5 Hz) ,
8,86 (1Η,s)
EXEMPLO 16
Acido 7-f 7-(terc .-butoxicarboni1amino)-5-azaspirof 2,47beptan-5-il7~
8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dt-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, opticamente activo' (composto 56a e composto 56b)
Dissolveram-se 500 mg de ácido 8-c1 oro-1-cic1opropil-6,7-difluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, 440 mg do composto 11b e 2 ml de trietilmamina em 20 ml de acetonitrilo e submeteu-se a refluxo durante a noite. Após arrefecimento,e1iminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e recolheu-se o precipitado resultante por meio de filtração, lavou-se sucessivamente com' água, acetonitrilo, etanol e éter e secou-se sob pressão reduzida.
processo originou 560 mg do composto 56b em título, sob aforma de cristais amare 1 o - c 1 aros . utilizando-se o composto 11a, por outro lado, de- modo semelhante ac anterior, s i ntet i zou-se também o comr
BAD ORIGINAL
-88posto 56a em título.
56b: cristais ligeiramente amarelos, 216°-217°C
C 7 D -134,7° (c .= 1 , 653, c 1 orof órmi o )
RMN-H (CDC13) <$ppm:
0,4-1 ,6 (8H, m) 1,45 (9H, s)
3,33 (1H, d,J = 9 Hz), 3,60 (1H, d, J = 9 Hz)
3,7-4,5 (4H, m), 4,7-5,1 (1H, d largo)
7,95 (1H, d, J = 12,9 Hz), 8,87 (1H, s)
Análise elementar para C247N0^C1F
Calculado: C 58-,60, H 5,53, N 8,54
Encontrado: C 58,43, H 5,59, N 8,40
56a: cristais amare 10-c1 arosp.f.: 215°-216°C + 131,4° (c = 0,77, c lorofórmio .
Análise elementar para
Ca 1 cu 1ado : C 58,60, H Encontrado: C 58,37, H C24H2 7 N3 °5 C1F
5,53, N 8,54 5,58, N 8,44 espectro RMN do composto 56a esteve em completo acordo com 0 do composto 56b.
EXEMPLO 17
Acido 7-(7-amino-5-azaspiro Γ 2,4 ?heptan-5-i1)-8-c1 oro-1-cic1opropil-6-fluoro-1,4-di-bidro -4-o xo quinolina-3-carboxílico, opticamente activo (composto 32a e composto 32b)
Adicionaram-se 0,5 ml de anisol e 10 ml de ácido trj.
fluoroacético a 520 mg do composto 56b com arrefecimento com gelo.
-89Depois, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Então eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Ajustou-se a mistura a um pH de cerca de 11-12 com hidróxido de sódio aquoso 1N sob arrefecimento com gelo. Lavou-se esta solução aquosa, duas vezes, com clorofórmio e ajustou -se a um pH de cerca de 7 com ácido clorídrico concentrado e ácido cítrico a 10%. Extrafu-se esta solução com clorofórmio, três vezes, e lavou-se o extractocom água e secou-se. Depois eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e recrista1izou-se o resíduo sólido com etano1-amoníaco aquoso para se obterem 328 mg do composto 32b, em título, sob a forma de cristais amare 1 o - c1 aros. De modo semelhante, preparou-se o composto 32a, em título, a partir do composto
56a.
Composto 32b: cristais ligeiramente amarelos
p.f.: 166°-170°C (decomp.) fo<JD - 112,6° (c = 0,43, NaOH aquoso IN)
RMN-1H (CDC13, 500 MHz) Sppm:
0,6-1 ,25 (8H, m), 3,08 (1H, t, J = 4,4 Hz),
3,30 (1 Η, d, J = 10,3 Hz), 3, 41 (1H, d, J =
3,96 ( 1H, d, J = 9,5 Hz), 4, 1 1 (1H, m),
4,24 ( 1H, m ), 7,75 (1H, d , J = = 13,5 Hz) ,
8,55 (1H, s )
Análise elementar: C gH gN^O^C 1 F. 1/2 H^O
Calculado: C 56,93 H 5,03, N 10,48 Encontrado:C 57,16,H 5,44, N 10,46
-90Composto 32a : cri sta i s, ligeiramente amarelos p. f.: 160°-165°C (decomp.) + 110,3° (c = 0,435, NaOH aquoso 1N)
Análise elementar para C1 gH1 gN303C1 F. 1/2H20
Calculado: C 56,93, H 5,03, N 10,48
Encontrado: 56,87, H 5,37, N 10,32 espectro RMN do composto 32a esteve em completo acordo com o do composto 32b.
EXEMPLO DE REFERENCIA 11
Quelato de BF^ do ácido 8-c loro- 1-c ic loprop i 1 -6 , 7-d if 1 uoro-1 ,4-d i-h i dro-4-oxoquino 1ina-3-carboxί1ico ( composto 57 )
Adicionaram-se 15 ml do composto trifluoreto de boro -éter dietílico a uma suspensão de 3 g do ácido 8-c1 oro-1-cic1opropi 1-6 , 7-d if 1 uoro-1 ,4-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 i na-3-carboxí 1 i co em 30 ml de éter dietílico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu-se um precipitado por meio de filtração e lavou-se com éter, várias vezes; depois, secou-se sob pressão reduzida para se obterem 3,35 g do composto 57 em título, sob a forma de um pó incolor.
p.f.: 245°-260°C (decomp.)
Análise elementar para C1^H^NO^BCl
Calculado: C 44,94, H 2,03, N 4,03
Encontrado:C 45,07, H 2,21, N 4,12
EXEMPLO
Acido (-)-7-(7-amino-5-azaspiroZ~ 2,4 17heptan-5-i1)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (composto
32a)
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 24 horas, uma mistura de 700 mg do composto 57, 450 mg do cloridrato de 7-amj_ ηο-5-azaspiro/~ 2,4 Jheptano (composto 68b) , 610 mg de trietilamina e 7 ml de dimetil sulfóxido. Adicionou-se água à mistura e recolheu-se um precipitado amarelo por meio de filtração e secou-se. Adici£ naram-se ao precipitado 50 ml de metanol a 95% e 1 ml de trietilamina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adici&nou-se ácido clorídrico 1N ao resíduo. Lavou-se a mistura com clorofórmio e alca. linizou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio aquoso 1N. Lavou-se a camada aquosa com clorofórmio, outra vez. Ajustou-se o pH da solução aquosa alcalina a pH 7,1 com ácido clorídrico concentrado, sob arrefecimento. Extraíu-se a solução aquosa com clorofórmio ,três vezes. Lavou-se o extracto com cloreto de sódio aquoso saturado e depois secou-se. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo com amoníaco concentrado, água e etanol para se obterem 610 mg do composto 32a em título, sob a forma de cristais incolores.
Ζ -92(
ζ.,
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12
Síntese alternativa de 4,7-dioxo-5-Z~ 1 -(R)-fenileti1 7-5-azaspiro £~ 2,4 Jheptano (composto 12)
1) Acido 1-aceti1ciclopropano-1-carboxί1ico (composto 58)
A uma solução de 268,6 g do composto 2 em 400 ml de etanol adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução aquosa de 75,67 g de hidróxido de sódio em 200 ml de água durante 20 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionaram-se à mistura 1 500 ml de diclorometano e 500 ml de água. Agitou-se a mistura e, depois, separou-se a cama, da aquosa. Lavou-se a camada aquosa com duas porções de 500 ml de dic1orometano. Ajustou-se a camada aquosa a pH 2 com ácido clorídrico concentrado, sob arrefecimento, e extraiu-se a mistura com 1 500 ml de dic1orometano. Extraiu-se a camada aquosa com 500 ml de dic1orometano e reuniram-se os extracto.. Lavou-se a camada orgânica reunida, com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Destilou-se o resíduo sob pressão reduzida para se obterem 232 g do composto 58, em título, sob a forma de um óleo incolor.
RMN-1H (CDC13) 5ppm:
1,6-2,0 (4H,m) , 2,21 (3H,s) .
-932) N-Z1 -(R)-feni1 eti1 7-1-aceti1 - 1-ciclopropanocarboxamida (composto 59)
Arrefeceu-se uma solução de '232 g do composto 58,
500 ml de clorofórmio e 250,8 ml de trietilamina sobre um banho de acetona e neve carbónica a uma temperatura interior de -40°C. Adicionaram-se, gota a gota, 215,9 g de cloroformato de etilo à so. lução, durante 20 minutos. Agitou-se a mistura, sob arrefecimento, conservando-se a temperatura interior em cerca de -30°C durante 40 minutos. Arrefeceu-se a mistura a uma temperatura interior de -40°C e adicionaram-se 241,1 g de R-(+)-1-feniletilamina à mistura. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas. Lavou-se a mistura com ácido clorídrico 1N, água, solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e água. Secou-se a camada de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 489,3 g do composto 59, em título, sob a forma de um oleo incolor.
RMN-H (CDC13) Sppm:
1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,6 e 1,7-1,9 (2H cada.rn),
1,95 (3H, s), 5,10 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H,s )
3) N-Z 1-(R)-feni leti 1 7-1 -(1,1-eti1nodioxieti1)-1-cic1opropanocarboxamida (composto 60)
Submeteu-se a ref1uxo, durante horas, uma mistura de 2 48,4 g do composto 59, 300 ml de benzeno, 230 ml de etilenoglj_ col e 10,0 g de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico. Eliminou-94-se a água formada durante a reacção. Após arrefecimento, adicionaram-se 500 ml de água e 500 ml de benzeno à mistura. Depois, agitou-se a mistura. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e água. Secou-se a camada orgânica, sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 227,8 g do composto 60 em título.
RMN-1H (CDC13) áppm:
0,7-0,95 e 1,0-1,2 (2H cada,m), 1,48 (3H, s),
1,47 (3H,.d,J = 7,2 Hz), 3,98 (4H, s),
5,11 (1H, q, J ; 7,2 Hz), 7,31 (5H, s),
7,75 (1Η, s 1 argo )
4) N-£~ 1-(R)-feniletil J-1 -(2-bromo-1,1-etilenodioxieti1)-1-ciclopropano-carboxamida (composto 61)
Adicionaram-se, gota a gota, 145,4 g de bromo a 436 ml de dioxano, â temperatura ambiente,durante 30 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionou-se uma solução de 227,8 g do composto 60 em 2 000 ml de d£ clorometano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 326,0 g do composto 61, em título.
-95RMN-1H (CDC13) £ppm:
0,7-1,0 e 1,0-1,25 (2H cada,m),
1,49 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,69 (2H, s) ,
3,8-4,3 (4H, m), 5,08 (1H, q, J = 7,2 Hz),
7,30 (5H, s), 7,6 (1H, s largo)
5) Acetal de 4,7-d i oxo-5-/~ 1 - ( R)-f en i 1 et i 1 7-5-azasp i ro£~ 2,4 7 heptano-7-etileno (composto 62)
Adic1onaram-se 43 g de hidreto de sódio a 60%, em três porções, a uma solução de 293 g do composto 61 em 1 500 ml de Ν , N-d imet i 1 formam i da , à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. En. quanto se adicionava o hidreto de sódio, arrefeceu-se a mistura de modo a manter a temperatura interior em cerca de 30°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Verteu-se a mistu. ra em gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre su/_ fato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduz/, da para se obterem 203,3 g do composto 62, em título, sob a forma de um óleo escuro.
RMN-1h (CDC13) éppm:
0,98-1,38 (4H,m), 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz),
3,07 e 3,41 (1H cada, d, J = 10,2 Hz) ,
3,83 (4H, s), 5,61 (IH, q, J = 7,2 Hz),
7,30 (5H, s)
-966) 4,7-dioxo-5-/ 1 - ( R)-f en i 1 et i 1 7-5-azasp i ro/Γ 2,4 ./heptano (composto 12)
Submeteu-se a refluxo durante 1,5 horas uma mist^ ra de 203,3 g do composto 62, 300 ml de ácido clorídrico 1N e 1000 ml de acetona. Depois eliminou-se o dissolvente sob pressão reduz/ da e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Descoloriu-se o extracto com carvão activado e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatograf i a de colu. na de gel de sílica (1 300 g ), eluíndo-se com clorofórmio contendo 0% a 10% de acetato de etilo para se obterem 65,7 g do composto 12, em título, sob a forma de cristais incolores.
RMN-1H (CDC13) áppm:
1,61 (3H, d,J = 7,2 Hz), 1,4-1,75 (4H, m),
3,48e3,88 (1H cada, J = 17,7 Hz),
5,81 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,34 (5H,s)
EXEMPLO DE REFERENCIA 13
Síntese de 5-terc-butoxicarboni 1-7-hidroxi imino-5-azaspiro/.~ 2,47 heptano (composto 67)
1) 7,7-et i 1 enod ioxi-5-/Γ 1 - ( R)-fen i leti 1 7-5-azaspiro/T 2,4 7heptano (composto 63)
Adicionaram-se 2,5 g de hidreto de alumínio e lítio a uma solução de 7,1 g do composto 62 em 150 ml de tetra-hidrofurano
Υ
anidro e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 3,5 horas.Arre feceu-se a mistura por meio de gelo e adicionaram-se 2,5 ml de água, 2,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% e 7,5 ml de água, por esta ordem. Eliminou-se o material insolúvel por meio de filtração e eliminou-se o dissolvente do filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de gel de sílica (100 g^çluín. do-se com uma mistura de n.-hexano e acetato de etilo (3:2) para se obterem 5,57 g do composto 72’ em título.
RMN-1H (CDC13) Sppm:
0,40-0,60 (2H, m), 0,76-0,96 (2H, m),
1,36 (3H-, d, J = 7,2 Hz), 2,40-2,88 (4H, m),
3,77 (4H, s), 7,18-7,50 (5H, m)
2) 7,7-eti1enodioxi-5-azaspiro/72,4J7heptano (composto 64)
Agitou-se uma mistura de 3,89 g do composto 63,50m1 de etanol e 4 g de paládio a 5% sobre carvão, sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 4 atm. Aqueceu-se o recipiente da reacção, ex. ternamente, por meio de uma lâmpada de tungsténio durante a reacção de redução. Continuou-se a reacção de redução durante 3 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração. Eliminou-se o disso1 vente , sob pressão reduzida, do filtrado para'se obterem 2 g do composto 64, em título.
RMN-H (CDC13) 5ppm:
0,44-0,64 (2H, m), 0,72-0,92 (2H, m),
3,03 e 3,05 (2H cada, s), 3,86 (4H,s)
3) 5-terc-butoxicarboni1-7,7-etilenodioxi-5-azaspiroZT 2,4 Jheptano (composto 65)
Adicionaram-se 1 515 g de trietilamina e 3,05 g de dicarbonato di-terc.-buti1 o a uma solução, arrefecida por gelo, de 1,98g.do composto 64 em 25 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com clorofór mio e lavou-se o extracto. com água. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica (50 g), eluíndo-se com uma mistura de n.-hexano e acetato de etilo (3:1) para se obterem 3,21 g do composto 65 , em título .
4) 5-terc-butoxicarboni l-7-oxo-5-azaspiro/7 2,4 27heptano (composto )
Submeteu-se a refluxo, durante 30 minutos, uma mistura de 3,15 g do composto 65., 30 ml de acetona e 5 ml de ácido cio rídrico 1N. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com clorofórmio e secou-se o extracto. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 1,94 g do composto 66.,em título.
RMN-1H (CDC13) <$ppm:
1,00-1,20 e 1,30-1,50 (2H cada, m), 4,49 (9H, s),
3,78 (2H, m), 3,95 (2H,s) ^9,9.5) 5-terc-butoxicarboni1-7-hidroxiimino-5-azaspiro7 2,4 7heptano (composto 67)
Adicionaram-se 1,25 g de cloridrato de hidroxilam/ na e 1,8 g de trietilamina a uma solução de 1,9 g do composto 66. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 dia. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% ao resíduo. Extraíu-se a mistura com clorofórmio e lavou-se o extracto com água. Secou-se o extra ' e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 1,86gdo composto 67 , em título.
p.f.; 117°-119°C
RMN-1H (CDC13) 5ppm:
0,90-1,10 e 1,14-1,34 (2H cada, m), 1,45 (9H, s),
3,36 (2H, s), 4,29 ( 2H,s)
EXEMPLO OE REFERENCIA 14
Dicloridrato de 7-amino-5-azaspiro/'2,4 J heptano (composto 68b)
Agitou-se uma mistura de 630 mg do composto 15b, ml de ácido clorídrico 1N, 20 ml de etanol e 800 mg de paládio a 5% sobre carvão, sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 4 atm. Aqueceu-se o recipiente, externamente, por meio de uma lâmpada de tungsténio durante, a reacção de redução. Continuou-se a reacção de redução durante 3,5 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração χ -100( e eliminou-se o dissolvente para se obterem 350 mg do composto 68b, em título
F& J D -41 ,5° (c = 1,616, HgO)
p. f. : 230°-240° (decomp., a decomposição começou a cerca de 190°C )
Análise elementar para C θ Η14 N 2 C12. ’/ 2 H 2 0
Calculado: C 37,13, H 7,79, N 14,43
Encontrado: C 37,49, H 7,32, N 14,59
MS; m/z: 149 (M+ -HCl )
RMN-1H (D20) 5-Ppm:
0,79- 1 ,60 (4H, m) , 3,08 (1H, d, J = 12 Hz) ,
3,48-3,67 (3H, m), 3,93 (1H, dd, J = 7 e 13,5 Hz)
EXEMPLO DE REFERENCIA 15
7-terc.-butoxicarboni1amiηο-5-azaspiro/ 2,4 Jheptano (composto 11b)
Agitou-se uma mistura de 11,8 g do composto 16b,
200 ml de etanol e 11 g de paládio a 5% sobre carvão, sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 4 atm. Aqueceu-se o recipiente da reacção por meio de uma lâmpada de tungsténio durante a reacção de redu_ ção. A reacção de redução efectuou-se durante 6 horas. Eliminou-se o catalisador por meio de filtração e eliminou-se o dissolvente do filtrado, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e extraíu-se a solução com uma solução aquosa de ácido cítri-101co a 10%. Lavou-se a camada aquosa com acetato de etilo. Alcalinizou-se a camada aquosa com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto e eliminou-se o dissolvente, sob pressão reduzida, para se obterem 7,6 g do composto 11b, em título.
p. f.: 56°-59°C £Jq -68,54° (c = 1 ,742,CHC13)
EXEMPLO DE REFERENCIA 16
1) Cic1obuti1idenoma1onato de dietilo (composto 70)
Adicionou-se , gota a gota, rapidamente, uma solução de 15,68 ml de tetracloreto de titânio em 35,7 ml de tetracloreto de carbono, com agitação, a 285 ml de tetra+ιIdrofurano .que se arrefeceu à temperatura de -30°C. Adicionaram-se à mistura 5 g de ciclo butanona e 10,83 g de malonato de dietilo. Depois, adic1onou-se,gota a gota, uma solução de 23,1 ml de piridina em 50 ml de tetra-hidrofurano durante 1 hora , enquanto a temperatura da mistura reaccional se mantinha abaixo de -10°C. Agitou-se a mistura durante 18 horas, conservando-se a temperatura da mistura a cerca de 0°C.
Adicionou-se água à mistura e extraíu-se a mistura com éter dietílico. Separou-se a camada de éter e extraíu-se a camada aquosa com éter dietílico. Lavaram-se as camadas orgânicas, reunidas, com uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso, uma solu. ção saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquoso e uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso. Secou-se a camada orgânica so-102bre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 1 7,265 g do composto 70, em título, sob a forma de um óleo incolor.
RMN-1h (CDC13) Sppm:
1,29 (6H, 6, J = 7,3 Hz), 1,7-2,4 (2H, m),
3,15 (4H, t, J = 7,7 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,3 Hz)
Com processo semelhante, obtiveram-se ; c i c 1 opent i_l_i_ denomalonato dietílico (composto 7 1 ) (RMN-1H (CDCl^) £ppm:
1,29 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,6-2,8, (4H, m),
4,24 (4H, q, J = 7 Hz) e ciclo-hexi 1 denoma 1 onato dietílico (compo£ to 72) (RMN-H (CDC13) 5ppm: 1,28 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,4-1,85 (6H, largo), 2,3-2,6 (4H, largo), 4,22 (4H, q, J = 7,2-Hz)
2) (1-nitrometi1 - 1-cic1obuti1)ma1onato de dietílo (composto 73)
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 16 horas, uma mistura de 15,32 g do composto 70, 59 ml de nitrometano e 4,5 ml de tetrameti1guanidina. A mistura adicionou-se uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e agitou-se a mistura. Separou-se a camada orgânica, iavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 19,03 g do composto 73, em título, sob a forma de um óleo amarelo.
-103RMN-1H (CDCip £ppm:
1,28 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,4 (6H, m) ,
3,80 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, s)
Com processo semelhante obtiveram-se: ( 1-nitrometi1-1-ciclopenti1)malonato de dietilo (composto 74) (RMN-H (CDC13) 5ppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (8H, m),
3,79 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s) e (1-nitro met i 1 - 1-c i c 1 o-hex i 1 )ma 1 onato dietílico (composto 75) (RMN-1H (CDC13> £>ppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,8 (10H,m), 3,88 (1H, s),
4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,96 (2H,s)
3) 7-oxo-6-azaspiro/~3,4 7octano-8-carboxilato de etilo (composto 76)
Adicionaram-se 30 ml de níquel de Raney, lavados com água e etanol, a uma solução de 19,03 g do composto 73 em 400 ml de etanol. A redução catalítica foi conduzida durante 2 dias. Elinu nou-se o catalisador por filtração e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionaram-se acetato de etilo e ácj_ do clorídrico 1N e agitou-se a mistura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de gel de sílica (100 mg), e1u1ndo-se com clorofórmio contendo 0% a 3% de metanol para se obterem 2,97 g do composto 76, em título. Neutralizou-se a camada de ácido clorídrico com hidrogeno carbonato de
-104sódio e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolver^ te sob pressão reduzida, para se obterem 1,58 g do composto 76 em título. Finalmente, obtiveram-se 4,56 g totais do composto 76 em t/ tu lo.
( cdc : l3> áppm:
1 ,28 (3H, t, J = 7,1 Hz ) , 1 ,8-2,2 (6H, m),
3,21 (1H, s), 3, 41 (1H, dd, J = 9,7 e 1,4 Hz ) ,
3,60 (1H, d, J = 9,7 Hz ) , 4,20 (2H, q, J = 7,1
7,21 ( 1H, 1argo)
Com processo semelhante obtiveram-se : 3-oxo-2-azaspiro/T 4,4 _7nonano-4-carboxi lato de etilo (composto 77) -(RMN-H (CDC13) Sppm: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,6-2,8 (8H, largo),
3,07 (1H, s), 3,01 (1H, dd, J = 9,3 e 1,3 Hz), 3,45 (1H d,
J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (1H, largo)) e
3-oxo-2-azaspiro£ 4,5 Jdecano-4-carboxi1 ato de etilo (composto 78) (RMN-1H (CDC13) óppm: 1,29 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,3-1,7 (10H, largo), 3,05 (1H, s), 3,17 (1H, dd, J = 9,9 e 1,4 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (1H, largo).
4) Acido 7-oxo-6-azaspi ro/73,4_7octano-8-carboxí 1 ico (composto 79)
Adicionaram-se 20 ml de água e 0,8 g de hidróxido de sódio a uma solução de 1,97 g do composto 76 em 20 ml de etanol. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Eliminou-se o eta* nol sob pressão reduzida e lavou-se a camada aquosa com clorofórmio. Neutralizou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 1N, sob arrefec_i_ mento com gelo. Extraíu-se a camada aquosa com 2-butanona e secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o dissolven. te para se obterem 1,57 g do composto 79, em título, sob a forma de cristais incolores.
RMN-H (CDC13) Sppm:
1,6-2,7 (6H, m) , 3,15 (1H, s),
3,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,60 (1H, d, J = 9,2 Hz),
6,2 (1 Η, largo)
Com processo semelhante obtiveram-se: Acido 3-oxo-2-azaspi ro/-4,4_7nonano-4-carboxí 1 Ico (composto 80) (RMN-H (CDCl^) 6ppm: 1,5-2,3 (8H, m), 3,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,28 (1H,s),
3,33 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,45 (1H, largo)) e ácido 3-oxo-2-azasp_i_ γοΛ 4,5 J7decano-4-carboxí 1 ico (composto 81 ) (RMN-H (CDCl^) Sppm: 1,2-2,0 (10H, m), 3,06 (1H, s), 3,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 9,8 Hz) , 6,47 (1H, largo )
5) 8-terc.-butoxicarbonilamino-7-oxo-6-azaspiroZ.~ 3,4 27octano (composto 82)
Adicionaram-se 2,2 ml de difenilfosforilazida e 1,55 ml de trietilamina a uma suspensão de 1,57 g do composto 79 em 20 ml de benzeno, com agitação. Submeteu-se a mistura a refluxo durante / -106-
1,5 horas. Depois, adicionaram-se 4,4 ml de terc.-butano à mistura e submeteu-se a mistura a refluxo durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se o extracto com uma solução saturada de hidro geno carbonato de sódio aquoso, uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e uma solu. ção saturada de cloreto de sódio aquoso. Extraíram-se os produtos de lavagem com acetato de etilo e secaram-se os extracto reunidos sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de gel de sílica (50 g), eluindo-se com clorofórmio contendo 0% a 3% de metanol para se obterem 0,56 g do composto 82 , em título.
RMN-1H (CDC13) 5ppm:
1 ,48 (9H, s), 1,5 -2,5 (6H, m),
3,27 (1H, d, J = 9,9 Hz) , 3,44 ( 1H, d, J = 9,9 Hz) ,
4,18 (1H, d, J = 7,7 Hz ) , 5,20 (1 Η, d, J = 7,7 Hz)
7,13 ( 1H, s largo).
Com processo semelhante, obtiveram-se: 4-terc.-butoxicarboni 1 ami no-3-oxo-2-azasp i ro/7 4,4 7nonano (composto 83) (RMN-1H (CDC13) 5ppm: 1,45 (9H, s), 1,2-1,8 (8H, m),3,13 (2H, s), 4,35 (1Η, d, J = 7,9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,21 (1H, s largo) e 4-terc.-butoxicarboni1amino-3-oxo-2-azaspiro /4,57decano (composto 84) (RMN-H (CDCl^) 5PPm: 1,46 (9H,s), 1,0-1,8 (10H, m), 2,9-3,4 (2H, m), 4,15 (1 Η, d, J = 8,6 Hz),
-1074,89 (1Η, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (1H, s largo).
6) 6-terc-butoxicarboni1-8-butoxicarboni1amiηο-6-azaspiro7~ 3,4 j7 oetano (composto 87)
Adicionaram-se 15 ml de ácido trifluoroacético a 560 mg do composto 82, arrefecido com gelo, com agitação. Depois, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Elim_i_ nou-se o ácido trifluoroacético, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefeceu-se a solução por meio de gelo e adicionaram-se 884 mg de hidreto de alumínio e lítio à mistura. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura com gelo e, depois, adicionou-se água, com agitação. Eliminou-se o material insolúvel por filtração e lavou-se com tetra-h i drof urano. Reuniram-se o filtrado e os produtos de lavagem e adicionaram-se 1,02 g de dicarbonato di-terc-buti1 o. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por oromatografia de coluna de gel de sílica (50g), eluíndo-se com uma mistura de acetato de etilo e n_-hexano (1:10) para se;obterem 273 mg do composto 87 em título.
RMN-1H (CDClg) Sppm:
1,45 (18H, s), 1,7-2,1 (6H, m), 3,0-3,6 (4H, m),
3,8-4,2 (1H, m), 5,1 (1H, d largo).
-108Com processo semelhante, obtiveram-se : 2-terc-butoxicarbonil-4-terc-butoxicarbonilamino-2-azaspiro/ 4,4 _7nonano (composto 90 ) (RMN-1H (CDCl^) õppm: 1,45 ( 18H, s), 1,3-1,8 (8H, m), 3,0-3,3 (3H, m), 3,4-3,7 (1H, m), 3,7-4,1 (1H, m),
4,55 (1H, d largo)) e 2-terc-butoxicarboni1-4-terc-butox1carboni]_ ami ηο-2-azasp i ro/” 4,5 _7decano (composto 93.) (RMN-1H (CDCl^) Óppm: 1,0-1,9 (28H, m), 2,9-4,1 (5H, m), 4,51 (1H, d largo)
EXEMPLO 19
Acido 7-(8-amino-6-azaspiro/.~ 3,47octan-6-i1 ) - 1-cic1opropi1 -6,8-difluoro-4-oxo-1 ,4-d i-hidroquinolina-3-carboxi lico (composto 94)
Adicionaram-se 2,7 ml de ácido trifluoroacético a 173 mg do composto 87, arrefecido com gelo, com agitação. Eliminou-se o ácido trifluoroacético: sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de acetonitrilo e adicionaram-se à solução 100 mg do ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1 ,4-d i-h idroquinolina-3-carboxí1ico e 0,98 ml de trietilamina. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão re duzida. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo. Ao arrefecer, formou-se um precipitado. Recolheu-se o precipitado por filtração e re cristalizou-se em etanol, amoníaco e água para se obterem 125 mg do composto 94 em título.
109p.f. : 260° - 263° C
Análise elementar para
Ca 1 cu 1ado : 0 58,1 9, H
Encontrado: C 58,10, H C20H21N3°3F2 5,76, N 10,18
5,38, N 10,13
RMN-1H (0,1 N Na0D-D20) Sppm:
1,05 (2H,
1,85-2,01 3,25-3,95 8,41 (1H, s 1argo ) , 1,13-1,20 (2H, m), (6H, m) , 2,15-2,22 (1H, m), (6H,m), 7,56 (1H, d, J = 15 Hz),
s) ' Com processo semelhante, obtiveram-se: ácido 7-(4-amino-2-azaspiro F 4,4 Jnonan.-2-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquino 1ina-3-carboxí1ico (composto 95)' e ácido 7-(4 -amino-2-azaspiro F 4,5 7decan-2-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquino 1ina-3-carboxί1ico (composto 96)
Acido 7-(4-Amino-2-azaspiro£4,4 7nonan-2-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico 95:
p.f. : 249° - 253° C
Análise elementar para C2^23^3^3^2.0.7H20
Calculado: C 60,63, H 5,91 , N 10,10 Encontrado: C 60,63, H 5,69, N 9,94
RMN-H (0,1 N Na0D-D20) 6 ppm:
1,00 (2H, s largo), 1,11-1,15 (2Η,m)
1,4 - 1,7 (8H, m), 3,1-3,9 (6H, m),
7,49 (1H, d, J = 13,5 Hz), 8,38 (1H,s)
Ε \- 110-
Acido 7-(4-amino-2-azaspiroZ? 4,5 7decan-2-i1)- 1-cic1opropi1-6,8-difluoro-4-oxo-1 ,4-d i-h idroquinolina-3-carboxílico 96:
p.f.: 247°-274°C
Análise elementar para
Cal cu 1ado : C 63,30 , H
Encontrado: C 63,14, H RMN-* 1H (0,1 N Na0D-D20) C22H25N3°3F2
6,04, N 10,07
6,08, N 10,02
Sppm:
1 ,00 (2H, s 1argo ) , 1,10-1,16 (2H, m),
1 ,20- 1 ,63 (10H, m), 2,99-3,90 (6H , m)
7,50 ( 1H, d, J = 14,5 Hz), 8,38 (1H, s
EXEMPLO 20
Acido 10-(8-amino-6-azaspiro/~ 3,4 _7octan i l-6)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-piridoZ' 1,2,3-de ΖίΓ 1,4j-benzoxazina-6-carboxílico (composto 98)
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 2 horas, uma mistura de 120 mg do composto 87 em 2 ml de ácido trifluoroacé tico e, depois, eliminou-se o ácido trif1uoroacético, sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo 85 mg do quelato de BF2 do ácj_ do 9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido-Z7 1 ,2,3-de JZ71,4 7benzoxazina-6-carboxí1ico, 15 ml de dimetilsulfóxido e ml de trietilamina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante a noite. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida.
Adicionaram-se ao resíduo 20 ml de metanol a 95% e 1,2 ml de tri-111-
etilamina e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 5 horas. Eliminou-se o dissolvente, sob pressão reduzida, e adicio nou-se éter dietilico ao resíduo. Recolheu-se o composto cristalino resultante por filtração e recrista1izou-se em solução aquosa de amoníaco e etanol para se obterem 50 mg do composto 98, em títu1 o.
p.f. : 229°-231°C
Análise elementar para C 2 θ H 2 2 N 3 F .’/2 H 2 0
Calculado : C 57,96, H 6,08, N 10,14
Encontrado: C 57,66, H 5,84, N 10,24
RMN-H (0,1 N Na0D-D20) £ppm:
1,28 (3H, s ) , 1 ,60- 1,82 (5H, m) , 1,95-2, 04 (
2,95-3,02 (1H, m) , 3,08-3,17 ( 1H, m) ,
3,34-3,46 (1H, m) , 3,58-3,70 (2H, m) ,
4,00-4,08 ( 1H, m) , 4,18-4,24 ( 1H, m) ,
4,29-4,36 (1H, m) , 7,18 (1H, d, J = 19,5 Hz) ,
8,13 (1H, s ).
EXEMPLO DE REFERENCIA 1 7
1) 7-oxo-6-azaspiroZ~3,4 J octano-8-carboxi1 ato de terc-butilo (composto 99)
Dissolveram-se 2 g do composto 79 em 30 ml de terc -butanol. sob aquecimento com agitação. Adicionaram-se à solução
-1122,8 ml de difenilfosforilazida e 1,97 ml de trietilamina e submeteu-se a mistura a refluxo durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se o extracto' com uma solução aquosa saturada de h idrogenocar. bonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso, uma solução aquosa de ãcido cítrico a 10% e uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso. Extraíram-se os produtos de lavagem com ace tato de etilo e lavaram-se os extracto , do mesmo modo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de gel de sílica (75 g), eluíndo-se com clorofórmio contendo 0% a 2% de metanol para se obterem 1,97 g do composto 99, em título.
RMnZh (CDC13) áppm:
,46 (9H, s) , 1,7-2,4 (6H, m), 3,09 (1H, s),
3,41 (1H, d, J = 10 Hz), 3,62 (1H, d, J = 10 Hz),
6,90 (1 Η, largo )
Com processo semelhante,obtiveram-se: 3-oxo-2-azasp i ro/7 4,4 Jnonano-4-carboxilato de buti lo .terc. (composto 100) ( RMN-1 H (CDC13 ) §ppm: 1,47 (9H, s), 1,70 (8H, s largo), 2,98 (1H, s), 3,10 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,43 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,50 (1H, s largo) e 3-oxo-2-azasp i ro/7 4,5 17-decano-4-carbox i 1 ato de terc.-but i 1 o (composto 101) (RMN-1H (CDC13) 5ppm: 1,45 (19H, s largo),2,93 (1H, s ), 3,13 (1H, d, J = 11 Hz), 3,32 (1H, d, J = 11 Hz), 6,90 (1 Η, s largo ).
113
2) 6-terc-butoxicarboni1-8-hidroximeti1-6-azaspiroT 3,4 7octano ( composto 103)
Adicionaram-se 20 ml de ácido trif1uoroacético.arrefecido com gelo, a 1,94 g do composto 99, arrefecido com gelo, com agitação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora e eliminou-se o ácido trif1uoroacético sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de tetra-h i drof urano anidro e arrefeceu-se a solução sobre um banho gelado. Ad ic ionaram-se , 1 enta. mente, à solução. 3,11 g de hidreto de alumínio e lítio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 18 horas.Arrefeceu-se a mistura com gelo e adicionaram-se, lentamente, 10 ml de água à solução. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Eliminou-se o material insolúvel por filtração e lavou-se com tetra-h 1 drof urano. Condensaram-se o filtrado e os produtos de lavagem, reunidos, sob pressão reduzida, em um volume de cerca de 50 ml. Adicionou-se dicarbonato de di-terc.-buti lo à solução e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Eliminou-se o dissolvente, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica (150 g), eluíndo-se com uma mistura de n.-hexano e acetato de etilo (3:2) para se obterem 420 mg do composto 103 em título.
RMN-1H (CDC13) 6ppm:
1,46 (9H, s ), 1,7-2,3 (8H, m), 3,2-3,9 (5H, m)
Com processo semelhante, obtiveram-se: 2-terc.-butoxi -carboni1-4-hidroximeti1-2-azaspiro/ 4,4 7nonan° (composto 105)
- 1 1.4-
(RMN-1H (CDC13) Sppm: 1,46, (9H, s), 1,61 (8H, s), 3,0-3,9 (7H, m)) e 2-terc .-butox i carbon i 1-4-h i droximet i 1-2-azasp i ro/’ 4,5 ] decano (composto 107) (RMN-1H (CDC13) 6ppm: 1,46 (9H, s), 1,1-1,7 (1ΌΗ, m), 3,0-3,8 (5H, m)).
EXEMPLO 21
Acido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(8-hidroximetil-6-azaspiro
C 3,4 Joctani l-6)-4-oxo-1 ,4-di-hidroquinol ina-3-carboxí1 ico (composto 108)
Adicionaram-se gota a gota 2,7 ml de ácido trifluo roacético, arrefecido com gelo,a 120 mg do composto 103, arrefecido com gelo, com agitação.Agitou-se a mistura à temperatura ambien. te durante 1 hora. Eliminou-se o ácido trifluoroacético, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 100 mg de ácido 1-cic1opropi1-6,7,8-trif1uoro-4-oxo - 1 ,4-d i-h idroqui no 1 ina-3-carboxί 1 ico e 0,22 ml de trietilamina à so lução. Depois submeteu-se a mistura a refluxo durante 18 horas.Ei/ minou-se o dissolvente, sob pressão reduzida, e adicionou-se ácido clorídrico concentrado e clorofórmio ao resíduo. Agitou-se a mist£ ra e separou-se a camada aquosa. Lavou-se a camada aquosa com clorofórmio e extraíram-se os produtos de lavagem de clorofórmio com uma pequena quantidade de ácido clorídrico concentrado. Arrefeceu-se com gelo a camada aquosa reunida e ajustou-se o pH acima de
com hidróxido de sódio. Lavou-se a camada aquosa com clorofórmio Depois, ajustou-se a camada aquosa a pH 7,4 com ácido clorídrico concentrado e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio e secou-se o extracto so. bre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recrista1izou-se o resíduo em etanol, amoníaco e água para se obterem 52 mg do composto 108, em título, sob a forma de agulhas amarelas.
p.f.: 273°-274°C
Análise elementar para ^21H22N2^4F2
Calculado: C 62,37, H 5,48, N 6, 93
Encontrado C 62,31, H 5,39, N 6, 96
RMN-1H (CDC13) <5ppm
1,11-1,31 (4H, m) , 1,89 -2,31 (7H, m),
3,63-3,99 (7H, m) , 7,75 (1 Η , dd, J = 13,5 e 1,6 Hz)
8,62 ( 1H, s )
Com processo semelhante, obtiveram-se : ácido 1-ciclopropi 1-6,8-d ifl uoro-7- (4-hidrox imet i 1 -2-azaspi ro/ 4,4jnonan-2- i 1)-4-oxo-1 ,4-d i-h i droqu i no 1 i na-3-carbox ί 1 i co (composto 109 ) e ác/ do 1-ciclopropi 1-6,8-dif luoro-7-(4-hidroximeti1-2-azaspiro/* 4,5 Jde can-2-il)-4-oxo-1 ,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 110). Acido 1-ciclopropi1-6,8-difluoro-7-(4-hidroximeti1-2-azaspiro/4,4j nonan-2-i 1 )-4-oxo-1,4-di-hidroquinol ina-3-carboxí 1 ico (composto 109) :
-116i
p.f. : 249°-252°C
Análise elementa r para C22H24 N2°4F2
Ca 1 cu 1ado : C 63,1 5, H 5, 78, N 6,70
Encontrado : C . 62 , 74, H 5, 76, N 6,46
RMN-H (CDC13) 5ppm:
1,11-1,31 (4H, m) , 1,50 -1,77 (8H, m) ,
2,18-2,22 (1H, m) , 3,47 -4,03 (7H, m) ,
7,73 (1H, dd, J = 13,5 e 1 ,6 Hz) , 8,60
Acido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroximetil-2-azaspiro-74,5 J decan-2-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 110) :
p.f. : 231°-234°C
Análise elementar para C23H26N2°4F2* ^^2°
Calculado : C 62,58, Encontrado: C 62,92,
H 6 , 17 , N 6,35 H 6, 17, N 6,25
RMN-1H (CDC13) £ppm:
1,13-1,18
1,30-1 ,69 7,80 (1H, (2H, m) , 1,24-1,28 (2H, m), (11H, m), 3,51-4,02 (7H, m), dd, J = 13,5 e1 ,6 Hz), 8,70 (1H, s).
-117y\ z
EXEMPLO DE REFERENCIA
Síntese de 7-acetoxi-5-azaspiro2 2,4 Jheptano (composto 69)
Submeteu-se a refluxo, durante 16 horas, uma suspen. são de 1,5 g do composto 12 e 500 mg de hidreto de alumínio e lítio em 30 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se à mistura 0,5 ml de água, 0,5 ml de hidróxido de sódio aquoso a 15% e 1,5 ml de água pela ordem mencionada e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Eliminou-se o material insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado até à secura para se obterem 1,4 g de 7-h i drox i-5-ΖΪ - ( R)-f en i 1 et i 1 7-5-azasp i ro/T 2,4 JZheptano , sob a forma de um óleo amarelo-pálido. Adicionaram-se 5 ml de anidro ac^ tico e 5 ml de piridina a 1,4 g de 7-hidroxi-5-/7l-(R)-feniletil7-5-azaspiro/7 2,4 Vheptano que se arrefeceu sobre um banho de gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicio nou-se acetato de etilo e lavou-se a solução com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e água e, depois, secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida,pa. ra se obterem 1,6 g de 7-acetox i-5-Z71-(R)-feniIeti1 7-5-azaspiro 2 2,4 7heptano, sob a forma de um óleo amarelo. Agitou-se, sob 3,8 atms. de hidrogénio pressurizado, durante 5 horas, uma mistura de 1,6g de 7-acetoxi-5-2 1 - (R)-f eni leti 1 7-5-azaspi roZ~ 2,4 7heptano e
1,2 g de paládio sobre carvão (50% molhado) em 20 ml de etanol.Durante a reacção de redução, aqueceu-se o recipiente da reacção por meio de uma lâmpada de tungsténio. Eliminou-se o catalisador por
-118-
filtração e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, para se obterem 880 mg do composto 69, em título, sob a forma de um óleo.
Juntamente com os compostos anteriores, sintetizaram-se os seguintes compostos. Os dados físicos dos respectivos com postos estão indicados também.
: 4cido (-)-7-/7-(S).-amino-5-azaspi ro£2,3 _7heptan-5 -i 1) -1 - ciclopropi 1-6-f luoro-1 , 4-d i-h i dro-4-oxoqu i no 1 ina-3-carboxí 1 ico 33b , ponto de fusão: 259°-261°C
2: (-)-7-/77-(S)-amino-5-azaspiro/ 2,3 7heptan-5-il)-6-fluoro-1-(2,4-dif1uorofeni1) - 1,4-d i-h idro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato 111b, ponto de fusão: 232°-235°C, PV-20,54° (c = 0,73, CHC1 ).
-119ε
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Quadro: actividade antibacteriana
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Quadro: actividade antibac teriana (MIC, jig/rnl)03 m
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CH3C0CC00EÍ
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BrCH2C0CC00Et
Α ‘3
9a, 9b 7a,7b
CH3C0CC00Et
A
BrCH2C0CC00Et
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11a,11b
-122-
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B^cONHSr
18 *
ΗΝ
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H 25
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F^^X^ COOMe
COOMe
COOMe
COOMe
F COOMe
CH2NO2
CH2NMe2-
T
COOMe
F>^K^COOMe
Me «*
COOMe
CH2N+Me3
237
-124CH2(COOEt)2 + 0=< (CH2)r
Ei CCC
EtOOC (CH2)n
70(n=1) 71 (n=2) 72(n=3)
H2N 'N'
H
EtOOC CH2NO2 EtOo/Z/cH^
EtOOC f (ÇH2)n y
O^N'
73(n=1) 74(n=2) 75(n=3) H 76(n=1) 77(n=2) 78(n=3)
í (ÇH2)„ BocN | (CH2)n
t — * - )—r*··’’
79(n=1)
80(r>=2)
81(n=3) (CH2)n
85(n=1) 88(n=2) 91 (n=3)
HOOC | (CH2)n y
0'NH
HO(CH2)n
0^-N'
H (n = 1) (n=2) (n=3)
92(n=3) t-BuOOC yy
N
H
H
BocN (CH2)n
N'
Boc (n=1) 90(n=2) 93(n=3) (CH2)n
102 (n=1) 104(n=2) 106(n=3)
99(n=1)
100(n=2) 101 (n=3)
HO—\ [ (CH2)n u
'Nx
Boc
103 (n=1) 105(n=2) 107(n=3)
-125-
/1
COOH
-126-
ΟΗ ✓ -127-
35b
COOEt nh2
41b
--128-
ο
5ób 55b
F
-129pormenor e te para os cações sem
Embora a presente invenção tenha sido descrita em com referênciasa seus aspectos específicos, será evidej) entendidos na matéria que podem fazer-se várias modifi_ se sair do espírito e do âmbito da citada invenção.
-130

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (CH
    C-{CH (CH2>c
    V,CH
    N-Q
  2. 2 Jd na qual a representa zero ou o numero inteiro 1;
    b representa um número inteiro de 2 a 5, inclusive; c representa zero ou o número inteiro 1; d representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, inclusive;
    Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral CHP.^, Ní^ C=NOR3, em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 6
    -131 átomos de carbono no radical alquilo, hidroxi, alcoxi C^_g ou hidroxialquilo C^_g: R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo hidroxialquilo
    C^_g, halogenoalquilo C^_g, formilo ou alquilcarbonilo com 2 a 7 átomos de carbono; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ representa uma estrutura parcial de fórmula geral na qual R^ representa um grupo alquilo C^_g, alcenilo C2_g, halogenoalquilo C^_g, cicloalquilo C3_g eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído, alcoxi Cn , ou alquilamino C^_g; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g;
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino eventualmente substituído, hidroxi ou alcoxi A representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C-R^, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Cj_g, alcoxi C^_g, halogenoalquilo C^_g um grupo ciano; ou R^ forma, considerado conjuntamente
    -132 cora o símbolo R_ e/ou R^ , ura anel que pode incluir um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e que comporta, eventualraente, como substituinte, um gruoo alquilo C. r ou halogenoalquilo ; X representa um átomo de halogéneo e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    C1 θ, alcoxialquilo , fenilalquilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquilo, di-halogenoboro, fenilo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, etoxicarboniloxi, colina, dimetilaminoetilo, 5-indanilo, ftalidino, 5-substituídô-2-oxo-l,3-dioxazol-4-ilmetilo ou 3-acetoxi-2-oxobutilo, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (ÇH.)
    2'b / 2 3\ (Ch2)c z-(CH2)'
    N-H na qual a, b, c, d e Z têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
    COOY
    -133 na qual
    A, R., R_, R,, X e Y têm o significado definido antes, e 4 0
    X' representa um átomo de halogéneo.
    2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual a representa o número inteiro 1, b representa o número inteiro 2, c representa zero, d representa o número inteiro 1 e Z representa um grupo .CHÍNt^), ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual a representa o número inteiro 1, b representa o número inteiro 3, c representa zero, d representa o número inteiro 1 e Z representa um grupo .CHtNHj), ou dos- seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual a representa o número inteiro 1, b representa o número inteiro 2, c representa zero, d representa o número inteiro 2 e Z representa um grupo .NH, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    e e c.
    -134-
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de estes serem obtidos sob uma forma opticamente pura.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 7- (7-amino-5-azaespiro£’ 2,4 _7beptan-5-il) -Ιο iclopropi 1-6 ,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico; ácido 7-(7-amino-5-azaespiro/72,4_7-heptan-5-il)-8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-(7-amino-5-azaespiro£ 2,4 J7heptan—5-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7- (7-amino-5-azaespiro/7 2,4_7heptan-5-il) -6-fluoro-1- (2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico; ácido 7-(7-amino-5-azaespiro/7 2,4 J7heptan-5-il)-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxilico;
    ácido 10- (7-amino-5-azaespiro£’ 2,4 _7heptan-5-il) -9-f luoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido£· l,2,3-de_7 1,4 _7-benzoxazina-6-carboxílico; ácido l-ciclopropil-7-(4,7-diazaespiro Z.' 2,5_7octan-7-il) -6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-(7-amino-5-azaespiro-/72,4 J7beptan-5-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-(7-hidroxi-5-azaespiro/72,4J7heptan-5-il)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7- (7-amino-5-azaespiro/T 2,4_Z7heptan-5-il) -1-(2-metil-2-propil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridi-135 na-3-carboxílico; ácido 7-(7-hidroxiimino-5-azaespiroΓ 2,4 J heptan-5-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico ; ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(8-hídroximetil-6-azaespiro//3,4 _7octan-6-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroxi-metil-2-azaespiroA 4,4J7-nonan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico; ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(4-hidroxi-metil-2-azaespiro-/ 4,5J7decan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico; ácido 7-(8-amino-6-azaespiro/í 3,4J7 octan-6-il)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico; ácido 10-(8-amino-6-azaespiro(3,4]octan-6-il)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3,-de]-[1,4]benzoxazina-6-carboxilico; ácido 7-{4-amino-2-azaespiro /*4,4 J7nonan-2-il)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administrar por via oral ou parentérica ou para aplicar externamente, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade antibacteriana eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ,
    Lisboa, 31 de Agosto de 1989
    Aj3.*.te 'jíicui Al ireiί·’-,·!.: !f, J Jofridi
    -136
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS ESPIRO
    COM ACÇÃO ANTIBACTERIANA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral
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