CN102617595A - 氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法 - Google Patents

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邹泽锦
李成龙
李响敏
李春林
涂惠彪
夏颖
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Abstract

一种新型的氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法。化合物（2）的水溶液与化合物（3）缩合得化合物（4）；化合物（6）滴加等摩尔的DMF与硫酸二甲酯混合液缩合得化合物（7）；化合物（7）滴加化合物（4）得化合物（8）；化合物（8）在催化剂三乙胺的催化作用下环合得化合物（9）；化合物（9）与化合物（5）在催化剂三乙胺的作用下环合得化合物（10）；化合物（10）经水解得化合物（11）；化合物（11）经环合得目标化合物（1）。本发明具有工艺操作简单，技术性能好，催化剂、原料价格低廉，特别是对环境无污染等优势。

Description

氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法
技术领域
    本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法。
背景技术
马波沙星(Marbofloxacin)（又名马保沙星）（CAS NO：115550-35-1）是氟喹诺酮类抗菌药。用于治疗犬的深部及浅表皮肤感染、尿路感染，猫的皮肤及软组织感染、急性上呼吸道感染。 用于敏感菌所致的牛、猪、犬、猫的呼吸道、消化道、泌尿道及皮肤等感染。对牛、羊乳腺炎及猪乳腺炎-子宫炎-无乳综合征亦有疔效。1995年先后在英、法等国上市，由罗氏公司研制开发。新型氟喹诺酮类抗菌药物马波沙星主要通过抑制细菌拓扑异构酶活性而抗菌。其抗菌谱广，对革兰氏阴性和阳性菌（G^-／G^＋）均有较强的活性，甚至对某些霉菌和厌氧菌有效。组织渗透力强，其体内吸收迅速完全而且分布广泛，消除半衰期长，生物利用度高；生物利用度接近100%。安全剂量范围宽，无明显生殖和遗传毒性。因此，马波沙星适用于治疗和预防呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤、眼和耳等细菌性感染疾病。
该药为一全新合成新药。由于它在国外已对其临床应用进行了广泛深入的研究 , 并实现了规模化生产。目前国内也有多家科研单位和生产厂家对其合成进行了研究。马波沙星是新型的氟喹诺酮类抗菌药。因此，对该类药物的传统工艺进行改进具有良好的经济效益和重要的社会效益。
近年来随着环境保护压力的增大和全社会对可持续稳定发展的广泛认同，绿色化学越来越受到各国政府、学术界和企业的重视。我们采用甲基肼的水溶液取代纯甲基肼，便于运输，防止爆沸，利于安全生产。采用三乙胺取代碳酸钠，三乙胺起催化剂的作用，另外使反应不会产生大量气体，并使反应在均相中进行。利于安全生产。采用三乙胺和N-甲基哌嗪的混合物取代单一的N-甲基哌嗪，三乙胺起催化剂的作用，减少N-甲基哌嗪近一半用量。节省成本，提高经济效益。总收率由32%提高到36.6%。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法。
本发明的目的是这样来实现的，所述的马波沙星（C17H19FN4O4）结构式如下：
Figure 379086DEST_PATH_IMAGE001
                                       C17H19FN4O4   362.35
采用的起始原料：
①N、N二甲基甲酰胺（DMF）
Figure 2012100783888100002DEST_PATH_IMAGE002
              C3H7NO   73.09
②硫酸二甲酯
Figure 358543DEST_PATH_IMAGE003
        C2H6O4S；(CH3O)2SO2    126.13
③2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯     
Figure 2012100783888100002DEST_PATH_IMAGE004
      C11H8F4O3   246.18
④甲基肼
      CH6N2   46.07
⑤甲酸甲酯
Figure 2012100783888100002DEST_PATH_IMAGE006
                    C2H4O2   60.05
⑥N-甲基哌嗪
     
Figure 595806DEST_PATH_IMAGE007
         （C5H12N2）100.6
所述的马波沙星制备方法为：
本发明目的是提供一种新型的氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法。化合物（2）的水溶液与化合物（3）经缩合得化合物（4）；化合物（6）滴加DMF与硫酸二甲酯混合液经缩合得化合物（7）；化合物（7）滴加化合物（4）得化合物（8）；化合物（8）在催化剂三乙胺的催化作用下经环合得化合物（9）；化合物（9）与化合物（5）在催化剂三乙胺的作用下经缩合得化合物（10）；化合物（10）经水解得化合物（11）；化合物（11）经环合得目标化合物（1）。反应式如下：
Figure 2012100783888100002DEST_PATH_IMAGE008
Figure 472495DEST_PATH_IMAGE009
Figure 2012100783888100002DEST_PATH_IMAGE010
本发明与现有技术相比，就是在反应过程中，采用40%的甲基肼取代纯甲基肼，便于运输，防止爆沸，利于安全生产。采用三乙胺取代碳酸钠，三乙胺起催化剂的作用，另外使反应不会产生大量气体，并使反应在均相中进行。利于安全生产。采用三乙胺和N-甲基哌嗪的混合物取代单一的N-甲基哌嗪，三乙胺起催化剂的作用，减少N-甲基哌嗪近一半用量。节省成本，提高经济效益。总收率由32%提高到36.6%。
本发明具有工艺操作简单，技术性能好，利于安全生产，催化剂原料价格低廉，特别是对环境无污染等优势。
 
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：化合物4的制备
   在200L的搪玻璃反应锅中，投入40%的化合物2的溶液75kg，开盐水冷却至5℃，在1.5小时内滴加化合物3 43kg，内温控制在15℃左右，滴毕，升温至20-25℃搅拌30分钟，保温毕，然后减压蒸馏至无馏出物为止，外温控制在95-100℃，得无色透明液体约46kg。加入甲苯30 kg稀释待用。
实施例2：化合物7的制备
   在反应锅中加入600kg的甲苯，然后投入260kg的化合物6，加热升温，内温控制在72-76℃，开始滴加650-680kg的DMFA（23-25%），约3-4小时滴完，滴完后在75℃回流2小时，取样点板，如没反应完，则补加5%的DMFA（相对DMFA的投料量），再回流0.5-1小时，取样点板，反应完后，降温至45℃，加入1500kg的水，然后用盐酸调PH6.0-6.4，搅拌10分钟后复测不变，再搅拌30分钟，静置分层30分钟，将下层水层分掉得4F的甲苯溶液。
实施例3：化合物9的制备
   在1000L的反应锅中，投入上述制备的化合物7，甲苯300kg，在20-25℃滴加制备好的化合物4的的甲苯溶液，滴毕，在此温度反应半小时，然后加入三乙胺114.5kg，加热升温至回流，回流20分钟，然后冷至0℃，搅拌结晶1小时，甩滤至干，再用约120kgEA洗涤，甩干出料，在60℃减压烘干8小时，得化合物9约160kg。
实施例4：化合物10的制备
     在1000L的反应锅中，投入甲苯460kg，化合物9 160kg，三乙胺56kg，化合物5 74kg，升温回流带水10小时，回流毕，冷却至0℃，搅拌结晶1小时，甩滤至干，用约120kgEA冲洗，甩干出料，在60℃减压烘干，得约170kg化合物10。
实施例5：化合物11的制备
     在1000L不锈钢反应锅，投入无离子水480kg，然后投入氢氧化钾（92%）48kg，搅拌溶解，然后投入化合物10 100kg，加热升温，蒸除初馏分，当内温升至102℃时，蒸结束（蒸出约100kg），冷至90℃以下，加入配制好的氢氧化钾溶液（去离子水100kg，92%氢氧化钾112kg），升温回流72小时，回流毕，降温至50℃，然后抽至2000L的搪玻璃反应锅中，升温至45-50℃，在此温度内滴加浓盐酸260kg，滴毕，在此温度再滴加甲醛溶液（37%的甲醛40kg，40kg的去离子水），滴毕，升温至75-80℃保温反应1小时，然后降温至0℃，结晶2小时，甩滤至干，用少量去离子水冲洗，甩干出料得化合物11。
实施例6：化合物1的制备
在1000L的反应锅中，投入390kg去离子水，再投入一批粗品，用饱和碳酸钠水溶液调PH值至7.5，然后压滤至另一2000L的反应锅中，依次用二氯甲烷800kg、400kg、400kg、400kg、400kg提取5次，合并有机层并重新入至2000L的反应锅中，加入活性碳5kg，无水硫酸钠25kg,脱水脱色20分钟，然后压滤至蒸馏锅（500L）的高位上，先放入二氯甲烷约300L至蒸馏锅中，水浴加热，边蒸馏边滴加剩余的二氯甲烷溶液，直至蒸馏结束，最后减压蒸馏至干，然后加入无水乙醇250kg，加热回流小时，回流毕，降温至0-10℃，搅拌1小时，甩滤至干，用少许无水乙醇冲洗，甩干出料，在50℃减压烘干12小时，得化合物1成品约63kg。

Claims (5)

1.氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法，马波沙星结构式为：
Figure 2012100783888100001DEST_PATH_IMAGE001
其特征是制备方法为： 将化合物（2）的水溶液与化合物（3）经缩合得化合物（4）；化合物（6）滴加DMF与硫酸二甲酯混合液经缩合得化合物（7）；化合物（7）滴加化合物（4）得化合物（8）；化合物（8）在催化剂三乙胺的催化作用下经环合得化合物（9）；化合物（9）与化合物（5）在催化剂三乙胺的作用下经缩合得化合物（10）；化合物（10）经水解得化合物（11）；化合物（11）经环合得目标化合物（1），反应式如下：
Figure 814DEST_PATH_IMAGE002
Figure 2012100783888100001DEST_PATH_IMAGE003
Figure 392481DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述一种马波沙星的制备方法，其特征是化合物（2）的水溶液与化合物（3）缩合得化合物（4），化合物（2）与水的摩尔比1：3～1：5。
3.根据权利要求1所述氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法，其特征是化合物（6）滴加DMF与硫酸二甲酯的混合液经缩合得化合物（7）；DMF与硫酸二甲酯的摩尔比2：3～3：2。
4.根据权利要求1所述氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法，其特征是化合物（8）在催化剂三乙胺的条件下经环合得到化合物（9）。
5.根据权利要求1所述氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法，其特征是化合物（9）在催化剂三乙胺的条件下经缩合反应得到化合物（10）。
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