CN107522718B

CN107522718B - 一种马波沙星的合成方法

Info

Publication number: CN107522718B
Application number: CN201710826618.7A
Authority: CN
Inventors: 蒋狄锋; 邱家军; 姚礼高; 侯仲轲
Original assignee: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2017-09-14
Filing date: 2017-09-14
Publication date: 2019-11-08
Anticipated expiration: 2037-09-14
Also published as: CN107522718A

Abstract

本发明涉及一种马波沙星的合成方法，属于具有特定治疗活性的抗细菌杂环化合物或药物制剂技术领域。采用2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基‑苯甲酰氯为起始原料，通过接侧、胺化、环合、缩哌、水解、再环合，然后碱溶酸调得马波沙星。将本申请应用于马波沙星的制备，具有收率高、反应条件温和、污染较小等优点。

Description

一种马波沙星的合成方法

技术领域

本发明涉及一种马波沙星的合成方法，属于具有特定治疗活性的抗细菌杂环化合物或药物制剂技术领域。

背景技术

马波沙星由瑞士罗氏公司研制，Vetoquinol公司进一步开发，于1995年先后在英、法上市。其结构式如下：

本品抗菌作用强，清除半衰期长，生物利用度接近100％。用于犬、猫和奶牛呼吸道疾病和母猪乳腺炎、子宫炎和无乳综合症等。

目前合成马波沙星主要有两类方法，一类采用2,3-二氟6-硝基苯酚为原料，另外一类采用2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，进行反应制备。

在拜耳的世界专利WO 2011061292 A1中，有较为详细的描述。

制备方法1：

本法存在的主要问题是收率偏低，需要使用昂贵的EMME及烷基化试剂，同时存在较大的环境污染问题，并不适合工业化生产。

制备方法2：

本法中涉及到的制备方法有3种，最常用的制备方法是第一种，是普遍被国内企业所采用的，但第一种存在最突出的问题是三废严重，环境极不友好，收率在32％左右。

对于第二及第三种，三废较少，但收率偏低，没有工业化的价值。

其他的制备方法还有一些，如国内专利201210078388.8，但基本是在上述几种方法的演化，没有特别之处，在这里就不做赘述了。

综上所述，现在的马波沙星合成路线中，存在各种各样的问题，不是环境不友好，就是收率偏低，试剂昂贵，成本高，鉴于此，本发明人，通过研究，发明出了一条新的合成路线，本案也由此产生。

基于此，做出本申请。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、收率高、反应条件温和、污染较小的马波沙星的制备方法。

合成步骤如下所示：

本发明的具体过程描述如下：

1)以2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物2)为起始原料，在缚酸剂存在的情况下，于一定的温度下，滴加N,N-二甲基丙烯酸乙酯(化合物3)进行反应；滴加毕，在一定温度下，进行保温接侧反应后，精制得到3-(二甲基氨基) -2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(化合物4)。

其中，化合物2、化合物3、缚酸剂的摩尔比为1:1～1.2:1～1.5；所述的缚酸剂为三乙胺、三正丁胺、三正辛胺等中的任一种，并优选三正丁胺；N,N-二甲基丙烯酸乙酯(化合物3)的滴加温度为0～50℃，优选为10～50℃，更优选为 10～30℃，进一步优选为20～30℃；保温及接侧反应温度为50～90℃，优选为 70～80℃；保温接侧反应过程中，优选为先保温反应1h，在进行接侧反应。

2)在某种溶剂中，向化合物4中滴加N-甲基甲酰基肼(化合物5)并在缚碱剂存在下，于某个温度范围内进行胺交换反应(即胺化反应)，得3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2,4,5-三氟)-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯(化合物6)。

其中，化合物4与化合物5及缚碱剂的摩尔比为1:1～1.5:1～3；溶剂为甲醇、乙醇等中的任一种，优选甲醇；缚碱剂可以为有机酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、对甲苯磺酸等中的任一种)，也可以是无机酸(如：硫酸、盐酸、磷酸等中的任一种)，优选无机酸(如硫酸)；该步骤中，对于温度控制，要求为：化合物5 的滴加反应温度控制在0～30℃，优选5～15℃；滴加毕，保温胺化反应温度控制在30～60℃，优选30～40℃。

3)化合物6与某种缚酸剂在甲苯溶液中于某个温度范围内进行环合反应，至点板合格，冷却过滤得到6,7-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物7)。

其中，化合物6与缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5；所述的缚酸剂为碱土金属的碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等中的任一种，优选碳酸钾；环合反应温度范围为70～100℃，优选为75～85℃。

4)化合物7与N-甲基哌嗪在某种溶剂中，保温在一定温度下进行缩哌反应，制备得到6-氟-8-甲氧基-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物8)。

其中，化合物7与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:3～5，优选1:4；所述溶剂可以为乙腈、乙醇、水、DMF等极性溶剂中的任一种，优选乙醇；缩哌温度控制在 60～90℃，优选70～80℃；保温时间为2h。

5)化合物8在醋酸溶液中，与48％氢溴酸水溶液进行回流保温一定时间，水解得6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物9)。

其中，化合物8与氢溴酸及冰乙酸的摩尔比为1:5～15:2～8，优选1:8～12: 4～6。保温时间控制在16-48h。

6)在氢溴酸溶液中，化合物9与甲醛在60～80℃再缩合，制备得到化合物 1的氢溴酸盐，制备的盐再加固体重量8-12倍的纯化水，用碱调至全溶，加活性炭脱色，然后调pH为7～7.5，得化合物1。

其中，化合物9(以化合物8摩尔数计)与甲醛摩尔比为1:2～3；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或者氨水中一种或几种，优选碳酸钠。

本发明的特别之处在于提供了一种全新的合成工艺，与现有各种工艺相比，具有如下特点：

1、本发明总收率在60％以上，操作简单，副反应少，反应条件温和，适宜工业上大规模生产。

2.本发明使用2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯为起始原料，此原料是制备加替羧酸的起始物料，方便易得，价格低廉。

3、本发明在胺化物制备过程中，加入酸做催化，极大的提升了反应转化率，因为酸的存在，抑制了二甲胺取代7位氟杂质的生成，同时有利于胺交换平衡向右移动，提高了产品的一次性收率。

4、本发明中，最突出、最有价值的工艺在于由化合物8制备化合物9。该工序中采用了酸解芳醚的工艺，相比高温下芳环上的氟使用碱水解，产生大量降解杂质，此工艺存在较大优势，N-甲基哌嗪环成盐后不宜破坏，产品纯度高，且收率提升了15％以上，极大的降低了原料成本。同时废水量也减少较多，所得的废盐通过处理，还能得到高纯度的溴化钠，做产品销售。

具体实施方式

为了阐述方便，将本发明的每个步骤称为一个实施例，其中实施例1、实施例2、实施例3是3-(二甲基氨基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(化合物4)的合成；实施例4、实施例5是3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯(化合物6)的合成；实施例6、实施例7、实施例8是6，7-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4- 氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸乙酯(化合物7)的合成；实施例9、实施例10 和实施例11是6-氟-8-甲氧基-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物8)的合成；实施例12、实施例13是6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物9)的合成；实施例14、实施例15和实施例16是马波沙星的合成。

实施例1

向四口烧瓶中加入30.0g(0.1336mol)的2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物(2))和20.2g(0.2004mol)的三乙胺，加毕，控制在47℃，滴加N，N－二甲氨基丙烯酸乙酯(化合物3)21.2g(0.1480mol)，滴加毕，控制内温89℃保温反应，保温1h，保温毕，降温至30℃，加入100g乙酸乙酯升温回流，冷却至 0℃，进行结晶抽滤，滤饼烘干，得化合物(4)，称重得42.3g(收率95.6％，色谱含量98.3％)。

实施例2

向四口烧瓶中加入30.0g(0.1336mol)的2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物(2))和29.9g(0.1400mol)的三正丁胺，加毕，控制在11℃，滴加N，N －二甲氨基丙烯酸乙酯(化合物3)22.9g(0.1600mol)，滴加毕，控制内温53℃保温反应，保温1h，保温毕，降温至30℃，加入100g乙酸乙酯升温回流，冷却至0℃，进行结晶抽滤，滤饼烘干，得化合物(4)，称重得41.5g(收率93.8％，色谱含量99.0％)。

实施例3

向四口烧瓶中加入30.0g(0.1336mol)的2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物(2))和47.4g(0.1340mol)的三正辛胺，加毕，控制在21℃，滴加N，N －二甲氨基丙烯酸乙酯(化合物3)19.3g(0.1350mol)，滴加毕，控制内温72℃保温反应，保温1h，保温毕，降温至30℃，加入100g乙酸乙酯升温回流，冷却至0℃，进行结晶抽滤，滤饼烘干，得化合物(4)，称重得42.1g(收率95.1％，色谱含量99.1％)。

实施例4

将42.9g(0.1295mol)的化合物(4)，加入到四口烧瓶中，加入30.0g甲醇，然后滴加冰乙酸23.2g(0.3867mol)，控制温度至5℃，缓慢滴加14.4g(0.1944mol) N-甲酰基甲基肼，20分钟滴完。滴加毕，35℃保温反应1h，保温毕，加入148g 饮用水，加毕，搅拌30分钟，抽滤，得化合物(6)，烘干，称重，得干品43.5g (收率93.2％，色谱含量98.7％)。

实施例5

将42.9g(0.1295mol)的化合物(4)，加入到四口烧瓶中，加入30.0g甲醇，然后滴加硫酸12.7g(0.1300mol)，控制温度至0℃，缓慢滴加9.6g(0.1350mol) N-甲酰基甲基肼，16分钟滴完。滴加毕，58℃保温反应1h，保温毕，加入148g 饮用水，加毕，搅拌30分钟，抽滤，得化合物(6)，烘干，称重，得干品44.3g (收率94.9％，色谱含量98.9％)。

实施例6

向四口烧瓶内加入140g甲苯，搅拌状态下投入44.3g(0.1230mol)化合物 (6)。投毕升温至35℃，保温至全溶，搅拌下加入15.3g(0.1820mol)碳酸氢钠。加毕，常压升温，内温96℃保温8小时，反应完全后降温至35℃，抽滤。滤饼用100g水漂洗，抽毕，得化合物(7)，采用烘箱烘干，得固体39.2g(收率93.7％，色谱含量98.6％)。

实施例7

向四口烧瓶内加入140g甲苯，搅拌状态下投入44.3g(0.1230mol)化合物 (6)。投毕升温至35℃，保温至全溶，搅拌下加入13.2g(0.1250mol)碳酸钠。加毕，常压升温，内温82℃保温4小时，反应完全后降温至35℃，抽滤。滤饼用100g水漂洗，抽毕，得化合物(7)，采用烘箱烘干，得固体40.2g(收率96％，色谱含量99.0％)。

实施例8

向四口烧瓶内加入140g甲苯，搅拌状态下投入44.3g(0.1230mol)化合物 (6)。投毕升温至35℃，保温至全溶，搅拌下加入5.2g(0.1300mol)氢氧化钠。加毕，常压升温，内温72℃保温4小时，反应完全后降温至35℃，抽滤。滤饼用100g水漂洗，抽毕，得化合物(7)，采用烘箱烘干，得固体39.5g(收率94.4％，色谱含量98.3％)。

实施例9

向四口瓶内加入66.5g乙醇、22.6g(0.2256mol)N-甲基哌嗪、24g(0.0705mol) 化合物(7)，开启搅拌热水升温。内温62℃保温反应8小时。降温至50℃，减压回收乙醇，回收毕，投入150g二氯甲烷，搅拌10分钟，再加入100g饮用水，搅拌 30分钟，静置3分钟，分层。有机层分入另一个四口烧瓶中，水层用30g二氯甲烷萃取1次。萃取毕，有机层合并，减压回收二氯甲烷至干，然后加入100g乙酸乙酯升温至回流，结晶，冷却至25℃抽滤，得化合物(8)。烘干，称重，得产品27.1g (收率91.4％，色谱含量99.1％)。

实施例10

向四口瓶内加入60.5g乙腈、27.8g(0.2780mol)N-甲基哌嗪、24g(0.0705mol) 化合物(7)，开启搅拌热水升温。内温88℃保温反应4小时。降温至50℃，减压回收乙腈，回收毕，投入150g二氯甲烷，搅拌10分钟，再加入100g饮用水，搅拌 30分钟，静置3分钟，分层。有机层分入另一个四口烧瓶中，水层用30g二氯甲烷萃取1次。萃取毕，有机层合并，减压回收二氯甲烷至干，然后加入100g乙酸乙酯升温至回流，结晶，冷却至25℃抽滤，得化合物(8)。烘干，称重，得产品28.3g (收率95.4％，色谱含量99.3％)。

实施例11

向四口瓶内加入60.5gDMF、22.6g(0.2256mol)N-甲基哌嗪、24g(0.0705mol) 化合物(7)，开启搅拌热水升温。内温95℃保温反应2小时。降温至50℃，减压回收DMF，回收毕，投入150g二氯甲烷，搅拌10分钟，再加入100g饮用水，搅拌30分钟，静置3分钟，分层。有机层分入另一个四口烧瓶中，水层用30g二氯甲烷萃取1次。萃取毕，有机层合并，减压回收二氯甲烷至干，然后加入100g乙酸乙酯升温至回流，结晶，冷却至25℃抽滤，得化合物(8)。烘干，称重，得产品 27.5g(收率92.8％，色谱含量98.6％)。

实施例12

将28g(0.0666mol)化合物(8)加入四口烧瓶中，再将冰乙酸20.0g(0.1667 mol)，48％氢溴酸112.4g(0.6660mol)，加入到四口瓶中，搅拌升温至回流，保温反应24小时，保温毕，得化合物(9)的料液，降温至45℃，待用。

实施例13

将28g(0.0666mol)化合物(8)加入四口烧瓶中，再将冰乙酸31.9g(0.5320 mol)，48％氢溴酸163.0g(0.9660mol)，加入到四口瓶中，搅拌升温至回流，保温反应16小时，保温毕，得化合物(9)的料液，降温至45℃，待用。

实施例14

取实施例12的料液，并控制上述料液温度45℃，滴加37％甲醛11.8g(0.1455mol)，20分钟滴完。滴毕升温至80℃，保温搅拌2小时。降温至0℃，保温4小时，过滤得马波沙星氢溴酸盐湿品。

所得马波沙星氢溴酸盐湿品，再加水200g，然后加NaOH进行碱调，待全溶后，测pH为9.6，加活性炭脱色过滤，过滤毕，再使用冰乙酸进行反调至pH＝7.1。调毕，冷却至20℃，过滤，使用20g乙醇漂洗，得马波沙星。将此湿品烘干，称重，得产品17.37g(从化合物9算起，收率72％，色谱含量99.3％)。

实施例15

取实施例13的料液，并控制上述料液温度45℃，滴加37％甲醛15.9g(0.1955mol)，22分钟滴完。滴毕升温至60℃，保温搅拌2小时。降温至2℃，保温4小时，过滤得马波沙星氢溴酸盐湿品。

所得马波沙星氢溴酸盐湿品，再加水200g，然后加碳酸钠进行碱调，待全溶后，测pH为9.3，加活性炭脱色过滤，过滤毕，再使用冰乙酸进行反调至pH＝7.4。调毕，冷却至20℃，过滤，使用20g乙醇漂洗，得马波沙星。将此湿品烘干，称重，得产品18.1g(从化合物9算起，收率75％，色谱含量99.9％)。

实施例16

取实施例13的料液，并控制上述料液温度45℃，滴加37％甲醛15.9g(0.1955mol)，22分钟滴完。滴毕升温至70℃，保温搅拌2小时。降温至2℃，保温4小时，过滤得马波沙星氢溴酸盐湿品。

所得马波沙星氢溴酸盐湿品，再加水200g，然后加氨水进行碱调，待全溶后，测pH为8.5，加活性炭脱色过滤，过滤毕，再使用冰乙酸进行反调至pH＝7.4。调毕，冷却至20℃，过滤，使用20g乙醇漂洗，得马波沙星。将此湿品烘干，称重，得产品17.0g(从化合物9算起，收率70.5％，色谱含量99.5％)。

对比例1(与实施例4、实施例5做对比)

在国内专利201210078388.8中，有比较接近的关于胺化物制备方面的现有技术，为此，我们依照其提供的方法做了制备研究。具体如下：

在500ml的玻璃四口瓶中，投入40％的甲基肼溶液75.0g，冷却至5℃，在1.5小时内滴加甲酸乙酯43.0g，内温控制在15℃左右，滴毕，升温至20-25℃搅拌30分钟，保温毕，然后减压蒸馏至无馏出物为止，外温控制在95-100℃，得无色透明液体甲酰基甲基肼46.3g(化合物(4))。加入甲苯30.0g稀释待用。

在四口瓶中加入600g的甲苯，然后投入260g的左氟单酯，加热升温，内温控制在72-76℃，开始滴加660g的DMFA(24％)，3.5小时滴完，滴完后在 75℃回流2小时，取样点板，反应完后，降温至45℃，加入1500g水，然后用盐酸调pH6.2，搅拌10分钟后复测不变，再搅拌30分钟，静置分层30分钟，将下层水层分掉得3-(二甲基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯 (化合物(7))的甲苯溶液。

在1000ml的四口瓶中，加入上述制备的化合物(7)，甲苯300g，在20-25℃滴加制备好的化合物(4)的的甲苯溶液，滴毕，在此温度反应半小时，然后加入三乙胺114.5g，加热升温至回流，回流20分钟，然后冷至0℃，搅拌结晶1 小时，抽滤至干，再用120.0gEA洗涤，抽干出料，在60℃减压烘制8小时，得 6，7，8-三氟-1-(N-甲基甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物 (9))162.1g(从左氟单酯进行测算，摩尔收率为61.3％)。

从制备情况来看，基本模拟出了对比文件1所涉专利中提供的方法，通过测算总收率为61.3％；而我们的实施例中，取最低收率测算，做到这个化合物的收率为81.9％，远高于专利201210078388.8中制备的方法。

通过对其胺化物制备及化合物(9)的制备，我们分析如下，我们采用的制备方法的优点在于：⑴我们在胺化步骤中采用了极性溶剂，这个有利于亲核取代反应的发生；在胺化过程中，我们加入了酸进行催化及缚碱(反应过程中会产生二甲胺)，有利于反应向正向移动，加快反应过程，同时二甲胺能够被有效束缚，减少7位氟被取代的副反应的发生；⑶我们化合物中，8位为甲氧基取代，与氟相比，有较强的给电子能力，有利于胺化物的稳定性，不宜发生水解。

对比例2(与实施例14、实施例15、实施例16做对比)

在国内专利201710259147.6中有比较接近的关于马波沙星精制方面的现有技术，为此，我们依照其提供的其中一个实施例的方法做了制备研究。具体如下：

在250ml的四口烧瓶中，加入10g马波沙星粗品，然后加入50ml水，室温下搅拌至无明显颗粒物，然后加入3.9g乙酸，搅拌20min溶清。抽滤，收集滤饼。

在250ml的四口瓶中加入75ml乙醇，26.5ml水，然后加入滤饼，使滤饼悬浮在混合溶剂中，然后加入氨水调pH至8.5，搅拌溶清，加入活性炭，60℃升温回流30min，过滤，收集滤液。

将滤液加入到250ml四口瓶中，缓慢升温，开始浓缩，待温度达到81℃时，自然降温至20℃，继续降温析晶至5℃，继续保温20min，抽滤，洗涤，真空60℃烘干，得7.8g马波沙星精品。

从制备情况来看，收率没有专利反馈的高，通过分析，在制备马波沙星冰乙酸盐的时候，因其溶解度较大，过滤得滤饼的时候，有较多的损失。

通过我们工艺与上面所述专利工艺的对比分析，我们工艺存在如下优点：⑴我们制备的氢溴酸盐是直接从生产料液中提取，此盐在水中溶解度较小，有利于充分提取，且无需制备粗品，可直接进行精制；通过我们确认，马波沙星溶解在水中的pH值在7.2左右，pH值在7.0-7.5这个范围内其溶解性最低，有利于产品析出，提高收率。⑶因我们析晶的pH在马波沙星的等电点附近，溶解度低，因此直接可以再室温左右进行操作，无需深冷处理。

以上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。

Claims

1.一种马波沙星的合成方法，其特征在于，采用2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯为起始原料，其反应步骤如下：

（1）在缚酸剂存在下，向2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯中滴加N,N-二甲基丙烯酸乙酯后，保温并进行接侧反应，制备得到3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5- 三氟-3-甲氧基苯甲酰基) 乙酸乙酯；其中，2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯与N,N-二甲基丙烯酸乙酯及缚酸剂的摩尔比为1:（1～1.2）:（1～1.5），N,N-二甲基丙烯酸乙酯的滴加温度为0～50℃；接侧反应中保温温度为50～90℃；

（2）在溶剂、缚碱剂存在下，向3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5- 三氟-3-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯中滴加N-甲基甲酰基肼后，进行胺化反应，制备得到3-(2-甲酰基-2- 甲基肼基)-2-(2,4,5- 三氟-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯；其中，3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5- 三氟-3-甲氧基苯甲酰基) 乙酸乙酯与N-甲基甲酰基肼及缚碱剂的摩尔比为1:（1～1.5）:（1～3），N-甲基甲酰基肼的滴加温度为0～30℃；胺化反应温度为30～60℃；

（3）甲苯溶剂中，3-(2-甲酰基-2- 甲基肼基)-2-(2,4,5- 三氟-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯与碱进行环合反应，合成6,7- 二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯，3-(2-甲酰基-2- 甲基肼基)-2-(2,4,5- 三氟-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯与碱的摩尔比为1:（1～1.5）；

（4）溶剂存在下，6,7- 二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯与N-甲基哌嗪进行缩哌反应，制备得到6-氟-8-甲氧基-1-( N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4- 氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯，6,7- 二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:3～5；

（5）在醋酸水溶液中，6-氟-8-甲氧基-1-( N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4- 氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯在氢溴酸的水溶液作用下进行回流保温后，水解得到6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)- 7-(4-甲基-1- 哌嗪基)-4- 氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸；其中，6-氟-8-甲氧基-1-( N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4- 氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸乙酯与氢溴酸及冰乙酸的摩尔比为1:（5～15）:（2～8），保温时间控制在16-48h；

（6）在氢溴酸溶液中，6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)- 7-(4-甲基-1- 哌嗪基)-4- 氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸与甲醛在60～80℃再缩合，制备得到马波沙星的氢溴酸盐，6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)- 7-(4-甲基-1- 哌嗪基)-4- 氧代-1,4- 二氢喹啉-3-羧酸与甲醛摩尔比为1:（2～3），制备的盐再加固体重量8-12倍的纯化水，用碱调至全溶，加活性炭脱色，然后调pH为7～7.5，得马波沙星。

2.根据权利要求1所述的一种马波沙星的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，环合反应温度为70～100℃。

3.根据权利要求1所述的一种马波沙星的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，溶剂选用乙腈、乙醇、水、DMF中的一种或多种的混合物，缩哌温度控制在60～90℃。