JPH07138262A - ピリドベンゾオキサジアジン誘導体 - Google Patents
ピリドベンゾオキサジアジン誘導体Info
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- JPH07138262A JPH07138262A JP6133894A JP13389494A JPH07138262A JP H07138262 A JPH07138262 A JP H07138262A JP 6133894 A JP6133894 A JP 6133894A JP 13389494 A JP13389494 A JP 13389494A JP H07138262 A JPH07138262 A JP H07138262A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
式中、Ｘ′はハロゲン原子であり；Ｒ1は水素原子、ま
たは低級アルキル、ベンジルおよび低級アルカノイルオ
キシアルキルから選ばれるカルボキシ保護基を示し；Ｒ
2はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基
を示し；Ｒ3は水素原子、または水酸基もしくはジ−低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基を示す、のピリドベンゾオキサジアジン誘導体。 【効果】 治療学的に活性なピリドベンゾオキサジアジ
ン誘導体の製造のための中間体として有用である。
たは低級アルキル、ベンジルおよび低級アルカノイルオ
キシアルキルから選ばれるカルボキシ保護基を示し；Ｒ
2はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基
を示し；Ｒ3は水素原子、または水酸基もしくはジ−低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基を示す、のピリドベンゾオキサジアジン誘導体。 【効果】 治療学的に活性なピリドベンゾオキサジアジ
ン誘導体の製造のための中間体として有用である。
Description
【０００１】本発明は一般式
【０００２】
【化２】
【０００３】式中、Ｘ′はハロゲン原子であり；Ｒ1は
水素原子、または低級アルキル、ベンジルおよび低級ア
ルカノイルオキシアルキルから選ばれるカルボキシ保護
基を示し；Ｒ2はフッ素原子で置換されていてもよい低
級アルキル基を示し；Ｒ3は水素原子、または水酸基も
しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
い低級アルキル基を示す、で表されるピリドベンゾオキ
サジアジン誘導体に関する。
水素原子、または低級アルキル、ベンジルおよび低級ア
ルカノイルオキシアルキルから選ばれるカルボキシ保護
基を示し；Ｒ2はフッ素原子で置換されていてもよい低
級アルキル基を示し；Ｒ3は水素原子、または水酸基も
しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
い低級アルキル基を示す、で表されるピリドベンゾオキ
サジアジン誘導体に関する。
【０００４】これら化合物は、治療学的に活性なピリド
ベンゾオキサジアジン誘導体、殊に一般式（Ｉ）
ベンゾオキサジアジン誘導体、殊に一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】式中、Ｒ1は水素原子、または低級アルキ
ル、ベンジルおよび低級アルカノイルオキシアルキルか
ら選ばれるカルボキシ保護基を示し；Ｒ2はフッ素原子
で置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ3は
水素原子、または水酸基もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ
5は低級アルキル基を示し且つＲ6はジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル基を示すか、或いはＲ5およびＲ6は
隣接する窒素原子と一緒になって、 −メチルもしくはフェニルによって３−位が置換されて
いてもよくおよび／またはメチル、エチル、アセチルも
しくはアミノベンジルによってＮ−置換されていてもよ
いピペラジン環； −モルホリノ環； −１，１−ジオキシド−チオモルホリノ環； −アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミノメチ
ル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メトキ
シもしくはクロロによって３−位が、そしてメチルもし
くはメトキシによって４−位が置換されているピロリジ
ン環； −メチルによって４−位が置換されていてもよいイミダ
ゾール環； −アミノメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノも
しくはメトキシによって置換されていてもよいピペリジ
ン環を形成していてもよい、で表わされる抗菌剤の有効
成分として有用な１０−置換−９−フルオロ−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３．２．１−ｉ
ｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボ
ン酸誘導体並びにその製薬学的に許容しうる塩、および
式（Ｉ）の化合物またはその塩の水和物または溶媒和物
の製造のために有用な中間体である。 以下、上記式
（Ｉ）中の個々の置換基を更に詳細に説明する；特に断
らない限り、用語「低級」は好ましくは炭素数７個まで
を含む炭素鎖を意味するものである。
ル、ベンジルおよび低級アルカノイルオキシアルキルか
ら選ばれるカルボキシ保護基を示し；Ｒ2はフッ素原子
で置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ3は
水素原子、または水酸基もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ
5は低級アルキル基を示し且つＲ6はジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル基を示すか、或いはＲ5およびＲ6は
隣接する窒素原子と一緒になって、 −メチルもしくはフェニルによって３−位が置換されて
いてもよくおよび／またはメチル、エチル、アセチルも
しくはアミノベンジルによってＮ−置換されていてもよ
いピペラジン環； −モルホリノ環； −１，１−ジオキシド−チオモルホリノ環； −アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミノメチ
ル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メトキ
シもしくはクロロによって３−位が、そしてメチルもし
くはメトキシによって４−位が置換されているピロリジ
ン環； −メチルによって４−位が置換されていてもよいイミダ
ゾール環； −アミノメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノも
しくはメトキシによって置換されていてもよいピペリジ
ン環を形成していてもよい、で表わされる抗菌剤の有効
成分として有用な１０−置換−９−フルオロ−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３．２．１−ｉ
ｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボ
ン酸誘導体並びにその製薬学的に許容しうる塩、および
式（Ｉ）の化合物またはその塩の水和物または溶媒和物
の製造のために有用な中間体である。 以下、上記式
（Ｉ）中の個々の置換基を更に詳細に説明する；特に断
らない限り、用語「低級」は好ましくは炭素数７個まで
を含む炭素鎖を意味するものである。
【０００７】Ｒ1の説明：Ｒ1は、水素原子またはカルボ
キシ保護基である。
キシ保護基である。
【０００８】上記において、カルボキシ保護基は、例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、t−ブチル基等
の低級アルキル基を表わし；低級アルカノイルオキシア
ルキル基(例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基、１−アセトキシエチル基および１−ピバロ
イルオキシエチル基)；ベンジル基もまた使用すること
ができる。
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、t−ブチル基等
の低級アルキル基を表わし；低級アルカノイルオキシア
ルキル基(例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基、１−アセトキシエチル基および１−ピバロ
イルオキシエチル基)；ベンジル基もまた使用すること
ができる。
【０００９】Ｒ2の説明:Ｒ2は、フッ素原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基である。
ていてもよい低級アルキル基である。
【００１０】上記において、低級アルキル基は、好まし
くは１〜４の炭素原子を含み、特にメチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基等で
ある。
くは１〜４の炭素原子を含み、特にメチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基等で
ある。
【００１１】Ｒ3の説明：Ｒ3は、水素原子、または水酸
基もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていて
もよい低級アルキル基である。
基もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていて
もよい低級アルキル基である。
【００１２】上記において、低級アルキル基は、好まし
くは１〜４の炭素原子を含み、特にメチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基等で
ある。ジ−低級アルキルアミノ基は、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基等であることができる。
くは１〜４の炭素原子を含み、特にメチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基等で
ある。ジ−低級アルキルアミノ基は、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基等であることができる。
【００１３】Ｒ5およびＲ6の説明：Ｒ5は低級アルキル
基を示し且つＲ6はジ−低級アルキルアミノ−低級アル
キル基を示すか；或いはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原
子と一緒になって、 −メチルもしくはフェニルによって３−位が置換されて
いてもよくおよび／またはメチル、エチル、アセチルも
しくはアミノベンジルによってＮ−置換されていてもよ
いピペラジン環； −モルホリノ環； −１，１−ジオキシド−チオモルホリノ環； −アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミノメチ
ル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メトキ
シもしくはクロロによって３−位が、そしてメチルもし
くはメトキシによって４−位が置換されているピロリジ
ン環； −メチルによって４−位が置換されていてもよいイミダ
ゾール環； −アミノメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノも
しくはメトキシによって置換されていてもよいピペリジ
ン環を形成していてもよい。
基を示し且つＲ6はジ−低級アルキルアミノ−低級アル
キル基を示すか；或いはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原
子と一緒になって、 −メチルもしくはフェニルによって３−位が置換されて
いてもよくおよび／またはメチル、エチル、アセチルも
しくはアミノベンジルによってＮ−置換されていてもよ
いピペラジン環； −モルホリノ環； −１，１−ジオキシド−チオモルホリノ環； −アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミノメチ
ル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メトキ
シもしくはクロロによって３−位が、そしてメチルもし
くはメトキシによって４−位が置換されているピロリジ
ン環； −メチルによって４−位が置換されていてもよいイミダ
ゾール環； −アミノメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノも
しくはメトキシによって置換されていてもよいピペリジ
ン環を形成していてもよい。
【００１４】式（Ｉ）中のＲ5Ｒ6Ｎ−によつて表わされ
る特に好ましい基は、１−ピペラジニル基、４−メチル
−１−ピペラジニル基、３−メチル−１−ピペラジニル
基、３−フエニル−１−ピペラジニル基、４−エチル−
１−ピペラジニル基、４−(４−アミノベンジル)−１−
ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、
モルホリノ基、１,１−ジオキシド−４−チオモルホリ
ニル基、４−(アミノメチル)−１−ピペリジル基、４−
ヒドロキシ−１−ピペリジル基、４−アミノ−１−ピペ
リジル基、４−(メチルアミノ)−１−ピペリジル基、３
−アミノ−１−ピロリジニル基、３−(メチルアミノ)−
１−ピロリジニル基、３−(エチルアミノ)−１−ピロリ
ジニル基、３−(アミノメチル)−１−ピロリジニル基、
３−[(メチルアミノ)メチル]−１−ピロリジニル基、３
−[(エチルアミノ)メチル]−１−ピロリジニル基、３−
メトキシ−１−ピロリジニル基、３−クロロ−１−ピロ
リジニル基、１−イミダゾリル基、４−メチル−１−イ
ミダゾリル基等である。
る特に好ましい基は、１−ピペラジニル基、４−メチル
−１−ピペラジニル基、３−メチル−１−ピペラジニル
基、３−フエニル−１−ピペラジニル基、４−エチル−
１−ピペラジニル基、４−(４−アミノベンジル)−１−
ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、
モルホリノ基、１,１−ジオキシド−４−チオモルホリ
ニル基、４−(アミノメチル)−１−ピペリジル基、４−
ヒドロキシ−１−ピペリジル基、４−アミノ−１−ピペ
リジル基、４−(メチルアミノ)−１−ピペリジル基、３
−アミノ−１−ピロリジニル基、３−(メチルアミノ)−
１−ピロリジニル基、３−(エチルアミノ)−１−ピロリ
ジニル基、３−(アミノメチル)−１−ピロリジニル基、
３−[(メチルアミノ)メチル]−１−ピロリジニル基、３
−[(エチルアミノ)メチル]−１−ピロリジニル基、３−
メトキシ−１−ピロリジニル基、３−クロロ−１−ピロ
リジニル基、１−イミダゾリル基、４−メチル−１−イ
ミダゾリル基等である。
【００１５】式（Ｉ）の新規な１０−置換−９−フルオ
ロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［３．２．１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸誘導体およびその製薬学的に許容
しうる塩並びに該化合物およびこれらの塩の水和物また
は溶媒和物は、前記式（ＩＩＩ）の化合物を一般式 式中、Ｒ5およびＲ6は前述したと同様の意味を有する、
で表わされるアミンと反応させ、次いで所望により保護
基を除去することにより製造することができる。
ロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［３．２．１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸誘導体およびその製薬学的に許容
しうる塩並びに該化合物およびこれらの塩の水和物また
は溶媒和物は、前記式（ＩＩＩ）の化合物を一般式 式中、Ｒ5およびＲ6は前述したと同様の意味を有する、
で表わされるアミンと反応させ、次いで所望により保護
基を除去することにより製造することができる。
【００１６】式（ＩＩＩ）によって表わされる中間体化
合物は、例えば、下記反応式ａ）またはｂ）によって製
造することができる。
合物は、例えば、下記反応式ａ）またはｂ）によって製
造することができる。
【００１７】
【化４】
【００１８】
【化５】
【００１９】（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸ′は前記と同様
の意味を有し、Ｒ′はベンジル基、メトキシベンジル
基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、アリル基、t−ブチル基、t−ブ
チルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基等の
保護基を表わし；Ｒ″はホルミル基、アセチル基、トリ
フルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニ
ル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基、フ
エノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、t
−ブトキシカルボニル基等の保護基を表わし；Ｒ′″は
水素原子またはエチル基を表わす)式（ＩＶ）の化合物
がアミノ基、あるいは、モノアルキルアミノ基を含む場
合、それらの基は、所望により、ホルミル基、アセチル
基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシ
カルボニル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、フエノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、t−ブトキシカルボニル基等のアミノ保護基に
よつて保護されていてもよい。
の意味を有し、Ｒ′はベンジル基、メトキシベンジル
基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、アリル基、t−ブチル基、t−ブ
チルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基等の
保護基を表わし；Ｒ″はホルミル基、アセチル基、トリ
フルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニ
ル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基、フ
エノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、t
−ブトキシカルボニル基等の保護基を表わし；Ｒ′″は
水素原子またはエチル基を表わす)式（ＩＶ）の化合物
がアミノ基、あるいは、モノアルキルアミノ基を含む場
合、それらの基は、所望により、ホルミル基、アセチル
基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシ
カルボニル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、フエノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、t−ブトキシカルボニル基等のアミノ保護基に
よつて保護されていてもよい。
【００２０】式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）のア
ミンあるいは、適当に保護されたアミンとの反応は、所
望により、溶媒中または無溶媒で行われ、反応を充分に
完結させるために、充分な時間だけ温度を上昇させるこ
とが好ましい。好ましい反応温度は、約３０℃から２０
０℃であり充分に速い反応速度を得るためには、特に８
０℃〜１５０℃が好ましい。
ミンあるいは、適当に保護されたアミンとの反応は、所
望により、溶媒中または無溶媒で行われ、反応を充分に
完結させるために、充分な時間だけ温度を上昇させるこ
とが好ましい。好ましい反応温度は、約３０℃から２０
０℃であり充分に速い反応速度を得るためには、特に８
０℃〜１５０℃が好ましい。
【００２１】反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、１,８−
ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、１,４
−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、アルカリ金属水
酸化物、アルカリ金属炭酸塩等の酸結合剤の存在下で行
われる。また別法として、式(IV)の過剰のアミンを、酸
結合剤として使用することも可能である。
リジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、１,８−
ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、１,４
−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、アルカリ金属水
酸化物、アルカリ金属炭酸塩等の酸結合剤の存在下で行
われる。また別法として、式(IV)の過剰のアミンを、酸
結合剤として使用することも可能である。
【００２２】この反応のための好ましい溶媒は、アセト
ニトリル、アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピ
コリン、ルチジン、Ｎ,Ｎ′ジメチルプロピレンウレア
等の非反応性溶媒である。２種あるいはそれ以上の溶媒
の混合物も使用することが可能である。
ニトリル、アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピ
コリン、ルチジン、Ｎ,Ｎ′ジメチルプロピレンウレア
等の非反応性溶媒である。２種あるいはそれ以上の溶媒
の混合物も使用することが可能である。
【００２３】反応終了後、公知の方法により、保護基を
除去することができる。例えば、ホルミル基は、酸又は
塩基加水分解、好ましくは塩基加水分解によつて除去す
ることが可能であり、ベンジルオキシカルボニル基は加
水素分解によつて除去することができる。
除去することができる。例えば、ホルミル基は、酸又は
塩基加水分解、好ましくは塩基加水分解によつて除去す
ることが可能であり、ベンジルオキシカルボニル基は加
水素分解によつて除去することができる。
【００２４】式（ＩＩＩ）によつて表わされる中間体と
しては、例えば次の物質があげられる。
しては、例えば次の物質があげられる。
【００２５】９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−i
j]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン
酸、エチル＝９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−i
j]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボキシ
ラート、ベンジル＝９,１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.
１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カル
ボキシラート、９,１０−ジフルオロ−３−(２−フルオ
ロエチル)−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド[３.２.１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−
６−カルボン酸、９,１０−ジフルオロ−２,３−ジメチ
ル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.
２.１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カ
ルボン酸、９,１０−ジフルオロ−２−(ヒドロキシメチ
ル)−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド[３.２.１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸、９,１０−ジフルオロ−２−
[(ジメチルアミノ)メチル]−３−メチル−７−オキソ−
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−ij]−１,
３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸等。
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−i
j]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン
酸、エチル＝９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−i
j]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボキシ
ラート、ベンジル＝９,１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.
１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カル
ボキシラート、９,１０−ジフルオロ−３−(２−フルオ
ロエチル)−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド[３.２.１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−
６−カルボン酸、９,１０−ジフルオロ−２,３−ジメチ
ル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.
２.１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カ
ルボン酸、９,１０−ジフルオロ−２−(ヒドロキシメチ
ル)−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド[３.２.１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸、９,１０−ジフルオロ−２−
[(ジメチルアミノ)メチル]−３−メチル−７−オキソ−
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−ij]−１,
３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸等。
【００２６】上記反応で使用される式（ＩＶ）のアミン
は、たとえば、ピペラジン、４−メチルピペラジン、３
−メチルピペラジン、３−フエニルピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、４−(アミノメチル)ピペリジ
ン、４−アミノピペリジン、４−(メチルアミノ)ピペリ
ジン、４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジ
ン、４−(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)ピペ
リジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−メトキシピペ
ラジン、３−[(メチルアミノ)メチル]ピロリジン、３−
[(エチルアミノ)メチル]ピロリジン、３−メトキシピロ
リジン、３−アミノピロリジン、３−(ベンジルオキシ
カルボニルメチルアミノ)ピロリジン、３−(メチルアミ
ノ)ピロリジン、３−（ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアミノピロリジン、３−(ベンジルオキシカルボニル
エチルアミノ)ピロリジン、イミダゾール、４−メチル
イミダゾール等である。
は、たとえば、ピペラジン、４−メチルピペラジン、３
−メチルピペラジン、３−フエニルピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、４−(アミノメチル)ピペリジ
ン、４−アミノピペリジン、４−(メチルアミノ)ピペリ
ジン、４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジ
ン、４−(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)ピペ
リジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−メトキシピペ
ラジン、３−[(メチルアミノ)メチル]ピロリジン、３−
[(エチルアミノ)メチル]ピロリジン、３−メトキシピロ
リジン、３−アミノピロリジン、３−(ベンジルオキシ
カルボニルメチルアミノ)ピロリジン、３−(メチルアミ
ノ)ピロリジン、３−（ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアミノピロリジン、３−(ベンジルオキシカルボニル
エチルアミノ)ピロリジン、イミダゾール、４−メチル
イミダゾール等である。
【００２７】式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうる
塩、またはその塩の水和物または溶媒和物を製造する場
合、それらはそれ自体既知の方法、例えば、式（Ｉ）の
カルボン酸と、１当量の所望の塩基を反応させるか、ま
たは、逆に遊離の塩基である式（Ｉ）を有機酸または無
機酸と反応させることにより合成することができる。こ
の反応は、水または有機溶媒(例えば、エタノール、メ
タノール、アセトン等の)中で簡便に行なうことができ
る。塩を生成する際に、温度はそれほど重要ではない。
塩の生成は一般的には室温で行なわれるか、室温よりい
くぶん高いかまたは低目の温度、例えば０℃〜５０℃の
範囲でも行うことができる。
塩、またはその塩の水和物または溶媒和物を製造する場
合、それらはそれ自体既知の方法、例えば、式（Ｉ）の
カルボン酸と、１当量の所望の塩基を反応させるか、ま
たは、逆に遊離の塩基である式（Ｉ）を有機酸または無
機酸と反応させることにより合成することができる。こ
の反応は、水または有機溶媒(例えば、エタノール、メ
タノール、アセトン等の)中で簡便に行なうことができ
る。塩を生成する際に、温度はそれほど重要ではない。
塩の生成は一般的には室温で行なわれるか、室温よりい
くぶん高いかまたは低目の温度、例えば０℃〜５０℃の
範囲でも行うことができる。
【００２８】前記の工程で有用な製薬学的に許容しうる
酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマイレン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、４‐アミノ安息香酸、アントラニル酸、
４‐ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アミノサリチル
酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p‐トルエンスルホン酸、グルコン酸、グルクロン
酸、ガラクツロン酸、アスパラギン酸およびグルタミン
酸;メチオニン、トリプトフアン、リジン、アルギニン
等である。
酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマイレン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、４‐アミノ安息香酸、アントラニル酸、
４‐ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アミノサリチル
酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p‐トルエンスルホン酸、グルコン酸、グルクロン
酸、ガラクツロン酸、アスパラギン酸およびグルタミン
酸;メチオニン、トリプトフアン、リジン、アルギニン
等である。
【００２９】その酸付加塩は、金属水酸化物、アンモニ
ア等の塩基処理によって遊離型に変換することができ
る。
ア等の塩基処理によって遊離型に変換することができ
る。
【００３０】式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、式
（Ｉ）の化合物とアルカリもしくはアルカリ土類金属水
酸化物等の金属塩基、または有機アミンとを反応させる
ことにより合成することができる。
（Ｉ）の化合物とアルカリもしくはアルカリ土類金属水
酸化物等の金属塩基、または有機アミンとを反応させる
ことにより合成することができる。
【００３１】陽イオンとして使用される金属の例として
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
等である。アミンの例としては、ジエタノールアミン、
Ｎ,Ｎ′‐ベンジルエチレンジアミン、コリン、エチレ
ンジアミン等である。
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
等である。アミンの例としては、ジエタノールアミン、
Ｎ,Ｎ′‐ベンジルエチレンジアミン、コリン、エチレ
ンジアミン等である。
【００３２】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付
加塩は、例えば水に対する溶解性のように、ある種の物
性が対応する遊離型のそれとは異なっている。
加塩は、例えば水に対する溶解性のように、ある種の物
性が対応する遊離型のそれとは異なっている。
【００３３】式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬学的
に許容しうる塩は、非溶媒和型、もしくは水和物を含む
溶媒和型としても存在しうる。
に許容しうる塩は、非溶媒和型、もしくは水和物を含む
溶媒和型としても存在しうる。
【００３４】水和物は、製造工程の間で生じうるか、ま
たは当初無水であった生成物が吸湿性を有するために徐
々に水和することにより生成しうる。水和物の管理され
た製造は、完全もしくは不完全に無水の生成物を、例え
ば約１０℃〜４０℃で、ある一定の湿度に保つことによ
り行なうことができる。製薬学的に許容しうるエタノー
ル等を含む溶媒和物は、結晶化の際等に得られる。
たは当初無水であった生成物が吸湿性を有するために徐
々に水和することにより生成しうる。水和物の管理され
た製造は、完全もしくは不完全に無水の生成物を、例え
ば約１０℃〜４０℃で、ある一定の湿度に保つことによ
り行なうことができる。製薬学的に許容しうるエタノー
ル等を含む溶媒和物は、結晶化の際等に得られる。
【００３５】本発明により提供されるある種の化合物
は、不斉中心を有する。純粋なＤ‐異性体、純粋なＬ‐
異性体およびラセミ体を含むそれらの混合体もまた本発
明に包含される。
は、不斉中心を有する。純粋なＤ‐異性体、純粋なＬ‐
異性体およびラセミ体を含むそれらの混合体もまた本発
明に包含される。
【００３６】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌なら
びにマイコプラズマに対して広範な抗菌活性を示し、感
染症の処置および予防のための薬剤として使用すること
ができる。
よび溶媒和物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌なら
びにマイコプラズマに対して広範な抗菌活性を示し、感
染症の処置および予防のための薬剤として使用すること
ができる。
【００３７】これらの化合物のインビトロおよびインビ
ボの抗菌活性を以下に示す。
ボの抗菌活性を以下に示す。
【００３８】１．インビトロ抗菌活性 式（Ｉ）の代表的なピリド[３．２．１−ｉｊ］−１,
３,４−ベンゾオキサジアジン誘導体のインビトロの抗
菌活性は、標準寒天希釈法によって試験した［Chemothe
rapy, ２２，１１２６(１９７４)参照]。それらの最小
発育阻止濃度(ＭＩＣ μg／ml）を表１、表２に示す。
ここで使用した化合物は、以下それぞれの実施例に記載
した方法により合成した。
３,４−ベンゾオキサジアジン誘導体のインビトロの抗
菌活性は、標準寒天希釈法によって試験した［Chemothe
rapy, ２２，１１２６(１９７４)参照]。それらの最小
発育阻止濃度(ＭＩＣ μg／ml）を表１、表２に示す。
ここで使用した化合物は、以下それぞれの実施例に記載
した方法により合成した。
【００３９】
【表１】
【００４０】 表−２ ──────────────────────────────── 抗菌スペクトルMIC(μg/ml) 嫌気性微生物 化合物 (実施例番号) 5 ──────────────────────────────── Bacteroides fragilis ATCC 23745 0.78 Bacteroides fragilis NR 2579 3.13 Bacteroides fragilis NR 2582 0.78 Bacteroides fragilis NR 2583 0.39 Bacteroides fragilis NR 2584 0.78 Bacteroides distasonis NR 2578 0.78 Bacteroides thetaiotaomicron NR2588 1.56 Bifidobacterium adolescentis ATCC 15703 0.39 Ciostridium botulinum NR 2611 0.10 Ciostridium perfringens NR 2612 0.39 Ciostridium moniliforme ATCC 25546 0.78 Fusobacterium varium ATCC 8501 12.5 Peptococcus prevotii ATCC 9321 1.56 Peptococcus variabilis ATCC 14955 0.78 Peptostreptococcus anaerobius NR 2743 0.39 Peopionibacterium acnes ATCC 11828 0.78 Mycoplasma ──────────────────────────────── Mycoplasma hominis NR 2952 0.10 ──────────────────────────────── ２．インビボ治療効果 後述の実施例５で合成したピリド［３．２．１−ｉｊ］
−１,３,４−ベンゾオキサジアジン誘導体のインビボで
の抗菌活性は、Escherichia coli ML 4707、Pseudomonas
aeruginosa 4 au 542 およびStreptococcus pneumonia
e 6-001 の致死感染に対して試験した。体重約２０ｇの
ＩＣＲマウスにそれぞれの菌液を腹空内投与で感染させ
た。試験化合物は、感染と同時に経口あるいは皮下投与
した。死亡率は、５日間後に判定し、感染死から５０％
の動物が救われる有効量（ＥＤ50、mg／kg）で表わす
（表３）。
−１,３,４−ベンゾオキサジアジン誘導体のインビボで
の抗菌活性は、Escherichia coli ML 4707、Pseudomonas
aeruginosa 4 au 542 およびStreptococcus pneumonia
e 6-001 の致死感染に対して試験した。体重約２０ｇの
ＩＣＲマウスにそれぞれの菌液を腹空内投与で感染させ
た。試験化合物は、感染と同時に経口あるいは皮下投与
した。死亡率は、５日間後に判定し、感染死から５０％
の動物が救われる有効量（ＥＤ50、mg／kg）で表わす
（表３）。
【００４１】 ３．急性毒性 後述の実施例５、６、７、１３および１４で得られた化
合物のそれぞれの５０％致死量（ＬＤ50）は、２０００
mg／kg以上であった。これらの化合物の急性毒性は、Ｉ
ＣＲマウスに経口投与して調べた。
合物のそれぞれの５０％致死量（ＬＤ50）は、２０００
mg／kg以上であった。これらの化合物の急性毒性は、Ｉ
ＣＲマウスに経口投与して調べた。
【００４２】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびマ
イコプラズマに対して幅広い抗菌活性を有し、特に、ペ
ニシリン類、セフアロスポリン類、アミノグリコシド
類、テトラサイクリン類等の様々な抗生物質に耐性とな
った微生物にも幅広い抗菌活性を示す。
よび溶媒和物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびマ
イコプラズマに対して幅広い抗菌活性を有し、特に、ペ
ニシリン類、セフアロスポリン類、アミノグリコシド
類、テトラサイクリン類等の様々な抗生物質に耐性とな
った微生物にも幅広い抗菌活性を示す。
【００４３】さらに式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水
和物および溶媒和物は、低毒性かつ強力で幅広い抗菌活
性を有する。マウスにおける全身性細菌感染における該
化合物の防御効果は、すでに市販されている合成抗菌剤
の効果よりも非常に優れている。それゆえ、式（Ｉ）の
化合物、それらの塩、水和物および溶媒和物は、人およ
び動物における、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびバ
クテリア状の微生物によっておこされる病気の予防と治
療に使用して優れた効果が期待できる。たとえば次に述
べる微生物あるいは、それらの複合感染によって引きお
こされる病気の処置および／または予防が可能である：
Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enteroc
occus, Micrococcus, Lactbacillus, Bifidobacterium,
Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostrep
tococcus, Propionibacterium, Escherishia, Citrobac
ter Compylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Prote
us, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, V
ibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetob
acter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroides, Fusob
acterium, Mycoplasma およびその他の微生物。
和物および溶媒和物は、低毒性かつ強力で幅広い抗菌活
性を有する。マウスにおける全身性細菌感染における該
化合物の防御効果は、すでに市販されている合成抗菌剤
の効果よりも非常に優れている。それゆえ、式（Ｉ）の
化合物、それらの塩、水和物および溶媒和物は、人およ
び動物における、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびバ
クテリア状の微生物によっておこされる病気の予防と治
療に使用して優れた効果が期待できる。たとえば次に述
べる微生物あるいは、それらの複合感染によって引きお
こされる病気の処置および／または予防が可能である：
Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enteroc
occus, Micrococcus, Lactbacillus, Bifidobacterium,
Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostrep
tococcus, Propionibacterium, Escherishia, Citrobac
ter Compylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Prote
us, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, V
ibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetob
acter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroides, Fusob
acterium, Mycoplasma およびその他の微生物。
【００４４】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物は、様々な一般的な投与方法によって、人
あるいは動物に経口あるいは非経口的に投与可能であ
る。
よび溶媒和物は、様々な一般的な投与方法によって、人
あるいは動物に経口あるいは非経口的に投与可能であ
る。
【００４５】さらに式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水
和物および溶媒和物は、単独で使用されるか、あるい
は、補助剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤等ととも
に例えば、錠剤、顆粒剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
ゲル、ドライシロツプ剤、シロツプ剤、アンプル、懸濁
剤、液剤、乳剤、軟膏剤、ペースト、クリーム、坐剤等
のような一般的な医薬組成物の形で使用することができ
る。
和物および溶媒和物は、単独で使用されるか、あるい
は、補助剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤等ととも
に例えば、錠剤、顆粒剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
ゲル、ドライシロツプ剤、シロツプ剤、アンプル、懸濁
剤、液剤、乳剤、軟膏剤、ペースト、クリーム、坐剤等
のような一般的な医薬組成物の形で使用することができ
る。
【００４６】さらに溶解遅延剤、吸収促進剤、界面活性
剤等が製剤のための他の添加物として使用可能である。
すなわち製薬学的に許容しうるすべての剤型が使用可能
である。
剤等が製剤のための他の添加物として使用可能である。
すなわち製薬学的に許容しうるすべての剤型が使用可能
である。
【００４７】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物は、単独で、あるいは２またはそれ以上の
異なった種類の化合物の混合物としても使用可能であ
り、化合物の総量は全薬剤組成の約０．１〜９９．５重
量％、好ましくは、０．５〜９５重量％である。
よび溶媒和物は、単独で、あるいは２またはそれ以上の
異なった種類の化合物の混合物としても使用可能であ
り、化合物の総量は全薬剤組成の約０．１〜９９．５重
量％、好ましくは、０．５〜９５重量％である。
【００４８】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物を含有する医薬組成物は、該化合物もしく
は該化合物同士の混合物と薬効のある他の化合物との組
合せで製剤化させてもよい。
よび溶媒和物を含有する医薬組成物は、該化合物もしく
は該化合物同士の混合物と薬効のある他の化合物との組
合せで製剤化させてもよい。
【００４９】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物の患者への１日当りの投与量は、個人差、
動物種、体重および治療状態によって変わるが、一般的
には、体重１kgにつき０．５〜５００mgの範囲であり、
好ましくは１〜３００mgである。
よび溶媒和物の患者への１日当りの投与量は、個人差、
動物種、体重および治療状態によって変わるが、一般的
には、体重１kgにつき０．５〜５００mgの範囲であり、
好ましくは１〜３００mgである。
【００５０】融合したオキサメチレン環をもつ（すなわ
ち、ピリド［１．２．３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキ
サジン誘導体を形成する）イソキノリン類は、例えば、
ヨーロッパ特許公開（ＥＰＯＳ）第４７００５号により
知られている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、融
合した環（従ってピリド［３．２．１−ｉｊ］−１，４
−ベンゾオキサジアジン類を形成している）中に２個の
隣接した窒素原子を有する点で、上記既知の化合物とは
明確に相違する。前記のとおり、これらの化合物き、グ
ラム陽性菌及びグラム陰性菌並びにマイコプラズマに対
して優れた且つ広範な抗菌活性を示すことにより区別さ
れる。
ち、ピリド［１．２．３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキ
サジン誘導体を形成する）イソキノリン類は、例えば、
ヨーロッパ特許公開（ＥＰＯＳ）第４７００５号により
知られている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、融
合した環（従ってピリド［３．２．１−ｉｊ］−１，４
−ベンゾオキサジアジン類を形成している）中に２個の
隣接した窒素原子を有する点で、上記既知の化合物とは
明確に相違する。前記のとおり、これらの化合物き、グ
ラム陽性菌及びグラム陰性菌並びにマイコプラズマに対
して優れた且つ広範な抗菌活性を示すことにより区別さ
れる。
【００５１】
【実施例】以下、実施例により、式（ＩＩＩ）の中間体
の製造および式（Ｉ）の対応する最終生成物の製造のた
めにのそれらの使用についてさらに具体的に説明する。
の製造および式（Ｉ）の対応する最終生成物の製造のた
めにのそれらの使用についてさらに具体的に説明する。
【００５２】出発物質の合成 参考例ジエチル＝Ｎ−(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフ
エニル)アミノメチレンマロナートの合成 (a) ２,３−ジフルオロ−６−ニトロフエノール(５０
０mg)をメタノール(７ml)に溶解し、５％Ｐd／Ｃ(６０m
g)を加えて、室温常圧下６時間水素添加した。触媒を窒
素気流下、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗２−アミノ
−５,６−ジフルオロフエノール４１４mgを得た。
エニル)アミノメチレンマロナートの合成 (a) ２,３−ジフルオロ−６−ニトロフエノール(５０
０mg)をメタノール(７ml)に溶解し、５％Ｐd／Ｃ(６０m
g)を加えて、室温常圧下６時間水素添加した。触媒を窒
素気流下、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗２−アミノ
−５,６−ジフルオロフエノール４１４mgを得た。
【００５３】(b) 上記アミン(４１４mg)とジエチル＝
エトキシメチレンマロナート(６１８mg)の混合物を窒素
雰囲気下、５分間１３０℃に加熱した。結晶性残渣をエ
タノール中で磨砕した後、ろ取して、ジエチル＝Ｎ−
(３,４−ジフルオロー２ーヒドロキシフエニル)アミノ
メチレンマロナート５９０mgを得た。融点１７８−１８
０℃、ＭＳm／z ３１５(Ｍ+)。
エトキシメチレンマロナート(６１８mg)の混合物を窒素
雰囲気下、５分間１３０℃に加熱した。結晶性残渣をエ
タノール中で磨砕した後、ろ取して、ジエチル＝Ｎ−
(３,４−ジフルオロー２ーヒドロキシフエニル)アミノ
メチレンマロナート５９０mgを得た。融点１７８−１８
０℃、ＭＳm／z ３１５(Ｍ+)。
【００５４】この母液を、クロロホルム／アセトン(２
０／１)を溶出溶媒に用いたシリカゲルクロマトグラフ
イーで精製し、さらに該化合物の結晶５９mgを得た。
０／１)を溶出溶媒に用いたシリカゲルクロマトグラフ
イーで精製し、さらに該化合物の結晶５９mgを得た。
【００５５】エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ートの合成(ルート１) (c) ベンジルブロミド(３０μl)をジエチル＝Ｎ−(３,
４−ジフルオロー２ーヒドロキシフエニル)アミノメチ
レンマロナート(８０mg)、無水炭酸カリウム(７０mg)お
よび乾燥ジメチルホルムアミド(１．５ml)の混合物へ加
えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶
媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、沈殿物
をろ過した。そのろ液を水で洗浄し、芒硝で乾燥した
後、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をヘキサンで洗浄
後、メタノールから再結晶して、ジエチル＝Ｎ−(２−
ベンジルオキシ−３,４−ジフルオロフエニル)アミノメ
チレンマロナート９０mgを得た。融点８７℃、ＭＳm／z
４０５(Ｍ+)。
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ートの合成(ルート１) (c) ベンジルブロミド(３０μl)をジエチル＝Ｎ−(３,
４−ジフルオロー２ーヒドロキシフエニル)アミノメチ
レンマロナート(８０mg)、無水炭酸カリウム(７０mg)お
よび乾燥ジメチルホルムアミド(１．５ml)の混合物へ加
えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶
媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、沈殿物
をろ過した。そのろ液を水で洗浄し、芒硝で乾燥した
後、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をヘキサンで洗浄
後、メタノールから再結晶して、ジエチル＝Ｎ−(２−
ベンジルオキシ−３,４−ジフルオロフエニル)アミノメ
チレンマロナート９０mgを得た。融点８７℃、ＭＳm／z
４０５(Ｍ+)。
【００５６】(d) 上記マロナート(２８０mg)のジフエ
ニルエーテル(２．８ml)溶液を、窒素雰囲気下、２５０
℃で３０分間加熱の後、放冷した。反応で生成したエタ
ノールを減圧下で留去し、残った暗褐色溶液をシリカゲ
ル(１０g)カラムに注ぎ、ベンゼン、ジクロロメタンそ
してジクロロメタン／アセトン(３０／１)の混合溶媒で
順次溶出した。生成物の純粋なフラクシヨンを集め、溶
媒を減圧下で留去した。
ニルエーテル(２．８ml)溶液を、窒素雰囲気下、２５０
℃で３０分間加熱の後、放冷した。反応で生成したエタ
ノールを減圧下で留去し、残った暗褐色溶液をシリカゲ
ル(１０g)カラムに注ぎ、ベンゼン、ジクロロメタンそ
してジクロロメタン／アセトン(３０／１)の混合溶媒で
順次溶出した。生成物の純粋なフラクシヨンを集め、溶
媒を減圧下で留去した。
【００５７】残渣を、ヘキサンと酢酸エチルエステルの
混合溶媒で洗浄し、エチル＝８−ベンジルオキシ−６,
７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボ
キシラート９０mgを得た。この粗結晶はこのまま次の反
応に使用できるが、メタノールから再結晶して分析上純
粋な結晶を得ることができた。融点２００−２０１℃、
ＭＳm／z ３５９(Ｍ+)。
混合溶媒で洗浄し、エチル＝８−ベンジルオキシ−６,
７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボ
キシラート９０mgを得た。この粗結晶はこのまま次の反
応に使用できるが、メタノールから再結晶して分析上純
粋な結晶を得ることができた。融点２００−２０１℃、
ＭＳm／z ３５９(Ｍ+)。
【００５８】エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ートの合成(ルート２) エチル＝６,７−ジフルオロ−４,８−ジヒドロキシ−３
−キノリンカルボキシラート(３００mg)の乾燥ジメチル
ホルムアミド(６ml)溶液に、撹拌しながら無水炭酸カリ
ウム(３０８mg)、次にベンジルクロリド(１４５μl)を
加えた。この混合物を５５〜６５℃で１１時間撹拌後、
水(３０ml)で希釈した。クロロホルムで溶媒抽出し、芒
硝で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン／クロ
ロホルム(１／２０)を溶出溶媒としたシリカゲル(７g)
を使ったクロマトグラフイーで分離後、メタノールから
再結晶して、エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ート１１３mgを得た。融点２００−２０１℃、ＭＳm／z
３５９(Ｍ+)。
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ートの合成(ルート２) エチル＝６,７−ジフルオロ−４,８−ジヒドロキシ−３
−キノリンカルボキシラート(３００mg)の乾燥ジメチル
ホルムアミド(６ml)溶液に、撹拌しながら無水炭酸カリ
ウム(３０８mg)、次にベンジルクロリド(１４５μl)を
加えた。この混合物を５５〜６５℃で１１時間撹拌後、
水(３０ml)で希釈した。クロロホルムで溶媒抽出し、芒
硝で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン／クロ
ロホルム(１／２０)を溶出溶媒としたシリカゲル(７g)
を使ったクロマトグラフイーで分離後、メタノールから
再結晶して、エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ート１１３mgを得た。融点２００−２０１℃、ＭＳm／z
３５９(Ｍ+)。
【００５９】エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジ
フルオロ−１−(ホルミルメチルアミノ)−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラートの合
成 (e) エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジフルオロ
−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラート(４
１０mg)、無水炭酸カリウム(３１５mg)および乾燥ジメ
チルホルムアミド(１０ml)の混合物を室温で３時間撹拌
後、Ｏ−(２,４−ジニトロフエニル)ヒドロキシルアミ
ン(２６０mg)を加えた。この反応混合物を室温でさらに
６．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した残渣に、
水(１２ml)を加えた後、室温で３時間撹拌した。沈殿物
をろ取し、冷水続いてエーテルで洗浄してエチル＝１−
アミノ−８−ベンジルオキシ−６,７−ジフルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシ
ラート４０５mgを得た。この沈殿物はこのまま次の反応
に使用できるが、メタノールから再結晶して分析上純粋
な結晶を得ることができた。融点１４３−１４４℃、Ｍ
Ｓm／z ３７４(Ｍ+)。
フルオロ−１−(ホルミルメチルアミノ)−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラートの合
成 (e) エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジフルオロ
−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラート(４
１０mg)、無水炭酸カリウム(３１５mg)および乾燥ジメ
チルホルムアミド(１０ml)の混合物を室温で３時間撹拌
後、Ｏ−(２,４−ジニトロフエニル)ヒドロキシルアミ
ン(２６０mg)を加えた。この反応混合物を室温でさらに
６．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した残渣に、
水(１２ml)を加えた後、室温で３時間撹拌した。沈殿物
をろ取し、冷水続いてエーテルで洗浄してエチル＝１−
アミノ−８−ベンジルオキシ−６,７−ジフルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシ
ラート４０５mgを得た。この沈殿物はこのまま次の反応
に使用できるが、メタノールから再結晶して分析上純粋
な結晶を得ることができた。融点１４３−１４４℃、Ｍ
Ｓm／z ３７４(Ｍ+)。
【００６０】(f) ９８％ギ酸(０．６０ml)を、無水酢
酸(１.５１ml)に０℃で加え、その混合物を０℃で１５
分間、５０℃で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。
上記アミン(４００mg)の９８％ギ酸(２.１ml)溶液をこ
の反応溶液に滴下した。この混合物を室温で２日間撹拌
後、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をエタノールから再
結晶して、エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジフ
ルオロ−１−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート４１０mgを得
た。融点１８８−１９０℃、ＭＳm／z ４０２(Ｍ+)。
酸(１.５１ml)に０℃で加え、その混合物を０℃で１５
分間、５０℃で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。
上記アミン(４００mg)の９８％ギ酸(２.１ml)溶液をこ
の反応溶液に滴下した。この混合物を室温で２日間撹拌
後、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をエタノールから再
結晶して、エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジフ
ルオロ−１−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート４１０mgを得
た。融点１８８−１９０℃、ＭＳm／z ４０２(Ｍ+)。
【００６１】(g) 上記ホルムアミド(４００mg)、無水
炭酸カリウム(２７５mg)および乾燥ジメチルホルムアミ
ド(１７ml)の混合物を室温で１．５時間撹拌した。この
混合物にヨウ化メチル(０.１９ml)を加えさらに２．５
時間撹拌を続けた。減圧下で溶媒を留去し、残渣を水と
クロロホルムで分配した。有機層を芒硝で乾燥後、減圧
下で蒸発乾固し、残渣をエタノールから結晶化して、エ
チル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジフルオロ−１−
(ホルミルメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキシラート３３５mgを得た。融
点１８０−１８１℃、ＭＳm／z ４１６(Ｍ+)。
炭酸カリウム(２７５mg)および乾燥ジメチルホルムアミ
ド(１７ml)の混合物を室温で１．５時間撹拌した。この
混合物にヨウ化メチル(０.１９ml)を加えさらに２．５
時間撹拌を続けた。減圧下で溶媒を留去し、残渣を水と
クロロホルムで分配した。有機層を芒硝で乾燥後、減圧
下で蒸発乾固し、残渣をエタノールから結晶化して、エ
チル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジフルオロ−１−
(ホルミルメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキシラート３３５mgを得た。融
点１８０−１８１℃、ＭＳm／z ４１６(Ｍ+)。
【００６２】６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１
−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸の合成 (h) エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジフルオロ
−１−(ホルミルメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート(３３０mg)を
クロロホルムに溶解し、５％Ｐd／Ｃ(５０mg)を加え
て、室温常圧下、４時間加水素分解した。反応混合物を
メタノール(１４ml)で希釈した後、触媒をろ過し、さら
にろ過された触媒をクロロホルム／メタノール(１／１)
の混合溶媒で洗浄した。ろ液を集め濃縮し、残渣をエタ
ノールから再結晶して、エチル＝６,７−ジフルオロ−
１−(ホルミルメチルアミノ)−８−ヒドロキシ−４−オ
キソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラー
ト２３９mgを得た。融点２２１−２２５℃(分解)、ＭＳ
m／z ３２６(Ｍ+)。
−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸の合成 (h) エチル＝８−ベンジルオキシ−６,７−ジフルオロ
−１−(ホルミルメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート(３３０mg)を
クロロホルムに溶解し、５％Ｐd／Ｃ(５０mg)を加え
て、室温常圧下、４時間加水素分解した。反応混合物を
メタノール(１４ml)で希釈した後、触媒をろ過し、さら
にろ過された触媒をクロロホルム／メタノール(１／１)
の混合溶媒で洗浄した。ろ液を集め濃縮し、残渣をエタ
ノールから再結晶して、エチル＝６,７−ジフルオロ−
１−(ホルミルメチルアミノ)−８−ヒドロキシ−４−オ
キソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラー
ト２３９mgを得た。融点２２１−２２５℃(分解)、ＭＳ
m／z ３２６(Ｍ+)。
【００６３】(i) 上記エステル(２１０mg)と０．５規
定水酸化ナトリウム溶液(５．２ml)の混合物を窒素雰囲
気下、１００℃で２時間加熱した。酢酸(０．１６ml)を
反応混合物へ加え酸性にすると沈殿物が生成した。この
沈殿物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥して、６,
７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−(メチルアミノ)
−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
ン酸１６８mgを得た。この沈殿物は、このまま次の反応
に使用できるが、エタノールから再結晶して分析上純粋
な結晶を得ることができた。融点２４８−２５０℃(分
解)、ＭＳm／z ２７０(Ｍ+)。
定水酸化ナトリウム溶液(５．２ml)の混合物を窒素雰囲
気下、１００℃で２時間加熱した。酢酸(０．１６ml)を
反応混合物へ加え酸性にすると沈殿物が生成した。この
沈殿物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥して、６,
７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−(メチルアミノ)
−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
ン酸１６８mgを得た。この沈殿物は、このまま次の反応
に使用できるが、エタノールから再結晶して分析上純粋
な結晶を得ることができた。融点２４８−２５０℃(分
解)、ＭＳm／z ２７０(Ｍ+)。
【００６４】実施例１９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４
−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸の合成 参考例(i)で得られた６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボン酸(１０５mg)、パラホルムア
ルデヒド(１５０mg)と乾燥ジオキサン(５ml)の混合物を
窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。減圧下で溶
媒を除去し、残渣にジメチルホルムアミド(２０ml)を加
えた。この混合物を２０分間撹拌後、ろ過した。さらに
このろ取した残渣をジメチルホルムアミドで洗浄し、ろ
液を集め減圧下で蒸発させた。その残渣を水中で磨砕
後、ろ取して、９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１
−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボ
ン酸９７mgを得た。分析上純粋な試料はジメチルホルム
アミドから再結晶することにより得られた。融点２９０
−２９２℃(分解)、ＭＳm／z ２８２(Ｍ+)。
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４
−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸の合成 参考例(i)で得られた６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボン酸(１０５mg)、パラホルムア
ルデヒド(１５０mg)と乾燥ジオキサン(５ml)の混合物を
窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。減圧下で溶
媒を除去し、残渣にジメチルホルムアミド(２０ml)を加
えた。この混合物を２０分間撹拌後、ろ過した。さらに
このろ取した残渣をジメチルホルムアミドで洗浄し、ろ
液を集め減圧下で蒸発させた。その残渣を水中で磨砕
後、ろ取して、９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１
−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボ
ン酸９７mgを得た。分析上純粋な試料はジメチルホルム
アミドから再結晶することにより得られた。融点２９０
−２９２℃(分解)、ＭＳm／z ２８２(Ｍ+)。
【００６５】実施例２９,１０−ジフルオロ−２,３−ジメチル−７−オキソ−
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]−１,
３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸の合成 参考例(i)で得られた６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボン酸(５０mg)、９０％アセトア
ルデヒド(１ml)とジオキサン(５ml)の混合物を窒素雰囲
気下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下
で蒸発させて、９,１０−ジフルオロ−２,３−ジメチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．
２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸５２mgを得た。融点２８５−２８９℃、ＭＳ
m／z ２９６(Ｍ+)。
２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]−１,
３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸の合成 参考例(i)で得られた６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボン酸(５０mg)、９０％アセトア
ルデヒド(１ml)とジオキサン(５ml)の混合物を窒素雰囲
気下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下
で蒸発させて、９,１０−ジフルオロ−２,３−ジメチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．
２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸５２mgを得た。融点２８５−２８９℃、ＭＳ
m／z ２９６(Ｍ+)。
【００６６】実施例３９,１０−ジフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)−３−
メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−
６−カルボン酸の合成 参考例(i)で得られた６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボン酸(５０mg)、グリコールアル
デヒドジエチルアセタール(４５μl)とp-トルエンスル
ホン酸ピリジニウム(７mg)を乾燥ジオキサン(２ml)に懸
濁させ窒素気流下、１１０℃で５時間加熱した。減圧下
で溶媒を除去して得られる結晶性残渣を、水とメタノー
ルで洗浄して、９,１０−ジフルオロ−２−(ヒドロキシ
メチル)−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキ
サジアジン−６−カルボン酸５２mgを得た。融点２５４
−２５８℃(分解)、ＭＳm／z ３１２(Ｍ+)。
メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−
６−カルボン酸の合成 参考例(i)で得られた６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボン酸(５０mg)、グリコールアル
デヒドジエチルアセタール(４５μl)とp-トルエンスル
ホン酸ピリジニウム(７mg)を乾燥ジオキサン(２ml)に懸
濁させ窒素気流下、１１０℃で５時間加熱した。減圧下
で溶媒を除去して得られる結晶性残渣を、水とメタノー
ルで洗浄して、９,１０−ジフルオロ−２−(ヒドロキシ
メチル)−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキ
サジアジン−６−カルボン酸５２mgを得た。融点２５４
−２５８℃(分解)、ＭＳm／z ３１２(Ｍ+)。
【００６７】実施例４９,１０−ジフルオロ−２−[(ジメチルアミノ)メチル]
−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸＝p−トルエンスルホナートの合
成 参考例(i)で得られた６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボン酸(５０mg)、ジメチルアミノ
アセトアルデヒドジメチルアセタール(３７mg)とp−ト
ルエンスルホン酸、１水和物(５３mg)を乾燥ジオキサン
(２ml)に懸濁させ窒素雰囲気下、１１０℃で１７時間加
熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をメタノールから
再結晶して９,１０−ジフルオロ−２−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾ
オキサジアジン−６−カルボン酸＝p−トルエンスルホ
ナート６１mgを得た。融点２３２−２３６℃(分解)、Ｆ
ＡＢ−ＭＳm／z ３４０(ＭＨ+)。
−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸＝p−トルエンスルホナートの合
成 参考例(i)で得られた６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−(メチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボン酸(５０mg)、ジメチルアミノ
アセトアルデヒドジメチルアセタール(３７mg)とp−ト
ルエンスルホン酸、１水和物(５３mg)を乾燥ジオキサン
(２ml)に懸濁させ窒素雰囲気下、１１０℃で１７時間加
熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をメタノールから
再結晶して９,１０−ジフルオロ−２−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾ
オキサジアジン−６−カルボン酸＝p−トルエンスルホ
ナート６１mgを得た。融点２３２−２３６℃(分解)、Ｆ
ＡＢ−ＭＳm／z ３４０(ＭＨ+)。
【００６８】実施例５９−フルオロ−３−メチル−１０−(４−メチル−１−
ピペラジニル)−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸の合成 実施例１で得られた９,１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．
２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジンー６ー
カルボン酸(３０mg)、Ｎ−メチルピペラジン(４７μl)
および乾燥ピリジン(３ml)を窒素雰囲気下、１００−１
１０℃で９時間加熱した。減圧下でピリジンを除去し、
残渣をメタノールから再結晶して、９−フルオロ−３−
メチル−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−
ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン
酸２３mgを得た。融点２６８−２６９℃(分解)、ＭＳm
／z ３６２(Ｍ+)。
ピペラジニル)−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド[３．２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸の合成 実施例１で得られた９,１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．
２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジンー６ー
カルボン酸(３０mg)、Ｎ−メチルピペラジン(４７μl)
および乾燥ピリジン(３ml)を窒素雰囲気下、１００−１
１０℃で９時間加熱した。減圧下でピリジンを除去し、
残渣をメタノールから再結晶して、９−フルオロ−３−
メチル−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−
ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン
酸２３mgを得た。融点２６８−２６９℃(分解)、ＭＳm
／z ３６２(Ｍ+)。
【００６９】以下の化合物を実施例５と類似の方法で合
成した。
成した。
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】以下の化合物を、実施例２、３および４で
得られた化合物を原料として、実施例５と類似の方法で
合成した。
得られた化合物を原料として、実施例５と類似の方法で
合成した。
【００７３】
【表４】
【００７４】実施例２２１０−[３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１−
ピロリジニル]−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１ーij]
−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸の
合成 実施例１で得られた９,１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．
２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸(２８mg)、３−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)ピロリジン(９４mg)および乾燥ピリジン(３ml)
を窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。減圧下で
ピリジンを除去し、残渣をメタノールから再結晶して、
１０−[３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１−
ピロリジニル]−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]
−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸３
６mgを得た。融点２２７−２３０℃、ＭＳm／z ４８２
(Ｍ+)。
ピロリジニル]−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１ーij]
−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸の
合成 実施例１で得られた９,１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．
２．１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸(２８mg)、３−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)ピロリジン(９４mg)および乾燥ピリジン(３ml)
を窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。減圧下で
ピリジンを除去し、残渣をメタノールから再結晶して、
１０−[３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１−
ピロリジニル]−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３．２．１−ij]
−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸３
６mgを得た。融点２２７−２３０℃、ＭＳm／z ４８２
(Ｍ+)。
【００７５】実施例２３フルオロボラン中間体を経由する９−フルオロ−３−メ
チル−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７−オ
キソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−ij]
−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸の
合成法 a) 実施例１で得た９,１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.
１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カル
ボン酸(１００mg)と６０％ホウフツ化水素酸水溶液(１m
l)の混合物を９０℃で１２時間加熱した。その反応混合
物を室温まで冷却後、その沈殿物をろ過によつて集め、
メタノールで洗浄後、減圧下で濃縮乾固させ、１１０mg
の粗製の９,１０−ジフルオロ−６−[[(ジフルオロボリ
ル)オキシ]カルボニル]−３−メチル−２,３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド[３.２.１−ij]１,３,４−ベンゾオキサ
ジアジン−７−オンを得た;ＦＡＢ−ＭＳm／z ３３１
(ＭＨ+）。
チル−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７−オ
キソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−ij]
−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸の
合成法 a) 実施例１で得た９,１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.
１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カル
ボン酸(１００mg)と６０％ホウフツ化水素酸水溶液(１m
l)の混合物を９０℃で１２時間加熱した。その反応混合
物を室温まで冷却後、その沈殿物をろ過によつて集め、
メタノールで洗浄後、減圧下で濃縮乾固させ、１１０mg
の粗製の９,１０−ジフルオロ−６−[[(ジフルオロボリ
ル)オキシ]カルボニル]−３−メチル−２,３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド[３.２.１−ij]１,３,４−ベンゾオキサ
ジアジン−７−オンを得た;ＦＡＢ−ＭＳm／z ３３１
(ＭＨ+）。
【００７６】b) 上記ボラン中間体(３３mg)をジメチル
スルホキシド(１ml)に溶解し、かくはんしつつＮ−メチ
ルピペラジン(１５μl)とトリエチルアミン(２０μl)を
加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を凍結乾燥し
た。その残渣を、メタノールから結晶化し２８mgの黄色
結晶６−[[(ジフルオロボリル)オキシ]カルボニル]−９
−フルオロ−３−メチル−１０−(４−メチル−１−ピ
ペラジニル)−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.
１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−７−オン
を得た。融点２２８−２３０℃（dec.）；ＦＡＢ−ＭＳ
m／z ４１１(ＭＨ+）。
スルホキシド(１ml)に溶解し、かくはんしつつＮ−メチ
ルピペラジン(１５μl)とトリエチルアミン(２０μl)を
加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を凍結乾燥し
た。その残渣を、メタノールから結晶化し２８mgの黄色
結晶６−[[(ジフルオロボリル)オキシ]カルボニル]−９
−フルオロ−３−メチル−１０−(４−メチル−１−ピ
ペラジニル)−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.
１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−７−オン
を得た。融点２２８−２３０℃（dec.）；ＦＡＢ−ＭＳ
m／z ４１１(ＭＨ+）。
【００７７】c) トリエチルアミン(３μl)を、上記ボ
ラン中間体(５mg)の９５％エタノール(１ml)溶液に加え
た。４時間加熱還流した後、その反応溶液を室温まで冷
却した。生じた沈殿をろ過して集め、９−フルオロ−３
−メチル−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７
−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−
ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン
酸を得た。融点２６８−２６９℃（dec.）。
ラン中間体(５mg)の９５％エタノール(１ml)溶液に加え
た。４時間加熱還流した後、その反応溶液を室温まで冷
却した。生じた沈殿をろ過して集め、９−フルオロ−３
−メチル−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７
−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[３.２.１−
ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン
酸を得た。融点２６８−２６９℃（dec.）。
【００７８】実施例２４アセトキシボラン中間体を経由する９−フルオロ−３−
メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸の合成法 ａ）実施例１で得た９，１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−
６−カルボン酸（１００mg）と無水酢酸（１ml）とトリ
アセトキシボラン（１００mg）を混合し、１５分間、１
４０℃で加熱した。その反応混合物を減圧下で溶媒留去
した。その残渣をアセトンで処理し、ろ過し、１３８mg
の６−［［（ジアセトキシボリル）オキシ］カルボニ
ル］−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１，３，
４−ベンゾオキサジアジン−７−オンを得た；ＦＡＢ−
ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（ＭＨ+）。
メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸の合成法 ａ）実施例１で得た９，１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−
６−カルボン酸（１００mg）と無水酢酸（１ml）とトリ
アセトキシボラン（１００mg）を混合し、１５分間、１
４０℃で加熱した。その反応混合物を減圧下で溶媒留去
した。その残渣をアセトンで処理し、ろ過し、１３８mg
の６−［［（ジアセトキシボリル）オキシ］カルボニ
ル］−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１，３，
４−ベンゾオキサジアジン−７−オンを得た；ＦＡＢ−
ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（ＭＨ+）。
【００７９】ｂ）Ｎ−メチルピペラジン（１５μl）と
トリエチルアミン（２０μl）を、上記ボラン中間体
（４１mg）のジメチルスルホキシド（１ml）溶液に加え
た。その混合物を、室温で２時間撹拌後、その反応混合
液を凍結乾燥した。その残渣は、メタノール／エーテル
から結晶化させ、３４mgの黄色結晶６−［［（ジアセト
キシボリル）オキシ］カルボニル］−９−フルオロ−３
−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］
−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−７−オンを得
た。融点１５６−１５７℃（dec.）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ
／ｚ ４９１（ＭＨ+）。
トリエチルアミン（２０μl）を、上記ボラン中間体
（４１mg）のジメチルスルホキシド（１ml）溶液に加え
た。その混合物を、室温で２時間撹拌後、その反応混合
液を凍結乾燥した。その残渣は、メタノール／エーテル
から結晶化させ、３４mgの黄色結晶６−［［（ジアセト
キシボリル）オキシ］カルボニル］−９−フルオロ−３
−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］
−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−７−オンを得
た。融点１５６−１５７℃（dec.）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ
／ｚ ４９１（ＭＨ+）。
【００８０】ｃ）上記ボラン中間体（５mg）をアセトン
（０．１ml）にけん濁させ、濃塩酸（２．５μl）を加
えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷中で冷却
した。生じた沈殿を、ろ過して集め９５％エタノール
（０．１ml）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン
（２μl）を加え、混合物を１時間加熱還流した。その
溶液を、室温まで冷却した後、生じた沈殿をろ過して集
め、９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１，３，４−ベン
ゾオキサジアジン−６−カルボン酸、を得た。融点２６
８−２６９℃（dec.）。
（０．１ml）にけん濁させ、濃塩酸（２．５μl）を加
えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷中で冷却
した。生じた沈殿を、ろ過して集め９５％エタノール
（０．１ml）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン
（２μl）を加え、混合物を１時間加熱還流した。その
溶液を、室温まで冷却した後、生じた沈殿をろ過して集
め、９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１，３，４−ベン
ゾオキサジアジン−６−カルボン酸、を得た。融点２６
８−２６９℃（dec.）。
【００８１】実施例２５および２６ 実施例５または実施例２２に述べたと同様の方法を使用
して、実施例１で得られた化合物から、以下の化合物を
得た。
して、実施例１で得られた化合物から、以下の化合物を
得た。
【００８２】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鎌田 みや子 神奈川県茅ケ崎市松風台18−26 (72)発明者 青木 雅弘 神奈川県藤沢市川名637 (72)発明者 大塚 達男 神奈川県藤沢市辻堂太平台２−１−６ グ リーンハイツ101
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩＩ） 【化１】 式中、Ｘ′はハロゲン原子であり；Ｒ1は水素原子、ま
たは低級アルキル、 ベンジルおよび低級アルカノイルオキシアルキルから選
ばれるカルボキシ保護基を示し；Ｒ2はフッ素原子で置
換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ3は水素
原子、または水酸基もしくはジ−低級アルキルアミノ基
で置換されていてもよい低級アルキル基を示し；そして
存在するアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ
基は保護されていてもよい、で表されるピリドベンゾオ
キサジアジン誘導体。 - 【請求項２】 ９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３．２．
１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸である請求項１の化合物。
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