CN105330586B - 一种阿普斯特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿普斯特的制备方法,包括:3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛为起始原料,经与盐酸羟胺反应得3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈,与溴乙烷反应得3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲腈,而后在正丁基锂作用与二甲基砜反应并在盐酸水溶液中水解得1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮);最后以S‑(‑)‑α,α‑二苯基‑2‑吡咯烷甲醇为手性催化剂,硼烷二甲硫醚溶液为还原剂,得手性S‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇,然后在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与3‑乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺反应即得。本发明有效简化了工艺,而且反应条件温和,产品的收率和纯度都较高,有利于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明属于银屑病关节炎药物制备领域,特别涉及一种阿普斯特的制备方法。
背景技术
银屑病关节炎(PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病,有银屑病皮疹并伴有关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和(或)脊柱炎,病程迁延,易复发。晚期可有关节强直。约75%的患者皮疹出现在关节炎之前,同时出现者约15%,皮疹出现在关节炎后的患者约10%。该病可发生于任何年龄,高峰年龄为30~50岁,无性别差异,但脊柱受累以男性较多。PsA是一种关节炎的形式影响有银屑病的有些人。大多数人首次发生银屑病而后被诊断有PsA。关节痛,僵硬和肿胀是银屑病关节炎的主要体征和症状。当前被批准治疗银屑病关节炎治疗包括皮质类固醇,肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂和一种白介素-12/白介素-23抑制剂。目前治疗银屑病性关节炎市场上的药物主要是抗TNF(肿瘤坏死因子)类药物,例如艾博维生产的Humira,该药副作用较大,因此,研究开发新型治疗银屑病相关的炎性关节病药物具有重要意义。
阿普斯特(Apremilast)化学名为:(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-乙酰胺基异二氢吲哚-1,3-二酮,其结构式如下,由美国Celgene生物技术公司研究开发的治疗银屑病性关节炎药物,该药已于2014年3月21日获得美国FDA的批准,在美国上市。临床用于治疗银屑病性关节炎口服药物,该药是一种磷酸二酯酶抑制剂,能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。上市制剂为阿普斯特片,规格10mg、20mg和30mg。临床适用症为适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。其对风湿性关节炎的治疗也处于III期临床研究之中,将进一步拓宽市场。临床研究表明,阿普斯特疗效确切,副作用小。阿普斯特作为治疗银屑病性关节炎具有很大的市场空间。目前合成阿普斯特的文献比较少,专利相对来说较多,所以对其合成及其中间体的合成有着一定的深远意义。
阿普斯特(Apremilast)
有关阿普斯特的合成工艺研究,美国专利US2005267196、US2006183787和US2006186788等公开了阿普斯特及其类似物的制备方法。该线是以3-硝基邻苯二甲酸和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺为起始原料,首先3-硝基邻苯二甲酸经还原,再经氨基乙酰化和羧基脱水得到3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐,而1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺经L-乙酰基亮氨酸为拆分剂,经拆分得到手性的胺,最后将手性胺与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐反应得阿普斯特,该合成路线如下所示:
而后,2009年Man等报道了以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,在正丁基锂的作用下与二甲基砜反应,并经还原得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺,再经L-乙酰基亮氨酸拆分得到S-构型手性胺,最后与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得阿普斯特(Man,H.;Schafer,P.;Wong,L.M.;Patterson,R.T.;Corral,L.G.;Raymon,H.;Blease,K.;Leisten,J.;Shirley,M.A.;Tang,Y.;Discovery of(S)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-metoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide(apremilast),a potent and orally active phosphodiesterase 4and tumornecrosis Factor-inhibitor,Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(6):1522-1524),其合成路线如下所示:
上述合成方法均采用拆分方法对中间体胺进行拆分,得到S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺重要中间体,拆分收率低,操作繁琐。因此近年来,随着不对称合成技术的发展,采用不对称合成的方法合成阿普斯特已成为研究热点。
2013年美国专利US20130217918公布了S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备方法,此路线是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料,经Witting反应得到烯烃,而后对烯烃进行不对称环氧化得到手性环氧化合物,二甲砜对环氧化合物进行手性开环,得到手性醇,最后催化氢化脱苄基得到中间体S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。但该路线步骤较长是其主要缺点,其合成路线如下所示:
另外,中国专利CN 103864670和CN104447445、美国专利US2013217918、US2014081032等也采用手性辅基手性甲基苄胺等做辅助基团,制备了S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。
2015年Ruchelman等报道了以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)苯乙酮(IV)为原料,经不对称氢化得到S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺,进而与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐反应合成了阿普斯特(Ruchelman,A.L.;Connolly,T.J.Enantioselective synthesis of the apremilast aminosulfone using catalyticasymmetric hydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry,2015,26(10-11):553-559.),其合成路线如下所示:
2015年,徐亮等报道了DIOP-RuCl2-Me-BIMAH等为手性催化剂对酮进行不对称氢化,还原得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇,该步反应收率达99%,光学纯度达98%,进而与甲烷磺酰氯反应,以叠氮化钠取代、还原得到S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(徐亮,蒙发明,陈汝婷,杨蔚,穆罕默德马卡.一种阿普斯特手性中间体的制备.CN104761474,20150708.),其合成路线如下所示:
上述合成方法所使用的催化剂价格昂贵,需严格无水无氧操作,氢化反应需要氢化装置,生产成本高,不利于工业化生产。因此,开发新型阿普斯特合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿普斯特的制备方法,该方法缩短了反应时间,降低了三废处理,起始原料易得,成本低,反应操作简单,反应路线短,易于工业化生产。
本发明的一种阿普斯特的制备方法,包括:
(1)将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶解于甲酸中,加入甲酸钠和盐酸羟胺,在80~85℃搅拌1~16h,然后加入饱和食盐水,搅拌,过滤,洗涤,得到3-羟基-4甲氧基苯甲腈;
(2)将步骤(1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈溶解于DMF中,然后加入碱,最后加入溴乙烷,60~110℃搅拌反应6~12h,萃取,将有机相干燥,得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈;
(3)将二甲基砜和四氢呋喃混合,在0~10℃下加入正丁基锂正己烷溶液,搅拌反应1~3h,然后加入步骤(2)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的四氢呋喃溶液,升温至室温,搅拌2~6h,加入盐酸淬灭反应,搅拌,旋干溶剂,抽滤得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
(4)将四氢呋喃加入到手性催化剂和硼酸三甲酯中,于至0~10℃加入还原剂,搅拌1~2小时,于0~25℃加入步骤(3)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮的四氢呋喃溶液,搅拌反应2~8h,淬灭反应,旋干溶剂,萃取,干燥,旋干溶剂,得到白色固体S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇;其中,手性催化剂为S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇,还原剂为硼烷的二甲硫醚溶液;
(5)将三苯基磷、步骤(4)中的S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇、3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚胺依次加入无水四氢呋喃中,室温搅拌至固体全溶,冰水浴搅拌下逐滴加入缩合剂,搅拌反应1~10h,旋干溶剂,萃取,洗涤,去溶剂,得到淡黄色固体阿普斯特。
所述步骤(1)中甲酸钠与盐酸羟胺的摩尔比为1~2:1。
所述步骤(1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1~2。
所述步骤(1)中加入饱和食盐水后搅拌的时间为10min~2h。
所述步骤(2)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈与溴乙烷的摩尔比为1:1~3。
所述步骤(2)中碱为碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠,其中碱与3-羟基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1~2:1。
所述步骤(2)、步骤(4)和步骤(5)中萃取为加入水和乙酸乙酯萃取。
所述步骤(2)和步骤(4)中干燥为用无水硫酸钠干燥。
所述步骤(3)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与二甲基砜的摩尔比为1:1~2;3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与正丁基锂的摩尔比为1:1~3。
所述步骤(4)中手性催化剂为S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇。
所述步骤(4)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮与S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的摩尔比为1:0.1~0.5;S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇和硼酸三甲酯的摩尔比为1:1~2;1-(3-乙氧基-4甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮与还原剂的摩尔比为1:1~3。
所述步骤(4)中淬灭反应为加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。
所述步骤(5)中S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇与三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1~2:1~2。
所述步骤(5)中缩合剂为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
所述步骤(5)中洗涤为饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤两次。
所述阿普斯特的结构式为
熔点:152-155℃;
性状:白色固体;
阿普斯特的核磁氢谱数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.49(t,J=7.0Hz,3H),2.29(s,3H),2.89(s,3H),3.75(d,J=10.3Hz,1H),3.87(s,3H),4.13(d,J=7.0Hz,2H),4.58(dd,J=14.3,10.6Hz,1H),5.89(dd,J=10.5,4.3Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),7.11(s,2H),7.51(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),8.78(d,J=8.4Hz,1H),9.48(s,1H).
阿普斯特的核磁碳谱数据如下:13C NMR(101MHz,CDCl3):δ14.71,24.95,41.67,48.66,54.62,55.99,64.61,111.60,112.58,115.18,118.24,120.35,125.01,129.34,131.10,136.13,137.69,148.74,149.88,167.51,169.14,169.55。
本发明的方法以异香兰素为起始原料,与盐酸羟胺反应得到3-羟基-4-甲氧基苯腈,与溴乙烷进行烷基化得到3-乙氧基-4-甲氧基苯腈,在丁基锂作用下将3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与二甲基砜反应得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮,以S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇与硼酸三甲酯制得的手性S-恶唑硼烷为催化剂,将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮)还原经硼烷二甲硫醚还原得到S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇,最后与3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反生制得阿普斯特,五步反应总收率达21%。
有益效果
(1)本发明的方法在制备阿普斯特的过程中,以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为反应起始原料,以S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇与硼酸三甲酯制得的手性S-恶唑硼烷为催化剂,经硼烷二甲硫醚还原得到S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇为关键步骤,经5步反应合成了阿普斯特,避免了手性中间体拆分,降低了三废处理,收率较高;
(2)本发明的方法起始原料易得,成本低,反应操作简单,反应路线短,易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的方法的合成流程图;
图2为实施例5中阿普斯特的核磁共振氢谱;
图3为实施例5中阿普斯特的核磁共振碳谱;
图4为实施例5中阿普斯特的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
在100mL三口烧瓶中,依次加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛10.04g(65.99mmol)、甲酸45mL、甲酸钠13.75g(132.16mmol),加热搅拌至85℃,反应物已全部溶于甲酸中。在85℃下,加入6.12g(88.07mmol)的盐酸羟胺,TLC监控反应,5h后反应结束。停止加热,冷却至室温,将反应液加入200mL饱和食盐水中,搅拌30min;抽滤,用水洗涤固体至中性,干燥得到白色固体9.04g,产率为92%,mp:129~132℃。IR(cm-1,KBr):3320,2930,2280,1611,1578,1510cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.98(s,3H),5.78(s,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),7.26–7.17(m,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ56.16,104.64,110.77,117.64,119.01,125.63,145.95,150.24;EI-MS:149[M+]。
实施例2
在100mL的单口烧瓶中,依次加入3-羟基-4-甲氧基苯腈10g(67.11mmol)、溴乙烷25mL(335.2mmol)、碳酸钾10.25g、二甲基甲酰胺50mL,加热搅拌至100℃。TLC监控反应,反应8h,停止加热。自然冷却至室温,加水100mL,乙酸乙酯进行萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋干溶剂乙酸乙酯得白色固体11.09g,产率为94%,mp:68~70℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(t,J=6.9Hz,3H),3.92(s,3H),4.10(dd,J=13.6,6.7Hz,2H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),7.08(s,1H),7.27(d,J=6.9Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ14.48,56.04,64.75,103.94,111.51,115.40,119.26,126.31,148.43,153.06;EI-MS:177[M+]。
实施例3
在反应器中加入二甲基砜2.6g(28.3mmol),四氢呋喃10mL,氮气保护下冷却降温至0~10℃,向反应器中加入1.6M正丁基锂正己烷溶液20mL,并控制温度在0~10℃搅拌3h,而后将得到的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈4.0g(22.60mmol)用四氢呋喃10mL溶解于0~10℃下滴加至上述反应液中,滴加完毕后将反应体系温度升至室温,搅拌6h,直到反应完全,然后滴加盐酸溶液进行淬灭反应,搅拌30min后,旋干溶剂,加入水抽滤得到4.96g白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮,产率为81%,mp:118~120℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(t,J=7.0Hz,3H),3.16(s,3H),3.99(s,3H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),4.57(s,2H),6.98(t,J=13.8Hz,1H),7.56(d,J=1.7Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,1.9Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ14.61,41.73,56.26,61.18,64.56,110.40,111.76,124.88,128.77,148.75,155.10,187.37;EI-MS:272[M+]。
实施例4
在反应器中加入催化剂S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇0.3g(1.2mmol)和硼酸三甲酯0.24g(2.4mmol),四氢呋喃40mL,室温搅拌30min,氮气保护下冷却降温至0~10℃,向反应容器中加入还原剂2.0M硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液10.0mL,并控制温度在0~10℃下搅拌3h,再将得到的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮1.6g(6mmol)溶于四氢呋喃10mL中,在25℃下滴加至上述反应液中,滴加完毕后将反应体系25℃下反应搅拌8h,直到反应完全,加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,旋干溶剂,再加入水和乙酸乙酯进行萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋干溶剂得到0.43g白色固体S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇,产率为78.5%,mp:91~92℃,[α]t D=21.45°(C=0.0035g/mL,ethyl acetate).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.50(t,J=7.0Hz,3H),3.07(s,3H),3.18(d,J=14.7Hz,1H),3.48(dd,J=14.7,10.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),5.31(d,J=8.9Hz,1H),6.96~6.86(m,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ14.78,42.84,56.05,62.57,64.47,69.24,110.05,111.61,117.92,133.50,148.77,149.54,;GC-MS:274[M+]。
实施例5
依次加入三苯基膦0.2g(1.1mmol)、S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇0.2g(0.73mmol)、3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚胺0.15g(0.73mmol)于50mL烧瓶中,加入无水四氢呋喃(10mL),室温搅拌至固体全溶,再将反应液置于冰水浴搅拌10min,直至反应液温度为0~5℃,再逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯0.3mL(1.15mmol),搅拌反应4h。旋干溶剂,用水和乙酸乙酯进行萃取,并用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤两次,合并有机相用无水硫酸钠干燥,柱层析提纯得到白色固体阿普斯特0.24g,产率为70%。mp:152~155℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.49(t,J=7.0Hz,3H),2.29(s,3H),2.89(s,3H),3.75(d,J=10.3Hz,1H),3.87(s,3H),4.13(d,J=7.0Hz,2H),4.58(dd,J=14.3,10.6Hz,1H),5.89(dd,J=10.5,4.3Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),7.11(s,2H),7.51(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),7.72~7.64(m,1H),8.78(d,J=8.4Hz,1H),9.48(s,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ14.71,24.95,41.67,48.66,54.62,55.99,64.61,111.60,112.58,115.18,118.24,120.35,125.01,129.34,131.10,136.13,137.69,148.74,149.88,167.51,169.14,169.55;ESI-MS:461[M+H+],如图2、图3和图4所示。
实施例6
在反应器中加入二甲基砜5.0g(53mmol),四氢呋喃10mL,氮气保护下冷却降温至0~10℃,向反应器中加入1.6M正丁基锂正己烷溶液35mL,并控制温度在0~10℃搅拌3h,而后将得到的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈7.8g(44mmol)用四氢呋喃20mL溶解于0~10℃下滴加至上述反应液中,滴加完毕后将反应体系温度升至室温,搅拌6h,直到反应完全,然后滴加盐酸溶液进行淬灭反应,搅拌30min后,旋干溶剂,加入水抽滤得到8.8g白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮,产率为73.5%,mp:118~120℃。
实施例7
在反应器中加入催化剂S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇0.1g(0.4mmol)和硼酸三甲酯0.1g(1mmol),四氢呋喃20mL,室温搅拌反应1h,氮气保护下冷却降温至0~10℃,向反应容器中加入还原剂2.0M硼烷二甲硫醚2.0mL,并控制温度在0~10℃下搅拌3h,再将得到的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮0.54g(2mmol)溶于四氢呋喃5mL中,在25℃下滴加至上述反应液中,滴加完毕后将反应体系升温至25℃下反应搅拌8h,直到反应完全,加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,旋干溶剂,再加入水和乙酸乙酯进行萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋干溶剂得到0.43g白色固体S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇,产率为78.5%,mp:90~92℃,[α]t D=+20.52(C=0.0035g/mL,乙酸乙酯)。
实施例8
将三苯基膦5.0g(18mmol)、S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇5.0g(18mmol)、3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚胺3.7g(18mmol)于250毫升茄形瓶中,加入无水四氢呋喃(80mL),室温搅拌至固体全溶,将反应液冷却至5℃,再逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯3.2g(18mmol),室温搅拌反应8h。旋干溶剂,用水和乙酸乙酯进行萃取,并用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤两次,合并有机相用无水硫酸钠干燥,乙醇重结晶得到白色固体阿普斯特4.6g,产率为56.5%,mp:152~155℃。
Claims (8)
1.一种阿普斯特的制备方法,包括:
(1)将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶解于甲酸中,加入甲酸钠和盐酸羟胺,在80~85℃搅拌1~16h,然后加入饱和食盐水,搅拌,过滤,洗涤,得到3-羟基-4甲氧基苯甲腈;
(2)将步骤(1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈溶解于DMF中,然后加入碱,最后加入溴乙烷,60~110℃搅拌反应6~12h,萃取,将有机相干燥,旋干溶剂,得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈;
(3)将二甲基砜和四氢呋喃混合,在0~10℃下加入正丁基锂正己烷溶液,搅拌反应1~3h,然后加入步骤(2)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的四氢呋喃溶液,升温至室温,搅拌2~6h,加入盐酸淬灭反应,搅拌,旋干溶剂,抽滤得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
(4)将四氢呋喃加入到手性催化剂和硼酸三甲酯中,室温搅拌0.5~2h,于至0~10℃加入还原剂,于0~25℃加入步骤(3)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮的四氢呋喃溶液,搅拌反应2~8h,淬灭反应,旋干溶剂,萃取,干燥,旋干溶剂,得到S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇;其中,手性催化剂为S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇,还原剂为硼烷的二甲硫醚溶液;
(5)将三苯基膦、步骤(4)中的S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇、3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺依次加入到无水四氢呋喃中,室温搅拌至固体全溶,冰水浴搅拌下逐滴加入缩合剂,搅拌反应1~10h,旋干溶剂,萃取,洗涤,蒸去溶剂,得到阿普斯特。
2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中甲酸钠与盐酸羟胺的摩尔比为1~2:1。
3.根据权利要求1所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1~2。
4.根据权利要求1所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈与溴乙烷的摩尔比为1:1~3。
5.根据权利要求1所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中碱为碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠,加入量与3-羟基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1~2:1。
6.根据权利要求1所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与二甲基砜的摩尔比为1:1~2;3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与正丁基锂的摩尔比为1:1~3。
7.根据权利要求1所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮与S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的摩尔比为1:0.1~0.5; S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇和硼酸三甲酯的摩尔比为1:1~2;1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮与还原剂的摩尔比为1:1~3。
8.根据权利要求1所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于,所述步骤(5)中缩合剂为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
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