JPH0819120B2 - キノリン誘導体 - Google Patents
キノリン誘導体Info
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- JPH0819120B2 JPH0819120B2 JP6133905A JP13390594A JPH0819120B2 JP H0819120 B2 JPH0819120 B2 JP H0819120B2 JP 6133905 A JP6133905 A JP 6133905A JP 13390594 A JP13390594 A JP 13390594A JP H0819120 B2 JPH0819120 B2 JP H0819120B2
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- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】本発明は一般式（Ｖ）
【０００２】
【化２】
【０００３】式中、Ｒ1はイミダゾールまたは４−メチ
ル−１−ピペラジン環を示し；そしてＲ2は低級アルキ
ル基を示す、で表わされるキノリン誘導体に関する。
ル−１−ピペラジン環を示し；そしてＲ2は低級アルキ
ル基を示す、で表わされるキノリン誘導体に関する。
【０００４】これらの化合物は、治療学的に活性なピリ
ドベンゾオキサジアジン誘導体、殊に一般式（Ｉ）
ドベンゾオキサジアジン誘導体、殊に一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】式中、Ｒ1およびＲ2は前記したと同様の意
味を有する、で表わされる抗菌剤の有効成分として有用
な１０−置換−９−フルオロ−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［３．２．１−ｉｊ］−１，３，
４−ベンゾオキサジアジン−６カルボン酸誘導体並びに
その製薬学的に許容しうる塩、および式（Ｉ）の化合物
またはその塩の水和物または溶媒和物の製造のために有
用な中間体である。
味を有する、で表わされる抗菌剤の有効成分として有用
な１０−置換−９−フルオロ−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［３．２．１−ｉｊ］−１，３，
４−ベンゾオキサジアジン−６カルボン酸誘導体並びに
その製薬学的に許容しうる塩、および式（Ｉ）の化合物
またはその塩の水和物または溶媒和物の製造のために有
用な中間体である。
【０００７】本明細書において、特に断らない限り、用
語「低級」は好ましくは炭素数７個までを含む炭素鎖を
意味するものである。
語「低級」は好ましくは炭素数７個までを含む炭素鎖を
意味するものである。
【０００８】低級アルキル基は、好ましくは１〜４個の
炭素原子を含み、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等である。
炭素原子を含み、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等である。
【０００９】式（Ｉ）の新規な１０−置換−９−フルオ
ロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［３．２．１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジア
ジン−６カルボン酸誘導体およびその製薬学的に許容し
うる塩並びに該化合物およびこれらの塩の水和物または
溶媒和物は前記式（Ｖ）の化合物をホルムアルデヒドあ
るいはその重合体またはアセタールと反応させることに
より製造することができる。
ロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［３．２．１−ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジア
ジン−６カルボン酸誘導体およびその製薬学的に許容し
うる塩並びに該化合物およびこれらの塩の水和物または
溶媒和物は前記式（Ｖ）の化合物をホルムアルデヒドあ
るいはその重合体またはアセタールと反応させることに
より製造することができる。
【００１０】式（Ｖ）によって表わされる中間体化合物
は、例えば、下記反応式ａ）またはｂ）によって製造す
ることができる。
は、例えば、下記反応式ａ）またはｂ）によって製造す
ることができる。
【００１１】
【化４】
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同様の意味
を示し、Ｘ′は水素であり；Ｒ′はベンジル基、メトキ
シベンジル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメ
チル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、t−ブチ
ル基、t−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベン
ゾイル基等の保護基を表わし；そしてＲ″はホルミル
基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル
基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル基、フエノキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基等の
保護基を表わす）出発物質として使用される式（Ｖ）で
表わされる化合物は新規な化合物であり、この化合物
は、化合物（Ｈ）または（Ｖａ）と式ＨＲ1（ここで、
Ｒ1は上記のとおりである）のアミンとの反応の最終工
程を包含する。前記反応式ａ）またはｂ）に従って製造
することができる。
を示し、Ｘ′は水素であり；Ｒ′はベンジル基、メトキ
シベンジル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメ
チル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、t−ブチ
ル基、t−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベン
ゾイル基等の保護基を表わし；そしてＲ″はホルミル
基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル
基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル基、フエノキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基等の
保護基を表わす）出発物質として使用される式（Ｖ）で
表わされる化合物は新規な化合物であり、この化合物
は、化合物（Ｈ）または（Ｖａ）と式ＨＲ1（ここで、
Ｒ1は上記のとおりである）のアミンとの反応の最終工
程を包含する。前記反応式ａ）またはｂ）に従って製造
することができる。
【００１４】（Ｖ）の化合物とホルムアルデヒドあるい
はその重合体またはアセタールとの反応は、所望によ
り、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレンウレア、酢
酸等の溶媒中で行うことができる。二種類またはそれ以
上の溶媒の混合物も使用することができる。
はその重合体またはアセタールとの反応は、所望によ
り、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレンウレア、酢
酸等の溶媒中で行うことができる。二種類またはそれ以
上の溶媒の混合物も使用することができる。
【００１５】所望により、この反応は、酢酸、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ピリ
ジニウム＝p−トルエンスルホナート、塩化第二鉄、塩
化亜鉛、クロロトリメチルシラン、ナフイオン−Ｈ（過
フツ化スルホン酸樹脂:アルドリツチ化学社製）、アン
バーリスト−１５（強酸性巨大網状構造樹脂：アルドリ
ツチ化学社製）等の酸触媒の存在下で行なってもよい。
酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ピリ
ジニウム＝p−トルエンスルホナート、塩化第二鉄、塩
化亜鉛、クロロトリメチルシラン、ナフイオン−Ｈ（過
フツ化スルホン酸樹脂:アルドリツチ化学社製）、アン
バーリスト−１５（強酸性巨大網状構造樹脂：アルドリ
ツチ化学社製）等の酸触媒の存在下で行なってもよい。
【００１６】反応温度は、比較的広い範囲でかえること
ができ、一般的に、反応は２０℃〜１５０℃の温度で行
なわれる。
ができ、一般的に、反応は２０℃〜１５０℃の温度で行
なわれる。
【００１７】本発明により提供される方法の好ましい実
施態様において、式（Ｖ）の化合物１モルに対してホル
ムアルデヒドあるいはその重合体またはアセタールの約
１モルまたは過剰モルが用いられる。
施態様において、式（Ｖ）の化合物１モルに対してホル
ムアルデヒドあるいはその重合体またはアセタールの約
１モルまたは過剰モルが用いられる。
【００１８】式（Ｖ）で表わされる出発物質を以下に例
示する：６−フルオロ−８−ヒドロキシ−７−（１−イ
ミダゾリル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸、６−フル
オロ−８−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ)−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１,
４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸。
示する：６−フルオロ−８−ヒドロキシ−７−（１−イ
ミダゾリル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸、６−フル
オロ−８−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ)−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１,
４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸。
【００１９】式（Ｖ）の化合物と反応させうる化合物の
例は、ホルムアルデヒド、その重合体例えばパラホルム
アルデヒド、そのアセタール例えばジメトキシメタン等
である。
例は、ホルムアルデヒド、その重合体例えばパラホルム
アルデヒド、そのアセタール例えばジメトキシメタン等
である。
【００２０】式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうる
塩、またはその塩の水和物または溶媒和物を製造する場
合、それらはそれ自体既知の方法、例えば、式（Ｉ）の
カルボン酸と、１当量の所望の塩基を反応させるか、ま
たは、逆に遊離の塩基である式（Ｉ）を有機酸または無
機酸と反応させることにより合成することができる。こ
の反応は、水または有機溶媒（例えば、エタノール、メ
タノール、アセトン等の）中で簡便に行なうことができ
る。塩を生成する際に、温度はそれほど重要ではない。
塩の生成は一般的には室温で行なわれるか、室温よりい
くぶん高いかまたは低目の温度、例えば０℃〜５０℃の
範囲でも行うことができる。
塩、またはその塩の水和物または溶媒和物を製造する場
合、それらはそれ自体既知の方法、例えば、式（Ｉ）の
カルボン酸と、１当量の所望の塩基を反応させるか、ま
たは、逆に遊離の塩基である式（Ｉ）を有機酸または無
機酸と反応させることにより合成することができる。こ
の反応は、水または有機溶媒（例えば、エタノール、メ
タノール、アセトン等の）中で簡便に行なうことができ
る。塩を生成する際に、温度はそれほど重要ではない。
塩の生成は一般的には室温で行なわれるか、室温よりい
くぶん高いかまたは低目の温度、例えば０℃〜５０℃の
範囲でも行うことができる。
【００２１】前記の工程で有用な製薬学的に許容しうる
酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマイレン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、
４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アミノサリチル
酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、グルコン酸、グルクロン
酸、ガラクツロン酸、アスパラギン酸およびグルタミン
酸;メチオニン、トリプトフアン、リジン、アルギニン
等である。
酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマイレン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、
４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アミノサリチル
酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、グルコン酸、グルクロン
酸、ガラクツロン酸、アスパラギン酸およびグルタミン
酸;メチオニン、トリプトフアン、リジン、アルギニン
等である。
【００２２】その酸付加塩は、金属水酸化物、アンモニ
ア等の塩基処理によって遊離型に変換することができ
る。
ア等の塩基処理によって遊離型に変換することができ
る。
【００２３】式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、式
（Ｉ）の化合物とアルカリもしくはアルカリ土類金属水
酸化物等の金属塩基、または有機アミンとを反応させる
ことにより合成することができる。
（Ｉ）の化合物とアルカリもしくはアルカリ土類金属水
酸化物等の金属塩基、または有機アミンとを反応させる
ことにより合成することができる。
【００２４】陽イオンとして使用される金属の例として
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
等である。アミンの例としては、ジエタノールアミン、
Ｎ，Ｎ′−ベンジルエチレンジアミン、コリン、エチレ
ンジアミン等である。
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
等である。アミンの例としては、ジエタノールアミン、
Ｎ，Ｎ′−ベンジルエチレンジアミン、コリン、エチレ
ンジアミン等である。
【００２５】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付
加塩は、例えば水に対する溶解性のように、ある種の物
性が対応する遊離型のそれとは異なっている。
加塩は、例えば水に対する溶解性のように、ある種の物
性が対応する遊離型のそれとは異なっている。
【００２６】式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬学的
に許容しうる塩は、非溶媒和型、もしくは水和物を含む
溶媒和型としても存在しうる。
に許容しうる塩は、非溶媒和型、もしくは水和物を含む
溶媒和型としても存在しうる。
【００２７】水和物は、製造工程の間で生じうるか、ま
たは当初無水であった生成物が吸湿性を有するために徐
々に水和することにより生成しうる。水和物の管理され
た製造は、完全もしくは不完全に無水の生成物を、例え
ば約１０℃〜４０℃で、ある一定の湿度に保つことによ
り行なうことができる。製薬学的に許容しうるエタノー
ル等を含む溶媒和物は、結晶化の際等に得られる。
たは当初無水であった生成物が吸湿性を有するために徐
々に水和することにより生成しうる。水和物の管理され
た製造は、完全もしくは不完全に無水の生成物を、例え
ば約１０℃〜４０℃で、ある一定の湿度に保つことによ
り行なうことができる。製薬学的に許容しうるエタノー
ル等を含む溶媒和物は、結晶化の際等に得られる。
【００２８】本発明により提供されるある種の化合物
は、不斉中心を有する。純粋なＤ−異性体、純粋なＬ−
異性体およびラセミ体を含むそれらの混合体もまた本発
明に包含される。
は、不斉中心を有する。純粋なＤ−異性体、純粋なＬ−
異性体およびラセミ体を含むそれらの混合体もまた本発
明に包含される。
【００２９】式（Ｉ）の化合物それらの塩、水和物およ
び溶媒和物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌ならび
にマイコプラズマに対して広範な抗菌活性を示し、感染
症の処置および予防のための薬剤として使用することが
できる。
び溶媒和物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌ならび
にマイコプラズマに対して広範な抗菌活性を示し、感染
症の処置および予防のための薬剤として使用することが
できる。
【００３０】これらの化合物のインビトロおよびインビ
ボの抗菌活性を以下に示す。
ボの抗菌活性を以下に示す。
【００３１】１．インビトロ抗菌活性 式（Ｉ）の代表的なピリド[３．２．１−ｉｊ］−１，
３，４−ベンゾオキサジアジン誘導体のインビトロの抗
菌活性は、標準寒天希釈法によって試験した［Chemothe
rapy，２２，１１２６(１９７４）参照］。それらの最
小発育阻止濃度(ＭＩＣ μg／ml）を表１、表２に示
す。ここで使用した化合物は、以下それぞれの実施例に
記載した方法により合成した。
３，４−ベンゾオキサジアジン誘導体のインビトロの抗
菌活性は、標準寒天希釈法によって試験した［Chemothe
rapy，２２，１１２６(１９７４）参照］。それらの最
小発育阻止濃度(ＭＩＣ μg／ml）を表１、表２に示
す。ここで使用した化合物は、以下それぞれの実施例に
記載した方法により合成した。
【００３２】
【表１】
【００３３】 表−２ ──────────────────────────────── 抗菌スペクトルMIC(μg/ml) 嫌気性微生物 化合物 (実施例番号) 2a ──────────────────────────────── Bacteroides fragilis ATCC 23745 0.78 Bacteroides fragilis NR 2579 3.13 Bacteroides fragilis NR 2582 0.78 Bacteroides fragilis NR 2583 0.39 Bacteroides fragilis NR 2584 0.78 Bacteroides distasonis NR 2578 0.78 Bacteroides thetaiotaomicron NR2588 1.56 Bifidobacterium adolescentis ATCC 15703 0.39 Ciostridium botulinum NR 2611 0.10 Ciostridium perfringens NR 2612 0.39 Ciostridium moniliforme ATCC 25546 0.78 Fusobacterium varium ATCC 8501 12.5 Peptococcus prevotii ATCC 9321 1.56 Peptococcus variabilis ATCC 14955 0.78 Peptostreptococcus anaerobius NR 2743 0.39 Peopionibacterium acnes ATCC 11828 0.78 Mycoplasma ──────────────────────────────── Mycoplasma hominis NR 2952 0.10 ──────────────────────────────── ２．インビボ治療効果 後述の実施例２ａで合成したピリド［３．２．１−ｉ
ｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン誘導体のイン
ビボでの抗菌活性は、Escherichia coli ML 4707、Pseud
omonas aeruginosa 4 au 542 およびStreptococcus pne
umoniae 6-001 の致死感染に対して試験した。体重約２
０ｇのＩＣＲマウスにそれぞれの菌液を腹空内投与で感
染させた。試験化合物は、感染と同時に経口あるいは皮
下投与した。死亡率は、５日間後に判定し、感染死から
５０％の動物が救われる有効量（ＥＤ50、mg／kg）で表
わす（表３）。
ｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジアジン誘導体のイン
ビボでの抗菌活性は、Escherichia coli ML 4707、Pseud
omonas aeruginosa 4 au 542 およびStreptococcus pne
umoniae 6-001 の致死感染に対して試験した。体重約２
０ｇのＩＣＲマウスにそれぞれの菌液を腹空内投与で感
染させた。試験化合物は、感染と同時に経口あるいは皮
下投与した。死亡率は、５日間後に判定し、感染死から
５０％の動物が救われる有効量（ＥＤ50、mg／kg）で表
わす（表３）。
【００３４】 ３．急性毒性 後述の実施例２および２ａで得られた化合物のそれぞれ
の５０％致死量（ＬＤ50）は、２０００mg／kg以上であ
った。これらの化合物の急性毒性は、ＩＣＲマウスに経
口投与して調べた。
の５０％致死量（ＬＤ50）は、２０００mg／kg以上であ
った。これらの化合物の急性毒性は、ＩＣＲマウスに経
口投与して調べた。
【００３５】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびマ
イコプラズマに対して幅広い抗菌活性を有し、特に、ペ
ニシリン類、セフアロスポリン類、アミノグリコシド
類、テトラサイクリン類等の様々な抗生物質に耐性とな
った微生物にも幅広い抗菌活性を示す。
よび溶媒和物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびマ
イコプラズマに対して幅広い抗菌活性を有し、特に、ペ
ニシリン類、セフアロスポリン類、アミノグリコシド
類、テトラサイクリン類等の様々な抗生物質に耐性とな
った微生物にも幅広い抗菌活性を示す。
【００３６】さらに式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水
和物および溶媒和物は、低毒性かつ強力で幅広い抗菌活
性を有する。マウスにおける全身性細菌感染における該
化合物の防御効果は、すでに市販されている合成抗菌剤
の効果よりも非常に優れている。それゆえ、式（Ｉ）の
化合物、それらの塩、水和物および溶媒和物は、人およ
び動物における、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびバ
クテリア状の微生物によっておこされる病気の予防と治
療に使用して優れた効果が期待できる。たとえば次に述
べる微生物あるいは、それらの複合感染によって引きお
こされる病気の処置および／または予防が可能である：
Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enteroc
occus, Micrococcus, Lactbacillus, Bifidobacterium,
Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostrep
tococcus, Propionibacterium, Escherishia, Citrobac
ter Compylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Prote
us, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, V
ibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetob
acter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroides, Fusob
acterium, Mycoplasma およびその他の微生物。
和物および溶媒和物は、低毒性かつ強力で幅広い抗菌活
性を有する。マウスにおける全身性細菌感染における該
化合物の防御効果は、すでに市販されている合成抗菌剤
の効果よりも非常に優れている。それゆえ、式（Ｉ）の
化合物、それらの塩、水和物および溶媒和物は、人およ
び動物における、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびバ
クテリア状の微生物によっておこされる病気の予防と治
療に使用して優れた効果が期待できる。たとえば次に述
べる微生物あるいは、それらの複合感染によって引きお
こされる病気の処置および／または予防が可能である：
Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enteroc
occus, Micrococcus, Lactbacillus, Bifidobacterium,
Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostrep
tococcus, Propionibacterium, Escherishia, Citrobac
ter Compylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Prote
us, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, V
ibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetob
acter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroides, Fusob
acterium, Mycoplasma およびその他の微生物。
【００３７】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物は、様々な一般的な投与方法によって、人
あるいは動物に経口あるいは非経口的に投与可能であ
る。
よび溶媒和物は、様々な一般的な投与方法によって、人
あるいは動物に経口あるいは非経口的に投与可能であ
る。
【００３８】さらに式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水
和物および溶媒和物は、単独で使用されるか、あるい
は、補助剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤等ととも
に例えば、錠剤、顆粒剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
ゲル、ドライシロツプ剤、シロツプ剤、アンプル、懸濁
剤、液剤、乳剤、軟膏剤、ペースト、クリーム、坐剤等
のような一般的な医薬組成物の形で使用することができ
る。
和物および溶媒和物は、単独で使用されるか、あるい
は、補助剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤等ととも
に例えば、錠剤、顆粒剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
ゲル、ドライシロツプ剤、シロツプ剤、アンプル、懸濁
剤、液剤、乳剤、軟膏剤、ペースト、クリーム、坐剤等
のような一般的な医薬組成物の形で使用することができ
る。
【００３９】さらに溶解遅延剤、吸収促進剤、界面活性
剤等が製剤のための他の添加物として使用可能である。
すなわち製薬学的に許容しうるすべての剤型が使用可能
である。
剤等が製剤のための他の添加物として使用可能である。
すなわち製薬学的に許容しうるすべての剤型が使用可能
である。
【００４０】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物お
よび溶媒和物は、単独で、あるいは２またはそれ以上の
異なった種類の化合物の混合物としても使用可能であ
り、化合物の総量は全薬剤組成の約０．１〜９９．５重
量％、好ましくは、０．５〜９５重量％である。
よび溶媒和物は、単独で、あるいは２またはそれ以上の
異なった種類の化合物の混合物としても使用可能であ
り、化合物の総量は全薬剤組成の約０．１〜９９．５重
量％、好ましくは、０．５〜９５重量％である。
【００４１】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物ま
たは溶媒和物を含有する医薬組成物は、該化合物もしく
は該化合物同士の混合物と薬効のある他の化合物との組
合せで製剤化させてもよい。
たは溶媒和物を含有する医薬組成物は、該化合物もしく
は該化合物同士の混合物と薬効のある他の化合物との組
合せで製剤化させてもよい。
【００４２】式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物ま
たは溶媒和物の患者への１日当りの投与量は、個人差、
動物種、体重および治療状態によって変わるが、一般的
には、体重１kgにつき０．５〜５００mgの範囲であり、
好ましくは１〜３００mgである。
たは溶媒和物の患者への１日当りの投与量は、個人差、
動物種、体重および治療状態によって変わるが、一般的
には、体重１kgにつき０．５〜５００mgの範囲であり、
好ましくは１〜３００mgである。
【００４３】融合したオキサメチレン環をもつ（すなわ
ち、ピリド［１．２．３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキ
サジン誘導体を形成する）イソキノリン類は、例えばヨ
ーロッパ特許公開（ＥＰＯＳ）第４７００５号により知
られている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、融合
した環（従ってピリド［３．２．１−ｉｊ］−１，４−
ベンゾオキサジアジン類を形成している）中に２個の隣
接した窒素原子を有する点で、上記既知の化合物とは明
確に相違する。前記のとおり、これらの化合物は、グラ
ム陽性菌及びグラム陰性菌並びにマイコプラズマに対し
て優れた且つ広範な抗菌活性を示すことにより区別され
る。
ち、ピリド［１．２．３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキ
サジン誘導体を形成する）イソキノリン類は、例えばヨ
ーロッパ特許公開（ＥＰＯＳ）第４７００５号により知
られている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、融合
した環（従ってピリド［３．２．１−ｉｊ］−１，４−
ベンゾオキサジアジン類を形成している）中に２個の隣
接した窒素原子を有する点で、上記既知の化合物とは明
確に相違する。前記のとおり、これらの化合物は、グラ
ム陽性菌及びグラム陰性菌並びにマイコプラズマに対し
て優れた且つ広範な抗菌活性を示すことにより区別され
る。
【００４４】
【実施例】以下、実施例により、式（Ｖ）の中間体の製
造および式（Ｉ）の対応する最終生成物の製造のための
それらの使用についてさらに具体的に説明する。
造および式（Ｉ）の対応する最終生成物の製造のための
それらの使用についてさらに具体的に説明する。
【００４５】出発物質の合成 参考例ジエチル＝Ｎ−(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフ
エニル)アミノメチレンマロナートの合成 (a) ２,３−ジフルオロ−６−ニトロフエノール（５０
０mg）をメタノール（７ml）に溶解し、５％Ｐd／Ｃ
（６０mg）を加えて、室温常圧下６時間水素添加した。
触媒を窒素気流下、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗２
−アミノ−５，６−ジフルオロフエノール４１４mgを得
た。
エニル)アミノメチレンマロナートの合成 (a) ２,３−ジフルオロ−６−ニトロフエノール（５０
０mg）をメタノール（７ml）に溶解し、５％Ｐd／Ｃ
（６０mg）を加えて、室温常圧下６時間水素添加した。
触媒を窒素気流下、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗２
−アミノ−５，６−ジフルオロフエノール４１４mgを得
た。
【００４６】(b) 上記アミン（４１４mg）とジエチル
＝エトキシメチレンマロナート（６１８mg）の混合物を
窒素雰囲気下、５分間１３０℃に加熱した。結晶性残渣
をエタノール中で磨砕した後、ろ取して、ジエチル＝Ｎ
−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフエニル）ア
ミノメチレンマロナート５９０mgを得た。融点１７８−
１８０℃、ＭＳm／z ３１５（Ｍ+）。
＝エトキシメチレンマロナート（６１８mg）の混合物を
窒素雰囲気下、５分間１３０℃に加熱した。結晶性残渣
をエタノール中で磨砕した後、ろ取して、ジエチル＝Ｎ
−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフエニル）ア
ミノメチレンマロナート５９０mgを得た。融点１７８−
１８０℃、ＭＳm／z ３１５（Ｍ+）。
【００４７】この母液を、クロロホルム／アセトン（２
０／１）を溶出溶媒に用いたシリカゲルクロマトグラフ
イーで精製し、さらに該化合物の結晶５９mgを得た。
０／１）を溶出溶媒に用いたシリカゲルクロマトグラフ
イーで精製し、さらに該化合物の結晶５９mgを得た。
【００４８】エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ートの合成（ルート１） (c) ベンジルブロミド（３０μl）をジエチル＝Ｎ−
（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフエニル）アミ
ノメチレンマロナート（８０mg）、無水炭酸カリウム
（７０mg）および乾燥ジメチルホルムアミド（１．５m
l）の混合物へ加えた。この混合物を室温で２時間撹拌
した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに
溶解させ、沈殿物をろ過した。そのろ液を水で洗浄し、
芒硝で乾燥した後、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をヘ
キサンで洗浄後、メタノールから再結晶して、ジエチル
＝Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロフエ
ニル）アミノメチレンマロナート９０mgを得た。融点８
７℃、ＭＳm／z ４０５（Ｍ+）。
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ートの合成（ルート１） (c) ベンジルブロミド（３０μl）をジエチル＝Ｎ−
（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフエニル）アミ
ノメチレンマロナート（８０mg）、無水炭酸カリウム
（７０mg）および乾燥ジメチルホルムアミド（１．５m
l）の混合物へ加えた。この混合物を室温で２時間撹拌
した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに
溶解させ、沈殿物をろ過した。そのろ液を水で洗浄し、
芒硝で乾燥した後、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をヘ
キサンで洗浄後、メタノールから再結晶して、ジエチル
＝Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロフエ
ニル）アミノメチレンマロナート９０mgを得た。融点８
７℃、ＭＳm／z ４０５（Ｍ+）。
【００４９】(d) 上記マロナート（２８０mg）のジフ
エニルエーテル（２．８ml）溶液を、窒素雰囲気下、２
５０℃で３０分間加熱の後、放冷した。反応で生成した
エタノールを減圧下で留去し、残った暗褐色溶液をシリ
カゲル（１０g）カラムに注ぎ、ベンゼン、ジクロロメ
タンそしてジクロロメタン／アセトン(３０／１)の混合
溶媒で順次溶出した。生成物の純粋なフラクシヨンを集
め、溶媒を減圧下で留去した。
エニルエーテル（２．８ml）溶液を、窒素雰囲気下、２
５０℃で３０分間加熱の後、放冷した。反応で生成した
エタノールを減圧下で留去し、残った暗褐色溶液をシリ
カゲル（１０g）カラムに注ぎ、ベンゼン、ジクロロメ
タンそしてジクロロメタン／アセトン(３０／１)の混合
溶媒で順次溶出した。生成物の純粋なフラクシヨンを集
め、溶媒を減圧下で留去した。
【００５０】残渣を、ヘキサンと酢酸エチルエステルの
混合溶媒で洗浄し、エチル＝８−ベンジルオキシ−６，
７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボ
キシラート９０mgを得た。この粗結晶はこのまま次の反
応に使用できるが、メタノールから再結晶して分析上純
粋な結晶を得ることができた。融点２００−２０１℃、
ＭＳm／z ３５９（Ｍ+）。
混合溶媒で洗浄し、エチル＝８−ベンジルオキシ−６，
７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボ
キシラート９０mgを得た。この粗結晶はこのまま次の反
応に使用できるが、メタノールから再結晶して分析上純
粋な結晶を得ることができた。融点２００−２０１℃、
ＭＳm／z ３５９（Ｍ+）。
【００５１】エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ートの合成（ルート２） エチル＝６,７−ジフルオロ−４，８−ジヒドロキシ−
３−キノリンカルボキシラート（３００mg）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（６ml）溶液に、撹拌しながら無水炭
酸カリウム（３０８mg）、次にベンジルクロリド（１４
５μl）を加えた。この混合物を５５〜６５℃で１１時
間撹拌後、水（３０ml）で希釈した。クロロホルムで溶
媒抽出し、芒硝で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をア
セトン／クロロホルム（１／２０）を溶出溶媒としたシ
リカゲル（７g）を使ったクロマトグラフイーで分離
後、メタノールから再結晶して、エチル＝８−ベンジル
オキシ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キ
ノリンカルボキシラート１１３mgを得た。融点２００−
２０１℃、ＭＳm／z ３５９（Ｍ+）。
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラ
ートの合成（ルート２） エチル＝６,７−ジフルオロ−４，８−ジヒドロキシ−
３−キノリンカルボキシラート（３００mg）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（６ml）溶液に、撹拌しながら無水炭
酸カリウム（３０８mg）、次にベンジルクロリド（１４
５μl）を加えた。この混合物を５５〜６５℃で１１時
間撹拌後、水（３０ml）で希釈した。クロロホルムで溶
媒抽出し、芒硝で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をア
セトン／クロロホルム（１／２０）を溶出溶媒としたシ
リカゲル（７g）を使ったクロマトグラフイーで分離
後、メタノールから再結晶して、エチル＝８−ベンジル
オキシ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キ
ノリンカルボキシラート１１３mgを得た。融点２００−
２０１℃、ＭＳm／z ３５９（Ｍ+）。
【００５２】エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジ
フルオロ−１−（ホルミルメチルアミノ）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラートの
合成 (e) エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラート
（４１０mg）、無水炭酸カリウム（３１５mg）および乾
燥ジメチルホルムアミド（１０ml）の混合物を室温で３
時間撹拌後、Ｏ−（２，４−ジニトロフエニル）ヒドロ
キシルアミン（２６０mg）を加えた。この反応混合物を
室温でさらに６．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去
した残渣に、水（１２ml）を加えた後、室温で３時間撹
拌した。沈殿物をろ取し、冷水続いてエーテルで洗浄し
てエチル＝１−アミノ−８−ベンジルオキシ−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボキシラート４０５mgを得た。この沈殿物はこ
のまま次の反応に使用できるが、メタノールから再結晶
して分析上純粋な結晶を得ることができた。融点１４３
−１４４℃、ＭＳm／z３７４（Ｍ+）。
フルオロ−１−（ホルミルメチルアミノ）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラートの
合成 (e) エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラート
（４１０mg）、無水炭酸カリウム（３１５mg）および乾
燥ジメチルホルムアミド（１０ml）の混合物を室温で３
時間撹拌後、Ｏ−（２，４−ジニトロフエニル）ヒドロ
キシルアミン（２６０mg）を加えた。この反応混合物を
室温でさらに６．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去
した残渣に、水（１２ml）を加えた後、室温で３時間撹
拌した。沈殿物をろ取し、冷水続いてエーテルで洗浄し
てエチル＝１−アミノ−８−ベンジルオキシ−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボキシラート４０５mgを得た。この沈殿物はこ
のまま次の反応に使用できるが、メタノールから再結晶
して分析上純粋な結晶を得ることができた。融点１４３
−１４４℃、ＭＳm／z３７４（Ｍ+）。
【００５３】(f) ９８％ギ酸（０．６０ml）を、無水
酢酸 （１.５１ml）に０℃で加え、その混合物を０℃で１５
分間、５０℃で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。
上記アミン（４００mg）の９８％ギ酸（２.１ml）溶液
をこの反応溶液に滴下した。この混合物を室温で２日間
撹拌後、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をエタノールか
ら再結晶して、エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−
ジフルオロ−１−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート４１
０mgを得た。融点１８８−１９０℃、ＭＳm／z ４０２
（Ｍ+）。
酢酸 （１.５１ml）に０℃で加え、その混合物を０℃で１５
分間、５０℃で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。
上記アミン（４００mg）の９８％ギ酸（２.１ml）溶液
をこの反応溶液に滴下した。この混合物を室温で２日間
撹拌後、減圧下で濃縮した。結晶性残渣をエタノールか
ら再結晶して、エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−
ジフルオロ−１−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート４１
０mgを得た。融点１８８−１９０℃、ＭＳm／z ４０２
（Ｍ+）。
【００５４】(g) 上記ホルムアミド（４００mg）、無
水炭酸カリウム（２７５mg）および乾燥ジメチルホルム
アミド（１７ml）の混合物を室温で１．５時間撹拌し
た。この混合物にヨウ化メチル（０.１９ml）を加えさ
らに２．５時間撹拌を続けた。減圧下で溶媒を留去し、
残渣を水とクロロホルムで分配した。有機層を芒硝で乾
燥後、減圧下で蒸発乾固し、残渣をエタノールから結晶
化して、エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジフル
オロ−１−（ホルミルメチルアミノ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート３３
５mgを得た。融点１８０−１８１℃、ＭＳm／z ４１６
（Ｍ+）。
水炭酸カリウム（２７５mg）および乾燥ジメチルホルム
アミド（１７ml）の混合物を室温で１．５時間撹拌し
た。この混合物にヨウ化メチル（０.１９ml）を加えさ
らに２．５時間撹拌を続けた。減圧下で溶媒を留去し、
残渣を水とクロロホルムで分配した。有機層を芒硝で乾
燥後、減圧下で蒸発乾固し、残渣をエタノールから結晶
化して、エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジフル
オロ−１−（ホルミルメチルアミノ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート３３
５mgを得た。融点１８０−１８１℃、ＭＳm／z ４１６
（Ｍ+）。
【００５５】６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１
−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
３−キノリンカルボン酸の合成 (h) エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジフルオ
ロ−１−（ホルミルメチルアミノ）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート（３３０
mg）をクロロホルムに溶解し、５％Ｐd／Ｃ（５０mg）
を加えて、室温常圧下、４時間加水素分解した。反応混
合物をメタノール（１４ml）で希釈した後、触媒をろ過
し、さらにろ過された触媒をクロロホルム／メタノール
（１／１）の混合溶媒で洗浄した。ろ液を集め濃縮し、
残渣をエタノールから再結晶して、エチル＝６，７−ジ
フルオロ−１−（ホルミルメチルアミノ）−８−ヒドロ
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキシラート２３９mgを得た。融点２２１−２２５℃
(分解)、ＭＳ m／z ３２６（Ｍ+）。
−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
３−キノリンカルボン酸の合成 (h) エチル＝８−ベンジルオキシ−６，７−ジフルオ
ロ−１−（ホルミルメチルアミノ）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシラート（３３０
mg）をクロロホルムに溶解し、５％Ｐd／Ｃ（５０mg）
を加えて、室温常圧下、４時間加水素分解した。反応混
合物をメタノール（１４ml）で希釈した後、触媒をろ過
し、さらにろ過された触媒をクロロホルム／メタノール
（１／１）の混合溶媒で洗浄した。ろ液を集め濃縮し、
残渣をエタノールから再結晶して、エチル＝６，７−ジ
フルオロ−１−（ホルミルメチルアミノ）−８−ヒドロ
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキシラート２３９mgを得た。融点２２１−２２５℃
(分解)、ＭＳ m／z ３２６（Ｍ+）。
【００５６】(i) 上記エステル（２１０mg）と０．５
規定水酸化ナトリウム溶液（５．２ml）の混合物を窒素
雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。酢酸（０．１６
ml）を反応混合物へ加え酸性にすると沈殿物が生成し
た。この沈殿物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥し
て、６，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−（メチ
ルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボン酸１６８mgを得た。この沈殿物は、このま
ま次の反応に使用できるが、エタノールから再結晶して
分析上純粋な結晶を得ることができた。融点２４８−２
５０℃（分解）、ＭＳm／z ２７０（Ｍ+）。
規定水酸化ナトリウム溶液（５．２ml）の混合物を窒素
雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。酢酸（０．１６
ml）を反応混合物へ加え酸性にすると沈殿物が生成し
た。この沈殿物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥し
て、６，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−（メチ
ルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボン酸１６８mgを得た。この沈殿物は、このま
ま次の反応に使用できるが、エタノールから再結晶して
分析上純粋な結晶を得ることができた。融点２４８−２
５０℃（分解）、ＭＳm／z ２７０（Ｍ+）。
【００５７】実施例１６−フルオロ−８−ヒドロキシ−７−（１−イミダゾリ
ル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ‐１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸の合成 参考例（i）で得た６，７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−（メチルアミノ）−４−オキソ‐１，４−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸（５０mg）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（２ml）に溶かし撹はんしつつカルボニ
ルジイミダゾール（３２mg）を加えた。室温で２時間か
くはんした後、８０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣を水に懸濁し酢酸でpＨ５に調節した。
沈殿は、ろ過によつて分離し、メタノールで洗浄し、３
５mgの淡黄色粉末状の６−フルオロ−８−ヒドロキシ−
７−（１−イミダゾリル）−１−（メチルアミノ）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
を得た。ＦＡＢ−ＭＳm／z３１９（ＭＨ+）；1Ｈ-ＮＭ
Ｒスペクトル(d6−ＤＭＳＯ）δ:２.８２(３Ｈ、s)、
７.１０(１Ｈ、d、Ｊ＝１０.７Ｈz)、７.６１(１Ｈ、
d)、７.７５(１Ｈ、d)、８.６２(１Ｈ、s)、８.９２(１
Ｈ、s)、１５.３３(１Ｈ、br．s)。
ル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ‐１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸の合成 参考例（i）で得た６，７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−（メチルアミノ）−４−オキソ‐１，４−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸（５０mg）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（２ml）に溶かし撹はんしつつカルボニ
ルジイミダゾール（３２mg）を加えた。室温で２時間か
くはんした後、８０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣を水に懸濁し酢酸でpＨ５に調節した。
沈殿は、ろ過によつて分離し、メタノールで洗浄し、３
５mgの淡黄色粉末状の６−フルオロ−８−ヒドロキシ−
７−（１−イミダゾリル）−１−（メチルアミノ）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
を得た。ＦＡＢ−ＭＳm／z３１９（ＭＨ+）；1Ｈ-ＮＭ
Ｒスペクトル(d6−ＤＭＳＯ）δ:２.８２(３Ｈ、s)、
７.１０(１Ｈ、d、Ｊ＝１０.７Ｈz)、７.６１(１Ｈ、
d)、７.７５(１Ｈ、d)、８.６２(１Ｈ、s)、８.９２(１
Ｈ、s)、１５.３３(１Ｈ、br．s)。
【００５８】実施例２９−フルオロ−１０−（１−イミダゾリル）−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［３．２．１‐ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸の合成 実施例１で得た６−フルオロ−８−ヒドロキシ−７−
（１−イミダゾリル）−１−（メチルアミノ）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（１
５mg）を３５％ホルマリン（１ml）とジオキサン（１m
l）の混合液にけん濁し、窒素雰囲気下で１.５時間１０
０〜１１０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、結晶
性残渣をメタノールで洗浄し、１５mgの淡いピンクの粉
末９‐フルオロ−１０−（１−イミダゾリル）−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［３．２．１‐ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸を得た。分析試料は、ジメチルホ
ルムアミドとエーテルの混合溶媒から再結晶して調製し
た。mp＞３００℃;ＦＡＢ−ＭＳm／z ３３１（Ｍ
Ｈ+）。
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［３．２．１‐ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸の合成 実施例１で得た６−フルオロ−８−ヒドロキシ−７−
（１−イミダゾリル）−１−（メチルアミノ）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（１
５mg）を３５％ホルマリン（１ml）とジオキサン（１m
l）の混合液にけん濁し、窒素雰囲気下で１.５時間１０
０〜１１０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、結晶
性残渣をメタノールで洗浄し、１５mgの淡いピンクの粉
末９‐フルオロ−１０−（１−イミダゾリル）−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［３．２．１‐ｉｊ］−１，３，４−ベンゾオキサジア
ジン−６−カルボン酸を得た。分析試料は、ジメチルホ
ルムアミドとエーテルの混合溶媒から再結晶して調製し
た。mp＞３００℃;ＦＡＢ−ＭＳm／z ３３１（Ｍ
Ｈ+）。
【００５９】同様の方法で、式（Ｖ）に包含される次の
出発化合物を、式（Ｉ）に包含される対応する最終生成
物に転換した。
出発化合物を、式（Ｉ）に包含される対応する最終生成
物に転換した。
【００６０】２ａ） ６−フルオロ−８−ヒドロキシ−
１−（メチルアミノ）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸；その塩酸塩が黄色結晶ＦＡＢ−ＭＳm／z
３５０（ＭＨ+）−ＨＣｌとして得られた。
１−（メチルアミノ）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸；その塩酸塩が黄色結晶ＦＡＢ−ＭＳm／z
３５０（ＭＨ+）−ＨＣｌとして得られた。
【００６１】この粗結晶性物質をさらに精製することな
く直接用いて環化して、９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３．２．１‐ｉｊ］
−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン
酸；淡黄色結晶、ｍｐ２６８−２６９℃（分解）；ＭＳ
m／z ３６２（Ｍ+）を得た。
く直接用いて環化して、９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３．２．１‐ｉｊ］
−１，３，４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン
酸；淡黄色結晶、ｍｐ２６８−２６９℃（分解）；ＭＳ
m／z ３６２（Ｍ+）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/06 (Ｃ０７Ｄ 401/04 215:58 233:58） (72)発明者 青木 雅弘 神奈川県藤沢市川名637 (72)発明者 大塚 達男 神奈川県藤沢市辻堂太平台２−１−６ グ リーンハイツ101
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｖ） 【化１】 式中、Ｒ1はイミダゾールまたは４−メチル−１−ピペ
ラジン環を示し；そしてＲ2は低級アルキル基を示す、
で表わされるキノリン誘導体。 - 【請求項２】 ６−フルオロ−８−ヒドロキシ−７−
（１−イミダゾリル）−１−（メチルアミノ）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸であ
る請求項１の化合物。 - 【請求項３】 ６−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−
（メチルアミノ）−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボン酸である請求項１の化合物。
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-
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