CN106008315A - 一种阿普斯特晶型s及其制备方法 - Google Patents

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CN106008315A CN201610438666.4A CN201610438666A CN106008315A CN 106008315 A CN106008315 A CN 106008315A CN 201610438666 A CN201610438666 A CN 201610438666A CN 106008315 A CN106008315 A CN 106008315A
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尹邦志
左斌海
柯兴斌
廖向彬
许华锋
钟天明
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Abstract

本发明公开了一种阿普斯特晶型S及其制备方法，属于药物化学技术领域。该阿普斯特晶型S的差热分析显示在100～180℃之间只有一个吸热峰，151±3℃；热重分析显示不含结晶溶剂及结晶水；熔点为145～148℃。通过X‑射线粉末衍射(XRPD)、熔点、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TG)、红外分析(IR)及核磁共振分析(NMR)确证。晶型S与文献报道的晶型A、B、C、D、E、F、G、B+、I及Ⅱ明显不同。本发明的阿普斯特晶型S对温度、光照和湿度稳定，不具有引湿性，有利于长期存放；S晶型纯度高，异构体杂质小，同时结晶溶剂易于除去，制备方法简单，易于重现，适合工业生产。

Description

一种阿普斯特晶型S及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种阿普斯特晶型S及其制备方法。
背景技术
药物多晶型是药物研发领域中较常见的现象，同时也是影响药物质量的重要因素，如药物的外观，溶出度，生物等效性，溶解度，进而影响到药物的制剂稳定性及药效。不同结晶工艺或结晶溶剂，会得到不同的晶型。因此在药物研发中，应积极探索，对比不同结晶工艺，寻找一种纯度高且稳定性好，易于重现和工业化的晶型。
阿普斯特(英文名：Apremilast；化学名：(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮；CAS号为608141-41-9)是一种磷酸二酯酶(PDE4)的小分子抑制剂，用于治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。具体结构式如下式I：
阿普斯特于2014年3月在美国通过FDA并获准上市，主要用于治疗银屑病关节炎。关于该药物的晶型专利，中国专利CN102046167A公开了阿普斯特的七种晶型(A、B、C、D、E、F和G)，其中B晶型较稳定；中国专利CN104761484A 公开了阿普斯特新的晶型II，同时介绍了II晶型比B晶型更稳定；中国专利CN104892486A公开了阿普斯特另一种新的晶型B+，同时表明B+晶型具有较高的稳定性。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种阿普斯特晶型S及其制备方法，阿普斯特晶型S对温度、光照和湿度稳定，不具有引湿性，有利于长期存放；S晶型纯度高，异构体杂质小，同时结晶溶剂易于除去，制备方案简单，易于重现，适合工业生产。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种式(I)所示的阿普斯特晶型S，
a)其差热分析显示在100～180℃之间只有一个吸热峰，151±3℃；
b)热重分析显示不含结晶溶剂及结晶水；
c)熔点为145～148℃。
进一步地，阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图在2θ±0.2具有如下特征峰：7.83、8.35、15.04、15.37、15.77、16.02、16.72、17.05、17.97、18.29、21.27、24.41、25.22、25.69。
更进一步地，阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图具有如下特征：
序号 2-Theta Height FWHM d-spacing Rel.Int％ Area
1 7.830 1010 0.1535 11.2918 100.00 152.96
2 8.349 585 0.1023 10.5910 57.94 59.08
3 15.042 104 0.1535 5.8899 10.32 15.79
4 15.372 176 0.1279 5.7644 17.44 22.23
5 15.768 543 0.1279 5.6204 53.78 68.55
6 16.021 282 0.1023 5.5321 27.99 28.54
7 16.725 174 0.1279 5.3008 17.27 22.01
8 17.050 300 0.1279 5.2005 29.74 37.91
9 17.969 127 0.1279 4.9367 12.61 16.07
10 18.287 117 0.1279 4.8514 11.63 14.83
11 21.274 149 0.2558 4.1765 14.83 37.79
12 22.659 108 0.1279 3.9242 10.77 13.73
13 24.416 185 0.1535 3.6458 18.33 28.03
14 25.219 345 0.1535 3.5314 34.18 52.28
15 25.692 170 0.1279 3.4675 16.85 21.48
16 26.489 144 0.1791 3.3649 14.27 25.47
17 27.599 107 0.1279 3.2321 10.61 13.52
18 31.855 101 0.1535 2.8094 10.03 15.35
阿普斯特晶型S具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
差示扫描热量法测定阿普斯特晶型S在140～160℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在151.2℃。
所述阿普斯特晶型S热失重小于等于1％的质量损失。
本发明还提供了如上所述的阿普斯特晶型S的制备方法，具体步骤如下：将阿普斯特溶解在溶剂中，待完全溶解，降低体系温度至25℃～35℃，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到阿普斯特晶型S。该制备方法获得的阿普斯特晶型S基本上是高纯的、稳定的、非吸湿性的，是一种可用于药物制剂开发的晶型。
具体地，所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等单一溶剂，或乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、水中的两种或两种以上的混合溶剂，所述溶剂用量为阿普斯特粗品的5～20倍，优选为10倍(体积质量比)。
进一步地，所述混合溶剂各组分的体积比为二氧六环:乙醇＝1:5～5:1，优选1:3；二氧六环:异丙醇＝1:5～5:1，优选1:2；二甲基甲酰胺:乙醇＝1:5～5:1，优选1:3。
待所述溶剂加入完毕后，体系的降温速率为5～20℃/h，优选10℃/h。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的阿普斯特晶型S对温度、光照和湿度稳定，不具有引湿性，有利于长期存放；S晶型纯度高，异构体杂质小，同时结晶溶剂易于除去，制备方法简单，易于重现，适合工业生产。
附图说明
图1为实施例1阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图2为实施例1阿普斯特晶型S的差热分析图(DSC)；
图3为实施例2阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图4为实施例2阿普斯特晶型S的差热分析图(DSC)；
图5为实施例2阿普斯特晶型S的热重分析图(TG)；
图6为实施例2阿普斯特晶型S的红外光谱图(IR)；
图7为实施例2阿普斯特晶型S的核磁共振图(1H-NMR)；
图8为实施例2阿普斯特晶型S的核磁共振图(13C-NMR)；
图9为实施例2阿普斯特晶型S的质谱分析图(MS)；
图10为实施例3阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图11为实施例3阿普斯特晶型S的差热分析图(DSC)；
图12为对比例1阿普斯特晶型A的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图13为对比例1阿普斯特晶型A的差热分析图(DSC)；
图14为对比例1阿普斯特晶型A的红外光谱图(IR)；
图15为对比例2阿普斯特晶型B的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图16为对比例2阿普斯特晶型B的差热分析图(DSC)；
图17为对比例2阿普斯特晶型B的红外光谱图(IR)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
本发明提供了阿普斯特晶型S的制备方法，具体步骤如下：将阿普斯特粗品于特定温度溶解在溶解溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，加入晶种，析晶，过滤，固体于烘箱中真空干燥至恒重，得到阿普斯特晶型S。
具体地，溶解溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等单一溶剂，也可以是乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、水中的两种或两种以上的混合溶剂，溶解溶剂的用量为阿普斯特粗品的5～20倍，优选为10倍。析晶所用的溶剂为由二氧六环和乙醇或者二氧六环和异丙醇组成的混合溶剂，优选二氧六环与乙醇的混合溶剂体系，混合溶剂的用量为阿普斯特粗品的5～20倍量(ml/g)，优选10倍量(ml/g)。更优选的，所述混合溶剂各组分的体积比二氧六环:乙醇＝5:1～1:5，优选二氧六环:乙醇＝1:3。
具体地，溶解阿普斯特粗品的温度为30～80℃，优选50℃。
优选的，阿普斯特粗品溶解完全后，降低体系温度的降温速率每小时5～20℃，优选每小时降低10℃；降温至25℃～35℃，加入晶种，养晶1h，再降温至25℃以下养晶1～3h，养晶温度优选为10～15℃，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干得到白色固体，即阿普斯特晶型S。不同实验批次阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图谱可能略有不同，但2θ在0～30之间的主要特征峰无区别，其差热分析图谱也基本无区别。
上述制备方法可以将晶型A、B及晶型F转变为阿普斯特晶型S，所获得的阿普斯特晶型S基本上是高纯的、稳定的、非吸湿性的，是一种可用于药物制剂开发的晶型。
检测仪器及方法：
X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为BrukerD8AdvanceDiffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻璃上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
差热分析(DSC)数据采自于TAInstrumentsQ200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克样品置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/分钟的升温速度在40毫升/分钟干燥氮气的保护下将样品从0℃升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
热重分析(TGA)数据采自于TAInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg样品置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测方式，以10℃/分钟的升温速度在40毫升/分钟干燥氮气保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。本发明中，脱溶剂温度和熔点均是按峰值温度来报告的。
傅里叶红外光谱(IR)采用ATR设备，设备型号是BrukerTensor27，在4000-600cm-1范围内对红外吸收光谱采集，其中样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率为4cm-1。
如无特别说明，实施例均在室温条件下操作。
如无特别说明，本发明所使用的原辅料均可以从市面上采购，或者可以通过本发明描述的方案制备。
需要说明的是，对于本发明所述阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图，不同仪器、不同样品及不同操作人员，X-射线粉末衍射图谱的2θ可能会略有变化，其数据相差大约1个单位，相差0.5个单位，相差0.2个单位，相差0.1个单位，因此所给数据不能视为绝对的。同样地，对于阿普斯特晶型S的DSC图谱，不同仪器、不同样品及不同操作人员，DSC图谱数据可能会略有差异，其数值可能相差5℃，相差3℃，相差2℃，相差1℃，因此所给数据不能视为绝对的。
阿普斯特粗品的制备：
参照美国专利US6962940的方法，将25g的(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙基-2-胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，12.1g的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，冰乙酸250ml加入500ml三口瓶中，反应回流过夜，冷却至低于50℃，将溶剂真空浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，依次经过水，饱和碳酸氢钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到阿普斯特粗品。
制备实施例1：
将阿普斯特A晶型3g，二氧六环7.5ml加入三口瓶中，加热搅拌溶解，然后加入2～4倍量的乙醇，降温至28℃，缓慢析出固体，继续搅拌，于20～25℃静置过夜，过滤，乙醇洗涤，60度干燥至恒重，得晶型S约2.2g，熔点144.6～146.1度。
其X-射线粉末衍射图如图1所示；
其差热分析图(DSC)如图2所示，显示样品在153.5℃具有吸热峰。
制备实施例2：
将阿普斯特粗品5.0g，二氧六环12.5ml加入三口瓶中，加热搅拌溶解，然后加入2～4倍体积量的乙醇，降温至30℃，加入晶型S作为晶种，搅拌1h后析出固体，继续搅拌，于15～20℃搅拌过夜，过滤，乙醇洗涤，60℃干燥至恒重，得晶型S约4.4g，熔点：145.8～146.6℃。
其X-射线粉末衍射图如图3所示，阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2具有如下特征峰：7.83、8.35、15.04、15.77、16.02、16.72、17.05、25.22。
其差示扫描量热法测定阿普斯特晶型S大约在140～160℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在151±3℃，其差热分析图(DSC)如图4所示。
本实施例的阿普斯特晶型S从20℃加热到约280℃时，其热重分析图包含约1％的质量损失，不含或基本不含结晶水或结晶溶剂，其热重分析图(TG)如图5所示。
本实施例的阿普斯特晶型S红外光谱图(IR)如图6所示，红外光谱图(IR)显示阿普斯特晶型S具有如下特征吸收峰：1697，1617，1523，1476，1391，1338，1297，1279，1263，1235，1145，1131，1080，746。
本实施例的阿普斯特晶型S核磁共振氢谱(1H-NMR)如图7所示：δ(CDCl3)；1.47(t，3H)；2.26(s，3H)；2.87(s，3H)；3.70-3.75(dd，1H)；3.85(s，3H)；4.08-4.14(q，2H)；4.52-4.58(dd，1H)；5.85-5.89(dd，1H)；6.83-8.76(m，6H)；9.45(s，1H)。
本实施例的阿普斯特晶型S核磁共振碳谱(13C-NMR)如图8所示：δ(CDCl3)；14.69；24.91；41.64；48.62；54.58；55.96；64.59；111.58；112.57；115.16；118.20；120.33；124.98；129.32；131.08；136.10；137.66；148.72；149.86；167.48；169.11；169.52。
本实施例的阿普斯特晶型S的质谱分析图(MS)如图9所示：显示分子量 460.5g/mol。
制备实施例3：
将阿普斯特A晶型8.5g，二氧六环21.2ml加入三口瓶中，加热搅拌溶解，然后加入2～4倍量的乙醇，降温至29℃，加入晶型S作为晶种，搅拌1h后析出固体，继续搅拌，于20～25℃静置过夜，过滤，乙醇洗涤，60℃干燥至恒重，得晶型S约6.76g，熔点：145.0～146.0℃。
其X-射线粉末衍射图如图10所示；
其差热分析图(DSC)如图11所示，显示样品在151.5℃具有吸热峰。
制备实施例4：
将阿普斯特粗品5.0g，二氧六环10.0ml加入三口瓶中，加热搅拌溶解，然后加入2～4倍量的乙醇，降温至33℃，加入晶型S作为晶种，搅拌1h后析出固体，继续搅拌，于20～25℃静置过夜，过滤，乙醇洗涤，60℃干燥至恒重，得晶型S约4.43g，熔点：145.5～147.1℃。
制备实施例5：
将阿普斯特B晶型10.0g，二氧六环20.0ml加入三口瓶中，加热搅拌溶解，然后加入40ml异丙醇，降温至35℃，加入晶型S作为晶种，搅拌1h后析出固体，继续搅拌，于20～25℃静置过夜，过滤，异丙醇洗涤，60℃干燥至恒重，得晶型S约8.52g，熔点：145.2～146.8℃。
制备实施例6：
将阿普斯特粗品5.0g，N,N-二甲基甲酰胺10ml加入三口瓶中，加热搅拌溶 解，然后加入4倍量的乙醇，降温至30℃，加入晶型S作为晶种，搅拌1h后析出固体，继续搅拌，于20～25℃静置过夜，过滤，乙醇洗涤，60℃干燥至恒重，得晶型S约4.25g，熔点：145.3～146.6℃。
发明人在研究过程中发现，二氧六环/乙醇混合溶剂析晶时的搅拌速度对生成晶型的类型有明显影响。当搅拌速度低于120r/min及高于200r/min时，析出晶型为B晶型及S晶型的混晶。晶型B及晶型S的比例可以是任意的，也就是说混晶中晶型S与晶型B的比例在0～100％之间，混晶的熔点熔程为145～153℃，其中B晶型熔点152.5～154.0℃。混晶比例不同，不同批次实验熔点测定超过148℃时，有时残留少量固体，有时为不透明状液体。
通过二氧六环/乙醇结晶得到的白色或类白色的阿普斯特晶型S产物，并获得纯度达99.95％以上，单个杂质小于0.1％的阿普斯特成品，其产物的光学异构体杂质基本不发生变化。而采用丙酮/乙醇工艺结晶得到的阿普斯特晶型B随结晶次数增加，光学异构体杂质会相应增加，从而影响药物的质量。
制备实施例7：阿普斯特晶型S与晶型B混晶的制备
将阿普斯特粗品7.5g，二氧六环18.75ml加入三口瓶中，加热搅拌溶解，搅拌转速120r/min，然后加入3倍量的乙醇，降温至30℃，加入晶型S作为晶种，搅拌1h后析出固体，继续搅拌，于20～25℃静置过夜，过滤，乙醇洗涤，70℃干燥至恒重，得混晶约6.32g，熔点：145.5～152.8℃。
制备实施例4～6X-射线粉末衍射图和差热分析图与制备实施例1～3的X-射线粉末衍射图和差热分析图基本相似，此处不再一一列举。
由制备实施例1-6及图1～9可知，本发明所得的阿普斯特晶型S经X-射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱(IR，KBr压片)、差热分析(DSC)、热重分析(TG)、核磁共振(1H-NMR，13C-NMR)及质谱(MS)确证。热重分析表明晶 型S不含结晶溶剂及结晶水，差热分析表明所得晶型为单一晶型，X-射线粉末衍射表明与文献报道的晶型A，B，C，D，E，F，G，II，B+和无定型完全不同，为一种新的晶型。
阿普斯特晶型S的结构特征如式(I)所示：
阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图(XRPD)在2θ±0.2处具有如下特征峰：7.83、8.35、15.77、16.72、17.05。
进一步地，阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图(XRPD)在2θ±0.2处具有如下特征峰：7.83、8.35、15.04、15.77、16.02、16.72、17.05、25.22。
更进一步地，阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图(XRPD)在2θ±0.2处具有如下特征峰：7.83、8.35、15.04、15.37、15.77、16.02、16.72、17.05、17.97、18.29、21.27、24.41、25.22、25.69。
阿普斯特晶型S的X-射线粉末衍射图具有如下特征：
对比实施例1：阿普斯特晶型A的制备
将10g阿普斯特粗品及100ml无水乙醇加入250ml三口瓶中，搅拌回流溶清，降温析出固体，0～5℃养晶1h，过滤，60℃烘干，得阿普斯特晶型A约9.7g，熔点：154.1～155.4℃。
其X-射线粉末衍射图如图12所示；
其差热分析图(DSC)如图13所示，显示样品在158.9℃具有吸热峰；
其红外光谱图(IR)如图14所示。
对比实施例2：阿普斯特晶型B的制备
将阿普斯特粗品10g溶于25ml丙酮中，升温至50℃，搅拌溶清，加入100ml无水乙醇，降温析晶，0～5℃养晶1h，过滤，60℃烘干，得阿普斯特B晶型9.5g，熔点：152.8～154.0℃。
其X-射线粉末衍射图如图15所示；
其差热分析图(DSC)如图16所示，显示样品在158.1℃具有吸热峰；
其红外光谱图(IR)如图17所示。
通过对比制备实施例1～3所得的阿普斯特晶型S与对比实施例1～2所得的晶型A、晶型B的X-射线粉末衍射图和差热分析图可知，阿普斯特晶型S与晶型A、晶型B完全不同，为一种新的晶型。
阿普斯特晶型S的稳定性试验
以制备实施例2所制得的阿普斯特晶型S作为试验品，其熔点为145.8～146.6℃、纯度为99.978％、N-脱乙酰基杂质为0.022％，分三份分别在光照4500lx、高温60℃、高湿92.5％的条件下进行稳定性试验，分别测定第5天和第10天的熔点、第10天的纯度、N-脱乙酰基杂质，其结果如表1所示。
表1稳定性试验结果
稳定性试验结果表明：在光照、高温、高湿等条件下，阿普斯特晶型S均无明显变化，其纯度为99.975％左右，最大N-脱乙酰基杂质为0.025％。
阿普斯特晶型S的引湿性试验：
按照≤中国药典≥2010年版中附录相关要求，对制备实施例2所制得的阿普斯特晶型S进行引湿性试验，结果显示阿普斯特晶型S无引湿性，试验过程中称量的具体试验数据如表2所示。
表2引湿性试验结果
空瓶 样品 瓶+样品 24h后瓶+样品 吸湿增重
31.6042g 1.0103g 32.6145g 32.6123g -0.22％
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的阿普斯特晶型S，
其特征在于：
a)其差热分析显示在100～180℃之间只有一个吸热峰，151±3℃；
b)热重分析显示不含结晶溶剂及结晶水；
c)熔点为145～148℃。
2.根据权利要求1所述的阿普斯特晶型S，其特征在于：其X-射线粉末衍射图在2θ±0.2具有如下特征峰：7.83、8.35、15.04、15.37、15.77、16.02、16.72、17.05、17.97、18.29、21.27、24.41、25.22、25.69。
3.根据权利要求2所述的阿普斯特晶型S，其特征在于：其X-射线粉末衍射图具有如下特征：
4.根据权利要求1～3所述的阿普斯特晶型S，其特征在于：其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1～3所述的阿普斯特晶型S，其特征在于：差示扫描热量法测定阿普斯特晶型S在140～160℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在151.2℃。
6.根据权利要求1～3所述的阿普斯特晶型S，其特征在于：所述阿普斯特晶型S热失重小于等于1％的质量损失。
7.一种如权利要求1所述的阿普斯特晶型S的制备方法，其特征在于：将阿普斯特溶解在溶剂中，待完全溶解，降低体系温度至25℃～35℃，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到阿普斯特晶型S。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等单一溶剂，或乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、水中的两种或两种以上的混合溶剂，所述溶剂用量为阿普斯特粗品的5～20倍，优选为10倍。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂各组分的体积比为二氧六环:乙醇＝1:5～5:1，优选1:3；二氧六环:异丙醇＝1:5～5:1，优选1:2；二甲基甲酰胺:乙醇＝1:5～5:1，优选1:3。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：待所述溶剂加入完毕后，体系的降温速率为5～20℃/h，优选10℃/h。
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