CN110117292A - 7-ATCAδ3-异构体的制备方法 - Google Patents

7-ATCAδ3-异构体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110117292A
CN110117292A CN201910466663.5A CN201910466663A CN110117292A CN 110117292 A CN110117292 A CN 110117292A CN 201910466663 A CN201910466663 A CN 201910466663A CN 110117292 A CN110117292 A CN 110117292A
Authority
CN
China
Prior art keywords
atca
isomers
preparation
added
filter cake
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910466663.5A
Other languages
English (en)
Inventor
何东贤
唐倩
邵倩
李艳
郭胜超
王琨
刘燕
吕君江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Original Assignee
Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Medical and Pharmaceutical College filed Critical Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Priority to CN201910466663.5A priority Critical patent/CN110117292A/zh
Publication of CN110117292A publication Critical patent/CN110117292A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种7‑ATCAδ3‑异构体的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入7‑ATCA和二氯甲烷，氮气保护下加入硅烷化试剂，搅拌至全部溶解澄清，然后降温至20℃以下，加入有机碱，搅拌反应，再升温至25‑30℃，继续搅拌至反应完全；反应完后，加入纯化水，搅拌，然后静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤，洗涤完后冷却，调节pH，析出晶体，过滤，滤饼用纯水洗涤，再将滤饼悬浮于甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，最后减压干燥得到产品。本发明提供的制备方法制备的δ3‑异构体含量可以达到93％以上。

Description

7-ATCAδ3-异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种7-ATCAδ3-异构体的制备方法，属于药物合成中杂质分析领域。
背景技术
7-ATCA是头孢妥仑匹酯的关键中间体，对其的质量控制要求有关物质E-异构体(RRT≈0.8)≤0.6％，δ3-异构体(RRT≈1.4)≤0.3％，7-ADCA≤0.3％，苯乙酸≤0.5％，单一未知杂质≤0.35％。
E型7-ATCA和δ3-异构体是7-ATCA中限定的杂质，因此需要制备高纯的E型7-ATCA和δ3-异构体作为对照品，来检测7-ATCA中E型和δ3-异构体的限度。
目前，E型7-ATCA已公布有制备方法，如CN108997377A中公开的一种E型7-ATCA的制备方法。但是δ3-异构体目前没有公开的制备方法。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种7-ATCAδ3-异构体的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入7-ATCA和二氯甲烷，氮气保护下加入硅烷化试剂，搅拌至全部溶解澄清，然后降温至20℃以下，加入有机碱，搅拌反应，再升温至25-30℃，继续搅拌至反应完全后经过后续分离结晶得到产品。
反应方程式为：
所述后续分离结晶的步骤为：反应完后，先加入纯化水，搅拌，然后静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤，洗涤完后冷却，调节pH，析出晶体，过滤，滤饼用纯水洗涤，再将滤饼悬浮于甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，最后减压干燥得到产品。
上述方案中，所述硅烷化试剂为N,O-双三甲基硅乙酰胺、六甲基二硅烷胺、双三甲基硅脲、双(三甲基硅烷)三氟乙酰胺中的一种。
上述方案中，所述有机碱为三乙胺，三丁胺、二乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种。
上述方案中，优选：所述7-ATCA与硅烷化试剂的摩尔比为1:1.8-2.2，所述7-ATCA与有机碱的摩尔比为1:1.6-2.0。
有助于反应的顺利进行。
上述方案中，优选：加入有机碱后搅拌反应时间为25-40min。
上述方案中，优选：水层用二氯甲烷洗涤完后需冷却至2-5℃再调节pH。
上述方案中，优选：用盐酸调节pH3.5-4.5。
上述方案中，优选：盐酸的质量浓度为10％-20％。
有益效果：本发明提供的制备方法步骤简单，成本低，适合进行规模化制备。本发明提供的制备方法制备的δ3-异构体含量可以达到93.0％，为药品安全使用提供了理论依据，对7-ATCA的质量标准提供了有效的数据支持，为药物的临床安全使用提供有效保障。
附图说明
图1是本发明制备的δ3-异构体的红外吸收光谱图。
图2为本发明制备的δ3-异构体的1H-NMR谱图。
图3为本发明制备的δ3-异构体的13C-NMR谱图。
图4为本发明制备的δ3-异构体的HMBC谱图。
图5为本发明制备的δ3-异构体的质谱图。
图6为7-ATCA 1H-NMR图谱。
具体实施方式
下面通过实施例结合附图，对本发明作进一步说明：
实施例1
于1000ml三颈瓶中加入7-ATCA 0.1mol和二氯甲烷350ml，在氮气保护下加入BSA(N,O-双三甲基硅乙酰胺)0.18mol，搅拌至全部溶解澄清，降温至20℃以下，然后加入三丁胺0.16mol，搅拌40分钟，升温至25℃-30℃，搅拌反应，HPLC检测异构体的转化情况，反应完全后，加入350ml纯化水，搅拌10分钟，静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤3次，每次50ml。水层冷却到2-5℃，用15％盐酸调节pH值3.5，析出结晶，搅拌2小时，过滤，用冷的纯化水洗涤滤饼，滤干。将湿品悬浮于450ml甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到产品，为黄色结晶性粉末，纯度93.3％。
实施例2
于1000ml三颈瓶中加入7-ATCA 0.1mol和二氯甲烷350ml，在氮气保护下加入BSA(N,O-双三甲基硅乙酰胺)0.22mol，搅拌至全部溶解澄清，降温至20℃以下，然后加入二乙胺0.2mol，搅拌30分钟，升温至25℃-30℃，搅拌反应，HPLC检测异构体的转化情况，反应完全后，加入350ml纯化水，搅拌10分钟，静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤3次，每次50ml。水层冷却到2-5℃，用10％盐酸调节pH值4.5，析出结晶，搅拌2小时，过滤，滤饼用冷的纯化水洗涤，滤干。将湿品悬浮于450ml甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到产品，为黄色结晶性粉末，纯度93.0％。
实施例3
于1000ml三颈瓶中加入7-ATCA 0.1mol和二氯甲烷350ml，在氮气保护下加入BSA(N,O-双三甲基硅乙酰胺)0.2mol，搅拌至全部溶解澄清，降温至20℃以下，然后加入三乙胺0.18mol，搅拌25分钟，升温至25℃-30℃，搅拌反应，HPLC检测异构体的转化情况，反应完全后，加入350ml纯化水，搅拌10分钟，静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤3次，每次50ml。水层冷却到2-5℃，用10％盐酸调节pH值4.0，析出结晶，搅拌2小时，过滤，滤饼用冷的纯化水洗涤，滤干。将湿品悬浮于450ml甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到产品，为黄色结晶性粉末，纯度93.2％。
实施例4
于1000ml三颈瓶中加入7-ATCA 0.1mol和二氯甲烷350ml，在氮气保护下加入六甲基二硅烷胺0.2mol，搅拌至全部溶解澄清，降温至20℃以下，然后加入二异丙基乙胺0.19mol，搅拌30分钟，升温至25℃-30℃，搅拌反应，HPLC检测异构体的转化情况，反应完全后，加入350ml纯化水，搅拌10分钟，静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤3次，每次50ml。水层冷却到2-5℃，用10％盐酸调节pH值4.0，析出结晶，搅拌2小时，过滤，滤饼用冷的纯化水洗涤，滤干。将湿品悬浮于450ml甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到产品，为黄色结晶性粉末，纯度93.5％。
实施例5
于1000ml三颈瓶中加入7-ATCA 0.1mol和二氯甲烷350ml，在氮气保护下加入双三甲基硅脲0.2mol，搅拌至全部溶解澄清，降温至20℃以下，然后加入吡啶0.2mol，搅拌30分钟，升温至25℃-30℃，搅拌反应，HPLC检测异构体的转化情况，反应完全后，加入350ml纯化水，搅拌10分钟，静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤3次，每次50ml。水层冷却到2-5℃，用16％盐酸调节pH值4.0，析出结晶，搅拌2小时，过滤，滤饼用冷的纯化水洗涤，滤干。将湿品悬浮于450ml甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到产品，为黄色结晶性粉末，纯度93.0％。
实施例6
于1000ml三颈瓶中加入7-ATCA 0.1mol和二氯甲烷350ml，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷)三氟乙酰胺0.2mol，搅拌至全部溶解澄清，降温至20℃以下，然后加入三乙胺0.18mol，搅拌30分钟，升温至25℃-30℃，搅拌反应，HPLC检测异构体的转化情况，反应完全后，加入350ml纯化水，搅拌10分钟，静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤3次，每次50ml。水层冷却到2-5℃，用20％盐酸调节pH值4.2，析出结晶，搅拌2小时，过滤，滤饼用冷的纯化水洗涤，滤干。将湿品悬浮于450ml甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到产品，为黄色结晶性粉末，纯度93.1％。
7-ATCA 1H-NMR谱分析
7-ATCA的氢核磁共振谱采用Bruker Avance DMX500超导核磁共振波谱仪测试，溶剂为DMSO-d6。测试数据及化学位移归属见表1，1H-NMR图谱见图6。结果显示，结构中各质子的化学位移与本品的结构吻合，并于文献数据(WO2005/016936A2)一致。
表1 7-ATCA1H-NMR谱数据及化学位移归属
δ3-异构体的结构确认
7-ATCAδ3-异构体的化学结构式、分子式及分子量如下：
1、傅立叶变换红外光谱(FT-IR)分析
仪器型号：NICOLET Nexus 470 FT-IR
测试方法：KBr压片
表2为样品的红外光谱数据及归属。
图1为样品的红外吸收光谱图。
由图谱和数据分析可以看出，样品主要功能基团的吸收峰位与结构相符。
表2样品红外光谱数据及归属
吸收峰(cm<sup>-1</sup>) 归属
3422 O-H stretching vibration
1763 C＝O stretching vibration
1618 C＝C stretching vibration
1384 C-H bending vibration
1080 C-O stretching vibration
715 C-H out-of-plane bending vibration
2、核磁共振谱分析
仪器型号：Bruker Avance DMX500
测试条件：溶剂DMSO-d6；TMS为内标
表3为样品的1H-NMR和13C-NMR谱图数据及归属。
图2为样品的1H-NMR谱图。
图3为样品的13C-NMR谱图。
图4为样品的HMBC谱图。
由图谱和数据分析可以看出，与7-ATCA相比，在5位多出一个质子，在7位少了一个质子，各质子和碳的化学位移与结构一致，各质子与结构中的碳具有相关性，说明样品结构为目标产物。
表3样品的1H-NMR和13C-NMR谱图数据及归属
3、高分辨质谱
仪器型号：Biosystems API 2000质谱仪
测试条件：ESI,Positive
获得的高分辨质谱图见图5。由图可见，本品分子离子峰为323.0397，与分子式C13H13N3O3S2及分子量323.39相吻合。
本发明不局限于上述实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入7-ATCA和二氯甲烷，氮气保护下加入硅烷化试剂，搅拌至全部溶解澄清，然后降温至20℃以下，加入有机碱，搅拌反应，再升温至25-30℃，继续搅拌至反应完全后经过后续分离结晶得到产品。
2.根据权利要求1所述7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于，所述后续分离结晶的步骤为：反应完后，先加入纯化水，搅拌，然后静置，分出水层，水层用二氯甲烷洗涤，洗涤完后冷却，调节pH，析出晶体，过滤，滤饼用纯水洗涤，再将滤饼悬浮于甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，最后减压干燥得到产品。
3.根据权利要求2所述7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：所述硅烷化试剂为N,O-双三甲基硅乙酰胺、六甲基二硅烷胺、双三甲基硅脲、双(三甲基硅烷)三氟乙酰胺中的一种。
4.根据权利要求3所述7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺，三丁胺、二乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种。
5.根据权利要求4所述7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：所述7-ATCA与硅烷化试剂的摩尔比为1:1.8-2.2，所述7-ATCA与有机碱的摩尔比为1:1.6-2.0。
6.根据权利要求1-5任一项所述7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：加入有机碱后搅拌反应时间为25-40min。
7.根据权利要求6所述7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：水层用二氯甲烷洗涤完后需冷却至2-5℃再调节pH。
8.据权利要求7述7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：用盐酸调节pH3.5-4.5。
9.权利要求8述7-ATCAδ3-异构体的制备方法，其特征在于：盐酸的质量浓度为10％-20％。
CN201910466663.5A 2019-05-31 2019-05-31 7-ATCAδ3-异构体的制备方法 Pending CN110117292A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910466663.5A CN110117292A (zh) 2019-05-31 2019-05-31 7-ATCAδ3-异构体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910466663.5A CN110117292A (zh) 2019-05-31 2019-05-31 7-ATCAδ3-异构体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110117292A true CN110117292A (zh) 2019-08-13

Family

ID=67523604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910466663.5A Pending CN110117292A (zh) 2019-05-31 2019-05-31 7-ATCAδ3-异构体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110117292A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111620893A (zh) * 2020-06-08 2020-09-04 重庆医药高等专科学校 C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1149874A (zh) * 1994-04-01 1997-05-14 迈克罗赛药品公司 头孢菌素类抗菌素
CN108997377A (zh) * 2018-07-27 2018-12-14 湖北凌晟药业有限公司 一种e型7-atca的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1149874A (zh) * 1994-04-01 1997-05-14 迈克罗赛药品公司 头孢菌素类抗菌素
CN108997377A (zh) * 2018-07-27 2018-12-14 湖北凌晟药业有限公司 一种e型7-atca的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KORRAPATI. V. V. PRASADA RAO等: "Novel Approach for the Conversion of Natural Δ3 Cephalosporin Derivatives into Corresponding Δ2 Cephalosporin Derivatives", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111620893A (zh) * 2020-06-08 2020-09-04 重庆医药高等专科学校 C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用
CN111620893B (zh) * 2020-06-08 2021-12-14 重庆医药高等专科学校 C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106749771A (zh) 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法
EA022756B1 (ru) Кристаллические формы элтромбопага и их применение
AU2017304887B2 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
WO2014009921A2 (en) Hydrated and anhydrous polymorphs of 2&#39;-o-fucosyllactose and their production methods
CN110372727B (zh) 头孢妥仑酸δ3异构体及头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法
CN110117292A (zh) 7-ATCAδ3-异构体的制备方法
CN107629053B (zh) 烷基、芳基、杂环类槐定碱衍生物制备方法和用途
CN112625038A (zh) 制备瑞普替尼的方法
CN110156735B (zh) 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
CN109400595B (zh) 一类含噻吩环的抗癌化合物
CN113956266A (zh) 一种规模化合成河豚毒素的方法
CN115043826B (zh) 一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用
CN102898439B (zh) 一种去乙酰头孢呋辛内酯的制备方法
CN110194741B (zh) 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN113603813A (zh) 一种舒更葡糖钠中间体二苯基磷酸衍生物杂质及其制备方法
CN113880855A (zh) 一种9-氟喜树碱衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途
CN110845493B (zh) 盐酸托烷司琼的制备方法
CN112321425B (zh) 一种4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法
CN109942442A (zh) 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法
CN114805201B (zh) 2-n-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途
CN109516973A (zh) 取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN115109083B (zh) Pyridostatin类化合物及其制备方法、应用、药物组合物
CN116178375B (zh) 一种三唑并嘧啶化合物及其合成方法和应用
CN106008315A (zh) 一种阿普斯特晶型s及其制备方法
CN116730906A (zh) 酒石酸匹莫范色林晶型c制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190813