CN111620893B - C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用 - Google Patents

C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种C‑3位四氢呋喃取代的头孢菌素‑铁载体耦合物及其制备方法和应用。通式(Ⅰ‑1)、(Ⅰ‑2)所示的C‑3位四氢呋喃取代的头孢菌素‑铁载体耦合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或酯，本发明头孢维星C‑3位经C‑C键偶联手性四氢呋喃环而赋予该产品广谱的抗菌活性和对β‑内酰胺酶稳定的特点，利用“特洛伊木马”策略设计耦合物，即利用细菌对铁载体的特异识别，将铁载体与含C‑3四氢呋喃杂环头孢菌素(头孢维星活性片段)连接，形成“木马”耦合物，使阴性细菌特异识别铁载体的同时将抗生素主动转运至细菌体内，发挥抗菌效果，从而克服阴性菌耐药。

Description

C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素 -铁载体耦合物及其制备方法和应用。
背景技术
致病菌日益增强的耐药性成为一个对公众健康构成巨大威胁的严重问题，这不仅是由于缺乏新型抗生素的研发，滥用抗生素也是一个非常重要的原因。细菌为竞争有限的生存资源所进化出的抗生素耐药性主要通过以下几种机制表现：(1)产生破坏抗生素的酶，如β-内酰胺类酶；(2)对细胞外排药物机制的适应；(3)改变抗生素作用靶点的化学性质；(4)通过降低细胞壁的通透性来阻止药物扩散进入细胞内。由于细胞壁对抗生素的通透性降低增强了其它耐药机制活性，并且能降低靶点的最终药物浓度，因此显得更为重要。细菌对抗生素产生耐药性的现象给医学界和制药业敲响了警钟，除了对现有有效药物的正确使用外，还需寻找新的抗生素。
对于包括细菌在内的绝大多数生物而言，铁离子是一种必需的营养元素。研究表明，铁离子构成了氧化还原酶等重要生物酶的催化中心，参与了电子传递、抗氧化反应、核酸的合成等多种生命活动。在生理pH(7.35～7.40)及有氧条件下，铁离子通常以含铁化合物的形式存在，溶解度极低(10～38mol/L)；在宿主体内，铁离子的来源主要包括血红素结合蛋白和铁离子结合蛋白，在血液和组织中游离的铁离子浓度仅为10～24mol/L，细菌生长所需要的铁离子浓度至少为10～6mol/L。细菌必需获得足够铁离子才能生长和致病，这种情况下，细菌主要通过两种方式获取铁离子：一是利用三价铁离子转运系统，二是利用血红素转运系统。在第一种方式中，细菌合成和分泌对铁离子具有高亲和力的铁载体，它能够螯合三价铁离子形成铁载体-Fe3+复合物，这些铁载体-Fe3+复合物被特定外膜受体识别并转运进入细胞中供自身使用。在第二种方式中，革兰氏阴性菌分泌血红素绑定蛋白Hemophore，Hemophore可以从宿主的血红素结合蛋白中夺取血红素，将其传递给特异性的外膜受体并转运至细胞内供细菌使用。
致病菌对抗生素耐药性的持续增强使研发新型抗菌药物成为迫切需要。细菌耐药的重要机制之一是降低外膜通透性从而阻碍药物分子进入到细胞内。为了规避因这一机制介导而产生的耐药性，一种方法是将抗生素分子与铁载体连接起来形成铁载体-抗生素耦合物，铁载体-抗生素耦合物能够选择性地与细菌细胞膜表面的铁载体外膜受体发生相互作用，然后利用铁离子转运系统通过主动转运跨过细胞外膜。在这种情况下，绑定了抗生素的铁载体可以进而绑定Fe 3+，由此产生的复合物(抗生素-铁载体-Fe3+)进入到细胞，然后通过释放药物杀死微生物，进而发挥抗菌作用。
研究表明，合成的铁载体-药物耦合物在规避常见抗生素耐药机制，如外膜通透性障碍、相关酶的失活、外排机制等方面是有效的。到目前为止，已有多篇文献报道了关于带有能结合Fe3+的侧链的β-内酰胺类抗生素以及铁载体 -β-内酰胺类抗生素耦合物；合成的带有β-内酰胺类抗生素的耦合物具有抗菌活性。当它们通过细菌细胞被摄取后，铁载体-β-内酰胺类抗生素耦合物结合到位于外周胞质的青霉素结合蛋白上，进而抑制了革兰氏阴性菌的生长。
迄今在铁载体与抗生素的研究方面，科研工作者对铁载体耦合头孢菌素类药物开发方面研究较多。自上个世纪80年代起，铁载体-头孢菌素耦合物就相继被报道。1988年，Mochida公司在氨基噻唑肟的侧链a位用儿茶酚衍生物取代，在C-3位用硫噻唑嘧啶取代得到M-14659对铜绿假单胞菌有较强的活性，后进入临床一期研究。1989年，Kaken公司采用头孢唑喃母核，将羟基吡啶酮取代在氨基噻唑肟甲醚的甲基上得到化合物KP-736，对大肠杆菌和铜绿假单胞菌有很好的活性，后进入二期临床研究。2010年，日本盐野义公司报道了S-649266(头孢地尔)，该化合物以头孢吡肟为先导，通过在C3吡咯位引入儿茶酚铁载体，再对C-7为氨基噻唑肟甲醚的甲基进行改造得到的S-649266 对大肠杆菌，肺炎克雷5菌，铜绿假单胞菌均具有很强的活性。目前S-649266 由盐野义与葛兰素史克公司共同开发上市。化合物BAL30072是瑞士Basilea 制药公司研发的新一代单环β-内酰胺类抗生素，用于治疗多药耐药阴性菌引起的感染，己进入第二个I期临床研究。BAL30072是利用“木马策略”设计的耦合物，即利用细菌对铁载体的特异识别，将铁载体(二羟基吡啶酮片段)与单环β-内酰胺抗生素连接，形成“木马”耦合物，使细菌特异识别铁载体的同时将抗生素主动转运至细菌体内，发挥抗菌效果，从而克服阴性菌耐药。 BAL30072的研发成功使单环β-内酰胺类抗生素再次成为研究热点。
头孢维星钠是目前使用的新型的第三代头孢菌素类动物专用抗生素，其结构特点是在头孢菌素母核C-位通过C-C键链接了四氢呋喃杂环，从而赋予了该产品广谱的抗菌活性和对β-内酰胺酶稳定的特点。头孢维星钠作为抗菌剂具有抗菌谱广，在犬、猫体内具有吸收快、消除缓慢、生物利用度高、安全性好、治疗指数高等优点，是人畜(犬、猫)理想的长效抗生素，目前在兽医临床上已显示出特有的应用前景。如何进一步提高其抗菌活性，避免产生耐药性成为我们急需要研究的问题。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的第一目的在于提供一种通式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2) 所示的C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或酯，第二目的在于提供该类化合物的制备方法，第三目的在于提供该类化合物的应用。
为了实现上述第一目的，本发明所采用的技术方案为：一种通式(Ⅰ-1)、 (Ⅰ-2)所示的C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或酯，
Figure BDA0002528345180000041
Figure BDA0002528345180000051
上式中，Q为碳原子或氮原子；
带*的碳原子的立体构型为R型、S型或(R、S)型；
R1和R2分别选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基等；
R3为药学上可接受的盐或酯基团。
所述药学上可接受的盐为钠盐。
R3为特戊酰氧基甲基酯、(RS)-1-(乙酰氧基)乙基酯、(RS)-1-(环己基氧甲酰氧基)乙基酯或(RS)-1-(异丙基氧甲酰氧基)乙基酯。
上述方案中：选自下列化合物：
Figure BDA0002528345180000052
Figure BDA0002528345180000061
Figure BDA0002528345180000071
每种化合物对应三种构型的化合物，*C位R构型序号为-1化合物，S 构型序号为-2化合物，RS构型序号为-3化合物。如化合物1的*C位R构型序号为1-1，S构型序号为1-2，RS构型序号为1-3。
本发明的第二目的是这样实现的：一种C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素- 铁载体耦合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或酯的制备方法，其特征在于，按照如下反应式制备：
Figure BDA0002528345180000081
其中化合物(II)包括
化合物(II-1)
Figure BDA0002528345180000082
Figure BDA0002528345180000091
化合物(II-1)按照如下反应式制备：
Figure BDA0002528345180000092
以5-羟基-2-羟甲基(或R1、R2取代的羟烷基)-4-吡喃酮为原料，经羟基保护、迈克尔加成、亲核取代、Mitsunobu反应、肼解、缩合等反应合成中间体1-(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑或氨基噻二唑-4-基)-2-(1,5-二(二苯甲氧基)-4- 吡啶酮-2-基烷基取代的甲氧基亚胺)乙酸(II-1)。
化合物(II-2)按照如下反应式制备：
Figure BDA0002528345180000101
以3-氯甲基(或R1、R2取代的氯代甲烷基)儿茶酚为原料，经羟基保护、迈克尔加成、亲核取代、Mitsunobu反应、肼解、缩合、水解等反应合成中间体1-(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑或氨基噻二唑-4-基)-2-(3,4-二(二苯甲氧基苯基)-2-基烷基取代的甲氧基亚胺)乙酸(II-2)。
本发明的第三目的是这样实现的：所述的通式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)所示的 C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或酯在治疗人、畜细菌引起的疾病中的应用。
上述方案中，所述细菌为革兰氏阳性、阴性菌。
进一步的，所述细菌为耐药葡萄球菌，大肠埃希菌(ESBLs)、多耐药肺炎克雷伯菌(KPC2)、多耐药铜绿假单胞菌(整合子I，IMP4)。
本发明以头孢维星母核(7-氨基-3-S-四氢呋喃头孢菌素)为起始原料或以头孢维星为先导化合物，对7-位侧链进行结构修饰，在氨基噻唑肟醚α位或者氨基噻二唑肟醚α位引入铁载体取代基团，本发明中的母核主要包括以下三种：
Figure BDA0002528345180000111
Ⅲ-1：(6R，7R)-7-氨基-8-酮-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2- 烯-2-羧酸。
Ⅲ-2：(6R，7R)-7-氨基-8-酮-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂 [4.2.0]-2-烯-2-羧酸。
Ⅲ-1：(6R，7R)-7-氨基-8-酮-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸。
本发明以头孢维星为先导物，基于头孢维星抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的“构效关系”以及头孢维星作用机制，保留头孢维星抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌必需的C-3位四氢呋喃杂环和7位氨基噻唑片段，在氨基噻唑肟醚α位或者氨基噻二唑肟醚α位引入不同铁载体取代基团，从而增强其抗菌活性，抗菌谱更广，稳定性更优，对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌三种重要的多药耐药性革兰氏阴性菌均有较大活性。
内源性铁载体是一类微生物在低铁外环境诱导下合成的对Fe3+具有极高亲和力、种类多样的小分子化合物。根据铁载体的化学结构，可将其分为三类： (1)儿茶酚星铁载体，是利用分子内酚羟基上的氧原子与三价铁形成非常稳定的复合物；(2)多羟基羧酸型铁载体，是利用羧基和羟基上的氧原子与铁离子形成稳定的复合物；(3)氧肟酸型铁载体，是通过分子内氧肟酸上的羟基以及羰基上的氧原子，特异的与铁离子形成稳定性极高的复合物。由于内源性铁载体结构复杂，难以合成，因此寻找外源性铁载体成为一种简便可行的方法。
通式(I)为设计的含C-3位头孢菌素7-铁载体耦合物结构式：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
通式(I-1)将头孢维星(或者头孢维星7-位侧链由噻唑杂环改变为噻二唑杂环)7-位侧链肟基与铁载体二羟基吡啶酮结构组合在一起，其中二羟基吡啶酮结构可以与三价铁形成“三价铁-铁载体络合物”，作为铁的供体被膜上的同源受体所识别，再以主动运输的方式穿过细胞外膜，从而克服多药耐药菌外膜渗透阻碍所引起的耐药性。
通式(I-2)将头孢维星(或者头孢维星7-位侧链由噻唑杂环改变为噻二唑杂环)7-位侧链肟基与铁载体儿茶酚结构结合，细菌可以识别儿茶酚类铁载体，并将“木马”轭合物主动转运至细胞内，从而杀死细菌。
本发明鉴于头孢维星C-3位经C-C键偶联手性四氢呋喃环而赋予该产品广谱的抗菌活性和对β-内酰胺酶稳定的特点，利用“特洛伊木马”策略设计耦合物(conjugate)，即利用细菌对铁载体(siderophore)的特异识别，将铁载体(二羟基吡啶酮片段或儿茶酚片段)与含C-3四氢呋喃杂环头孢菌素(头孢维星活性片段)连接，形成“木马”耦合物，使阴性细菌特异识别铁载体的同时将抗生素主动转运至细菌体内，发挥抗菌效果，从而克服阴性菌耐药。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基 -4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-1)的制备，反应式为：
Figure BDA0002528345180000131
1.1中间体5-二苯甲氧基-2-羟甲基-4-吡喃酮的合成
将5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮(14.2g，0.1mol)溶于乙醇(150ml)中，搅拌下加入二苯基重氮甲烷(19.4g，0.1mol)，保温45℃反应18小时，TLC监控至反应完全，减压浓缩掉乙醇，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗涤，40℃减压干燥得到白色固体(21.58g，收率70％)。
1.2中间体1-羟基-2-羟甲基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮的合成
将5-二苯甲氧基-2-羟甲基-4-吡喃酮(30.8g，0.1mol)加入到乙醇 (120ml)和水(120ml)的混合溶液中，搅拌下加入盐酸羟胺(48.6g，0.7mol) 和三水合乙酸钠(95.2g，0.7mol)，在60℃下反应18小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼分别用水、乙醇搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(13.9g，收率43％)。
1.3中间体1,5-二(二苯甲氧基)-2-羟甲基-4-吡啶酮的合成
将1-羟基-2-羟甲基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮(16.2g，0.05mol)悬浮于二甲亚砜(160ml)中，加热至110℃溶解，冷却至室温，依次加入碳酸钾 (10.37g，0.075mol)，碘化钠(11.25g，0.075mol)，二苯基氯甲烷(15.2g，0.075mol)，室温下反应17小时，TLC监测反应。反应完成后，再把反应液倒到冰水(500ml)中，玻璃棒搅拌下析出固体，然后过滤，滤饼再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(24.23g，收率99％)。
1.4中间体2-氨基氧基甲基-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮的合成
将1,5-二(二苯甲氧基)-2-羟甲基-4-吡啶酮(24.5g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混-合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(20g，两步收率78.5％)。
1.5中间体(Z)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2- 基)甲氧基)亚胺)-2-(2-三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(1-1-1)的合成
将2-氨基氧基甲基-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮(25.25g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时，TLC 监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(38.3g，收率85％)。
1.6(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-1-2)的合成
将中间体1-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.4g，收率81％)。
1.7目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-1)的合成
将中间体1-1-2(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
实施例2
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基 -4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-2)的制备：
其他步骤与实施例1相同。
2.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5- 双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-2-1) 的合成
将中间体1-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g，0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.2g，收率79％)。
2.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-2)的合成
将中间体1-2-1(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率91.7％)。
Figure BDA0002528345180000171
实施例3
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基 -4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)- 四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-3)的制备，反应式为：
Figure BDA0002528345180000181
3.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5- 双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-3-1) 的合成
将中间体1-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.4g，收率81％)。
3.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(1-3)的合成
将中间体1-3-1(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.0g，收率86.5％)。
实施例4
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(2-1)的制备，反应式为：
4.1中间体5-二苯甲氧基-2-羟甲基-4-吡喃酮的合成
将5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮(14.2g，0.1mol)溶于乙醇(150ml)中，搅拌下加入二苯基重氮甲烷(19.4g，0.1mol)，保温45℃反应18小时，TLC监控至反应完全，减压浓缩掉乙醇，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗涤，40℃减压干燥得到白色固体(21.58g，收率70％)。
4.2中间体1-羟基-2-羟甲基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮的合成
将5-二苯甲氧基-2-羟甲基-4-吡喃酮(30.8g，0.1mol)加入到乙醇 (120ml)和水(120ml)的混合溶液中，搅拌下加入盐酸羟胺(48.6g，0.7mol) 和三水合乙酸钠(95.2g，0.7mol)，在60℃下反应18小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼分别用水、乙醇搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(13.9g，收率43％)。
4.3中间体1,5-二(二苯甲氧基)-2-羟甲基-4-吡啶酮的合成
将1-羟基-2-羟甲基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮(16.2g，0.05mol)悬浮于二甲亚砜(160ml)中，加热至110℃溶解，冷却至室温，依次加入碳酸钾 (10.37g，0.075mol)，碘化钠(11.25g，0.075mol)，二苯基氯甲烷(15.2g， 0.075mol)，室温下反应17小时，TLC监测反应。反应完成后，再把反应液倒到冰水(500ml)中，玻璃棒搅拌下析出固体，然后过滤，滤饼再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(24.23g，收率99％)。
4.4中间体2-氨基氧基甲基-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮的合成
将1,5-二(二苯甲氧基)-2-羟甲基-4-吡啶酮(24.5g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(20g，两步收率78.5％)。
4.5中间体(Z)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2- 基)甲氧基)亚胺)-2-(2-三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)羧酸(2-1-1)的合成
将2-氨基氧基甲基-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮(25.25g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(38.3g，收率85％)。
4.6中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻二唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(2-1-2)的合成
将中间体2-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.4g，收率81％)。
4.7目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(2-1) 的合成
将中间体2-1-2(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000221
实施例5
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(2-2)的制备，反应式为：
Figure BDA0002528345180000231
5.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻二唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(2-2-1)的合成
将中间体2-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.4g，收率81％)。
5.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(2-2) 的合成
将中间体2-2-1(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
实施列6
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(2-3)的制备，
6.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻二唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(2-3-1)的合成
将中间体2-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.4g，收率81％)。
6.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(2-3) 的合成
将中间体2-3-1(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000251
实施列7
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1- 氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-1)的制备
Figure BDA0002528345180000261
7.1中间体3-氯甲基-1，2-二(二苯甲氧苯)的合成
将3-氯甲基儿茶酚(15.8g，0.1mol)溶于二甲亚砜(150ml)中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol),碘化钠(22.5，0.15,mol)，二苯基氯甲烷 (40.5g，0.2mol)，室温下反应20小时，TLC监测反应。反应完成后，把反应液倒到冰水(500ml)中，搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(46.1g，收率94％)。
7.2中间体3-氨基氧基甲基-1,2-二(二苯甲氧基)的合成
将3-氯甲基-1，2-二(二苯甲氧苯)(24.5g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL) 和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼 (2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(15.4g，两步收率63％)。
7.3中间体(Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯甲基)氧基)亚胺) -2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(3-1-1)的合成
将3-氨基氧基甲基-1,2-二(二苯甲氧基)(24.4g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时，TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1)搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(40.3g，收率88％)。
7.4中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯甲基)氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-1-2)的合成
将中间体3-1-1(8.8g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.86g，收率78％)。
7.5目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺 -1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-1)的合成
将中间体3-1-2(11.4g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.1g，收率90％)。
实施例8
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1- 氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-2)的制备
Figure BDA0002528345180000281
8.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯甲基)氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-2-1)的合成
将中间体3-1-1(8.8g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.86g，收率78％)。
8.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺 -1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-2)的合成
将中间体3-2-1(11.4g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.1g，收率90％)。
实施例9
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1- 氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-3)的制备
Figure BDA0002528345180000301
9.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯甲基)氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-3-1)的合成
将中间体3-1-1(8.8g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.86g，收率78％)。
9.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(3-3)的合成
将中间体3-3-1(11.4g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.1g，收率90％)。
实施例10
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2,3- 二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-1)的制备
Figure BDA0002528345180000311
10.1中间体3-氯甲基-1，2-二(二苯甲氧苯)的合成
将3-氯甲基儿茶酚(15.8g，0.1mol)溶于二甲亚砜(150ml)中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol),碘化钠(22.5，0.15,mol)，二苯基氯甲烷 (40.5g，0.2mol)，室温下反应20小时，TLC监测反应。反应完成后，把反应液倒到冰水(500ml)中，搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(46.1g，收率94％)。
10.2中间体3-氨基氧基甲基-1,2-二(二苯甲氧基)的合成
将3-氯甲基-1，2-二(二苯甲氧苯)(24.5g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL) 和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g， 0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼 (2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(15.4g，两步收率63％)。
10.3中间体(Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯甲基)氧基)亚胺) -2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(4-1-1)的合成
将3-氨基氧基甲基-1,2-二(二苯甲氧基)(24.4g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙醛酸(20.8g，0.05mol)，在室温下反应10小时，TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1)搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(40.4g，收率88％)。
10.4中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯甲基) 氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代 -3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-1-2) 的合成
将中间体4-1-1(8.9g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.87g，收率78％)。
10.5目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-1)的合成
将中间体4-1-2(11.4g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.1g，收率90％)。
实施例11
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2,3- 二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-2)的制备
11.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯甲基) 氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代 -3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-2-1) 的合成
将中间体4-1-1(8.9g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.87g，收率78％)。
11.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-2)的合成
将中间体4-2-1(11.4g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml， 0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯 /异丙醚＝4/1(约30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.1g，收率 90％)。
Figure BDA0002528345180000351
实施例12
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2,3- 二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5- 硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-3)的制备
Figure BDA0002528345180000361
12.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯甲基) 氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代 -3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-3-1) 的合成
将中间体4-1-1(8.9g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.87g，收率78％)。
12.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2,3-二羟基苄基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(4-3)的合成
将中间体4-3-1(11.4g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.1g，收率90％)。
实施例13
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基 -4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四
氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(5-1)的制备
13.1中间体5-二苯甲氧基-2-羟乙基-4-吡喃酮的合成
将5-羟基-2-羟乙基-4-吡喃酮(15.6g，0.1mol)溶于乙醇(150ml)中，搅拌下加入二苯基重氮甲烷(19.4g，0.1mol)，保温45℃反应18小时，TLC监控至反应完全，减压浓缩掉乙醇，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗涤，，40℃减压干燥得到白色固体(22.57g，收率70％)。
13.2中间体1-羟基-2-羟乙基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮的合成
将5-二苯甲氧基-2-羟乙基-4-吡喃酮(32.2g，0.1mol)加入到乙醇 (120ml)和水(120ml)的混合溶液中，搅拌下加入盐酸羟胺(48.6g，0.7mol) 和三水合乙酸钠(95.2g，0.7mol)，在60℃下反应18小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼分别用水、乙醇搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(13.5g，收率40％)。
13.3中间体1,5-二(二苯甲氧基)-2-羟乙基-4-吡啶酮的合成
将1-羟基-2-羟乙基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮(16.9g，0.05mol)悬浮于二甲亚砜(160ml)中，加热至110℃溶解，冷却至室温，依次加入碳酸钾 (10.37g，0.075mol)，碘化钠(11.25g，0.075mol)，二苯基氯甲烷(15.2g， 0.075mol)，室温下反应17小时，TLC监测反应。反应完成后，再把反应液倒到冰水(500ml)中，玻璃棒搅拌下析出固体，然后过滤，滤饼再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(24.9g，收率99％)。
13.4中间体2-氨基氧基乙基-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮的合成
将1,5-二(二苯甲氧基)-2-羟乙基-4-吡啶酮(25.2g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(20.4g，两步收率78.5％)。
13.5中间体(Z)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶 -2-基)乙氧基)亚胺)-2-(2-三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(5-1-1)的合成
将2-氨基氧基乙基-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮(25.9g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(38.9g，收率85％)。
13.6中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(5-1-2)的合成
将中间体5-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.5g，收率81％)。
13.7目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(5-1)的合成
将中间体5-1-2(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000401
实施例14
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(5-2)的制备
Figure BDA0002528345180000411
14.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(5-2-1)的合成
将中间体5-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.5g，收率81％)。
14.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(5-2)的合成
将中间体5-2-1(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
实施例15
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基 -4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)- 四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(5-3)的制备
15.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(5-3-1)的合成
将中间体5-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.5g，收率81％)。
15.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(5-3)的合成
将中间体5-3-1(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000431
实施例16
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(6-1)的制备
Figure BDA0002528345180000441
16.1中间体5-二苯甲氧基-2-羟乙基-4-吡喃酮的合成
将5-羟基-2-羟乙基-4-吡喃酮(15.6g，0.1mol)溶于乙醇(150ml)中，搅拌下加入二苯基重氮甲烷(19.4g，0.1mol)，保温45℃反应18小时，TLC监控至反应完全，减压浓缩掉乙醇，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗涤，，40℃减压干燥得到白色固体(22.57g，收率70％)。
16.2中间体1-羟基-2-羟乙基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮的合成
将5-二苯甲氧基-2-羟乙基-4-吡喃酮(32.2g，0.1mol)加入到乙醇 (120ml)和水(120ml)的混合溶液中，搅拌下加入盐酸羟胺(48.6g，0.7mol) 和三水合乙酸钠(95.2g，0.7mol)，在60℃下反应18小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼分别用水、乙醇搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(13.5g，收率40％)。
16.3中间体1,5-二(二苯甲氧基)-2-羟乙基-4-吡啶酮的合成
将1-羟基-2-羟乙基-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮(16.9g，0.05mol)悬浮于二甲亚砜(160ml)中，加热至110℃溶解，冷却至室温，依次加入碳酸钾 (10.37g，0.075mol)，碘化钠(11.25g，0.075mol)，二苯基氯甲烷(15.2g， 0.075mol)，室温下反应17小时，TLC监测反应。反应完成后，再把反应液倒到冰水(500ml)中，玻璃棒搅拌下析出固体，然后过滤，滤饼再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(24.9g，收率99％)。
16.4中间体2-氨基氧基乙基-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮的合成
将1,5-二(二苯甲氧基)-2-羟乙基-4-吡啶酮(25.2g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(20.4g，两步收率78.5％)。
16.5中间体(Z)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶 -2-基)乙氧基)亚胺)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)羧酸(6-1-1)的合成
将2-氨基氧基乙基-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮(25.9g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙醛酸(20.8g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(38.9g，收率85％)。
16.6中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(6-1-2)的合成
将中间体6-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.5g，收率81％)。
16.7目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(6-1) 的合成
将中间体6-1-2(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
实施例17
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(6-2)的制备
Figure BDA0002528345180000471
17.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(6-2-1)的合成
将中间体6-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.5g，收率81％)。
17.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(6-2) 的合成
将中间体6-2-1(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
实施例18
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(6-3)的制备
Figure BDA0002528345180000491
18.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 双(苯乙氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(6-3-1) 的合成
将中间体6-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.5g，收率81％)。
18.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧基)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(6-3) 的合成
将中间体6-3-1(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
实施例19
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺 -1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-1)的制备
19.1中间体3-(2-氯乙基)-1，2-二(二苯甲氧苯)的合成
将3-(2-氯乙基)儿茶酚(17.2g，0.1mol)溶于二甲亚砜(150ml)中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol),碘化钠(22.5，0.15,mol)，二苯基氯甲烷(40.5g，0.2mol)，室温下反应20小时，TLC监测反应。反应完成后，把反应液倒到冰水(500ml)中，搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体 (47.5g，收率94％)。
19.2中间体3-(2-氨基氧基乙基)-1,2-二(二苯甲氧基)的合成
将3-(2-氯乙基)-1，2-二(二苯甲氧苯)(25.3g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷 (90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(15.8g，两步收率63％)。
19.3中间体(Z)-2-((1-(2,3-双(二苯甲氧基)苯乙基)氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(7-1-1)的合成
将3-(2-氨基氧基乙基)-1,2-二(二苯甲氧基)(25.1g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(39.5g，收率88％)。
19.4中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯乙基) 氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-1-2)的合成
将中间体7-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.97g，收率78％)。
19.5目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(2,3- 二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5- 硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-1)的合成
将中间体7-1-2(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000521
实施例20
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺 -1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-2)的制备
20.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯乙基) 氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-2-1)的合成
将中间体7-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.97g，收率78％)。
20.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(2,3- 二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5- 硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-2)的合成
将中间体7-2-1(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000541
实施例21
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-3)的制备
21.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯乙基) 氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-3-1)的合成
将中间体7-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.97g，收率78％)。
21.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(2,3- 二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5- 硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(7-3)的合成
将中间体7-2-1(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000551
实施例22
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((1- (2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-1)的制备
Figure BDA0002528345180000561
22.1中间体3-(2-氯乙基)-1，2-二(二苯甲氧苯)的合成
将3-(2-氯乙基)儿茶酚(17.2g，0.1mol)溶于二甲亚砜(150ml)中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol),碘化钠(22.5，0.15,mol)，二苯基氯甲烷(40.5g，0.2mol)，室温下反应20小时，TLC监测反应。反应完成后，把反应液倒到冰水(500ml)中，搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体 (47.5g，收率94％)。
22.2中间体3-(2-氨基氧基乙基)-1,2-二(二苯甲氧基)的合成
将3-(2-氯乙基)-1，2-二(二苯甲氧苯)(25.3g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷 (90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(15.8g，两步收率63％)。
22.3中间体(Z)-2-((1-(2,3-双(二苯甲氧基)苯乙基)氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(8-1-1)的合成
将3-(2-氨基氧基乙基)-1,2-二(二苯甲氧基)(25.1g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(39.6g，收率88％)。
22.4中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯乙基) 氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-1-2)的合成
将中间体8-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.98g，收率78％)。
22.5目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- ((1-(2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-1)的合成
将中间体8-1-2(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
实施例23
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((1- (2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-2)的制备
23.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯乙基) 氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-2-1)的合成
将中间体8-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.98g，收率78％)。
23.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- ((1-(2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-2)的合成
将中间体8-2-1(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000591
实施例24
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((1- (2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-3)的制备
Figure BDA0002528345180000601
.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯乙基)氧基) 亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)- 四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-3-1)的合成
将中间体8-1-1(9.0g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(8.98g，收率78％)。
24.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- ((1-(2,3-二羟基苄基)乙氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(8-3)的合成
将中间体8-3-1(11.5g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.2g，收率90％)。
实施例25
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3- ((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(9-1)的制备
25.1中间体5-二苯甲氧基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡喃酮的合成
将5-羟基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡喃酮(17.0g，0.1mol)溶于乙醇 (150ml)中，搅拌下加入二苯基重氮甲烷(19.4g，0.1mol)，保温45℃反应 18小时，TLC监控至反应完全，减压浓缩掉乙醇，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗涤，，40℃减压干燥得到白色固体(23.55g，收率70％)。
25.2中间体1-羟基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮的合成
将5-二苯甲氧基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡喃酮(33.6g，0.1mol) 加入到乙醇(120ml)和水(120ml)的混合溶液中，搅拌下加入盐酸羟胺(48.6g， 0.7mol)和三水合乙酸钠(95.2g，0.7mol)，在60℃下反应18小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼分别用水、乙醇搅洗，过滤， 40℃真空干燥得白色固体(14.1g，收率40％)。
25.3中间体1,5-二(二苯甲氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡啶酮的合成
将1-羟基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮(17.6g， 0.05mol)悬浮于二甲亚砜(160ml)中，加热至110℃溶解，冷却至室温，依次加入碳酸钾(10.37g，0.075mol)，碘化钠(11.25g，0.075mol)，二苯基氯甲烷(15.2g，0.075mol)，室温下反应17小时，TLC监测反应。反应完成后，再把反应液倒到冰水(500ml)中，玻璃棒搅拌下析出固体，然后过滤，滤饼再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(25.6g，收率99％)。
25.4中间体2-(2-(氨基氧基)丙基-2-基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4- 吡啶酮的合成
将1,5-二(二苯甲氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡啶酮(25.9g， 0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL) 中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(20.9g，两步收率78.5％)。
25.5中间体(Z)-2-(((1,5-双(苯甲氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶 -2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)-2-(2-(三苯基氨基)-噻唑-4基)羧酸(9-1-1) 的合成
将2-(2-(氨基氧基)丙基-2-基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮 (26.6g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙醛酸(20.8g，0.05mol)，在室温下反应10小时，TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1)搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(39.5g，收率85％)。
25.6中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2-(1,5-双(二苯甲氧基)-4-氧 -1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺-2-(2-(三苯基甲基氨基)噻唑 -4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2- 烯-2-羧酸(9-1-2)的合成
将中间体9-1-1(9.3g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.6g，收率81％)。
25.7目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(9-1)的合成
将中间体9-1-2(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.45g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000641
实施例26
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基 -4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(9-2)的制备
Figure BDA0002528345180000651
26.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2-(1,5-双(二苯甲氧基)-4-氧 -1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺-2-(2-(三苯基甲基氨基)噻唑 -4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2- 烯-2-羧酸(9-2-1)的合成
将中间体9-1-1(9.3g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g，0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.6g，收率81％)。
26.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(9-2)的合成
将中间体9-1-2(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.45g，收率90％)。
实施例27
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基 -4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(9-3)的制备
27.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2-(1,5-双(二苯甲氧基)-4-氧 -1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺-2-(2-(三苯基甲基氨基)噻唑 -4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2- 烯-2-羧酸(9-3-1)的合成
Figure BDA0002528345180000671
将中间体9-1-1(9.3g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.6g，收率81％)。
27.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(9-3) 的合成
将中间体9-3-1(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.45g，收率90％)。
实施例28
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(10-1) 的制备
Figure BDA0002528345180000681
28.1中间体5-二苯甲氧基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡喃酮的合成
将5-羟基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡喃酮(17.0g，0.1mol)溶于乙醇 (150ml)中，搅拌下加入二苯基重氮甲烷(19.4g，0.1mol)，保温45℃反应 18小时，TLC监控至反应完全，减压浓缩掉乙醇，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗涤，，40℃减压干燥得到白色固体(23.55g，收率70％)。
28.2中间体1-羟基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮的合成
将5-二苯甲氧基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡喃酮(33.6g，0.1mol) 加入到乙醇(120ml)和水(120ml)的混合溶液中，搅拌下加入盐酸羟胺(48.6g， 0.7mol)和三水合乙酸钠(95.2g，0.7mol)，在60℃下反应18小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼分别用水、乙醇搅洗，过滤， 40℃真空干燥得白色固体(14.1g，收率40％)。
28.3中间体1,5-二(二苯甲氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡啶酮的合成
将1-羟基-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮(17.6g， 0.05mol)悬浮于二甲亚砜(160ml)中，加热至110℃溶解，冷却至室温，依次加入碳酸钾(10.37g，0.075mol)，碘化钠(11.25g，0.075mol)，二苯基氯甲烷(15.2g，0.075mol)，室温下反应17小时，TLC监测反应。反应完成后，再把反应液倒到冰水(500ml)中，玻璃棒搅拌下析出固体，然后过滤，滤饼再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(25.6g，收率99％)。
28.4中间体2-(2-(氨基氧基)丙基-2-基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4- 吡啶酮的合成
将1,5-二(二苯甲氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-吡啶酮(25.9g， 0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL) 中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(20.9g，两步收率78.5％)。
28.5中间体(Z)-2-(((1,5-双(苯甲氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶 -2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)羧酸(10-1-1) 的合成
将2-(2-(氨基氧基)丙基-2-基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮 (26.6g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙醛酸(20.8g，0.05mol)，在室温下反应10小时，TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1)搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(39.5g，收率85％)。
28.6中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2-(1,5-双(二苯甲氧基)-4-氧-1,4- 二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(10-1-2)的合成
将中间体10-1-1(9.3g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.6g，收率81％)。
28.7目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺) 乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(10-1)的合成
将中间体10-1-2(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.45g，收率90％)。
实施例29
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(10-2) 的制备
29.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2-(1,5-双(二苯甲氧基)-4-氧 -1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基) 乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯 -2-羧酸(10-2-1)的合成
将中间体10-1-1(9.3g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.6g，收率81％)。
29.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺) 乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2- 羧酸(10-2)的合成
将中间体10-2-1(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.45g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000731
实施例30
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(10-3) 的制备
30.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2-(1,5-双(二苯甲氧基)-4-氧 -1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基) 乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯 -2-羧酸(10-3-1)的合成
将中间体10-1-1(9.3g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.6g，收率81％)。
30.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)丙基-2-基)氧)亚胺) 乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯 -2-羧酸(10-3)的合成
将中间体10-3-1(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.45g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000741
实施例31
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基) -5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-1)的制备
Figure BDA0002528345180000751
31.1中间体3-(2-氯丙基-2-基)-1，2-二(二苯甲氧苯)的合成
将3-(2-氯丙基-2-基)儿茶酚(18.7g，0.1mol)溶于二甲亚砜(150ml) 中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol),碘化钠(22.5，0.15,mol)，二苯基氯甲烷(40.5g，0.2mol)，室温下反应20小时，TLC监测反应。反应完成后，把反应液倒到冰水(500ml)中，搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(48.8g，收率94％)。
31.2中间体3-(2-氨基氧基丙基-2-基)-1,2-二(二苯甲氧基)的合成
将3-(2-氯丙基-2-基)-1，2-二(二苯甲氧苯)(26.0g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应 1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(16.2g，两步收率63％)。
31.3中间体(Z)-2-(((2-(2,3-双(二苯甲氧基)苯基)丙基-2-基) 氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(11-1-1)的合成
将3-(2-氨基氧基丙基)-1,2-二(二苯甲氧基)(25.8g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(40.1g，收率88％)。
31.4中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)丙基-2-基)氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-1-2) 的合成
将中间体11-1-1(9.1g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
31.5目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(2,3- 二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-1)的合成
将中间体11-1-2(11.6g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
实施例32
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基) -5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-2)的制备
32.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)丙基-2-基)氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-2-1) 的合成
将中间体11-1-1(9.1g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
32.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(2,3- 二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-2)的合成
将中间体11-2-1(11.6g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000781
实施例33
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基) -5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-3)的制备
Figure BDA0002528345180000791
33.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)丙基-2-基)氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-3-1) 的合成
将中间体11-1-1(9.1g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
33.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-(2,3- 二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃 -2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(11-3)的合成
将中间体11-3-1(11.6g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
实施例34
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-1)的制备
Figure BDA0002528345180000801
34.1中间体3-(2-氯丙基-2-基)-1，2-二(二苯甲氧苯)的合成
将3-(2-氯丙基-2-基)儿茶酚(18.7g，0.1mol)溶于二甲亚砜(150ml) 中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol),碘化钠(22.5，0.15,mol)，二苯基氯甲烷(40.5g，0.2mol)，室温下反应20小时，TLC监测反应。反应完成后，把反应液倒到冰水(500ml)中，搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(48.8g，收率94％)。
34.2中间体3-(2-氨基氧基丙基-2-基)-1,2-二(二苯甲氧基)的合成
将3-(2-氯丙基-2-基)-1，2-二(二苯甲氧苯)(26.0g，0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应 1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL)中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(16.2g，两步收率63％)。
34.3中间体(Z)-2-(((2-(2,3-双(二苯甲氧基)苯基)丙基-2-基) 氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)羧酸(12-1-1) 的合成
将3-(2-氨基氧基丙基)-1,2-二(二苯甲氧基)(25.8g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(40.2g，收率88％)。
34.4中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)丙基-2-基)氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-1-2)的合成
将中间体12-1-1(9.1g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
34.5目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-1) 的合成
将中间体12-1-2(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
实施例35
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-2)的制备
Figure BDA0002528345180000831
35.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)丙基-2-基)氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-2-1)的合成
将中间体12-1-1(9.1g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
35.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-2) 的合成
将中间体12-2-1(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
实施例36
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-3)的制备
36.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)丙基-2-基)氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-3-1)的合成
将中间体12-1-1(9.1g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
36.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2-(2,3-二羟基苄基)丙基-2-基)氧)亚胺)乙酰胺)-8- 氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(12-3) 的合成
将中间体12-3-1(11.7g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.3g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000851
实施例37
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基(1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(13-1)的制备
Figure BDA0002528345180000861
37.1中间体5-二苯甲氧基-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡喃酮的合成
将5-羟基-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡喃酮(18.2g，0.1mol)溶于乙醇(150ml)中，搅拌下加入二苯基重氮甲烷(19.4g，0.1mol)，保温45℃反应18小时，TLC监控至反应完全，减压浓缩掉乙醇，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗涤，，40℃减压干燥得到白色固体(24.4g，收率70％)。
37.2中间体1-羟基-2-(环丙基(羟基)甲基)-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮的合成
将5-二苯甲氧基-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡喃酮(34.8g，0.1mol) 加入到乙醇(120ml)和水(120ml)的混合溶液中，搅拌下加入盐酸羟胺(48.6g，0.7mol)和三水合乙酸钠(95.2g，0.7mol)，在60℃下反应18小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼分别用水、乙醇搅洗，过滤， 40℃真空干燥得白色固体(15.6g，收率43％)。
37.3中间体1,5-二(二苯甲氧基)-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡啶酮的合成
将1-羟基-2-(环丙基(羟基)甲基)-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮(18.2g， 0.05mol)悬浮于二甲亚砜(160ml)中，加热至110℃溶解，冷却至室温，依次加入碳酸钾(10.37g，0.075mol)，碘化钠(11.25g，0.075mol)，二苯基氯甲烷(15.2g，0.075mol)，室温下反应17小时，TLC监测反应。反应完成后，再把反应液倒到冰水(500ml)中，玻璃棒搅拌下析出固体，然后过滤，滤饼再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(26.2g，收率99％)。
37.4中间体2-((氨基氧基)(环丙基)甲基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4- 吡啶酮的合成
将1,5-二(二苯甲氧基)-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡啶酮(26.5g， 0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL) 中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(21.4g，两步收率78.5％)。
37.5中间体(Z)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2- 基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(2-三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(13-1-1) 的合成
将2-((氨基氧基)(环丙基)甲基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮 (27.2g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时，TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1)搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(40.0g，收率85％)。
37.6中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2-基)(环丙基)甲氧基) 亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2- 烯-2-羧酸(13-1-2)的合成
将中间体13-1-1(9.4g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g，0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.7g，收率81％)。
37.7目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基 (1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(13-1) 的合成
将中间体13-1-2(11.9g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.6g，收率90％)。
实施例38
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基(1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(13-2)的制备
38.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2-基)(环丙基)甲氧基) 亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2- 烯-2-羧酸(13-2-1)的合成
将中间体13-1-1(9.4g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.7g，收率81％)。
38.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基 (1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(13-2) 的合成
将中间体13-2-1(11.9g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.6g，收率90％)。
Figure BDA0002528345180000901
实施例39
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基(1,5- 二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS) -四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(13-3)的制备
Figure BDA0002528345180000911
39.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2- (((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2-基)(环丙基)甲氧基) 亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2- 烯-2-羧酸(13-3-1)的合成
将中间体13-1-1(9.4g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.7g，收率81％)。
39.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基 (1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代 -3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(13-3) 的合成
将中间体13-2-1(11.9g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.6g，收率90％)。
实施例40
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((环丙基(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-1) 的制备
Figure BDA0002528345180000921
40.1中间体5-二苯甲氧基-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡喃酮的合成
将5-羟基-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡喃酮(18.2g，0.1mol)溶于乙醇(150ml)中，搅拌下加入二苯基重氮甲烷(19.4g，0.1mol)，保温45℃反应18小时，TLC监控至反应完全，减压浓缩掉乙醇，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，水洗涤，，40℃减压干燥得到白色固体(24.4g，收率70％)。
40.2中间体1-羟基-2-(环丙基(羟基)甲基)-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮的合成
将5-二苯甲氧基-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡喃酮(34.8g，0.1mol) 加入到乙醇(120ml)和水(120ml)的混合溶液中，搅拌下加入盐酸羟胺(48.6g， 0.7mol)和三水合乙酸钠(95.2g，0.7mol)，在60℃下反应18小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼分别用水、乙醇搅洗，过滤， 40℃真空干燥得白色固体(15.6g，收率43％)。
40.3中间体1,5-二(二苯甲氧基)-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡啶酮的合成
将1-羟基-2-(环丙基(羟基)甲基)-5-二苯甲氧基-4-吡啶酮(18.2g，0.05mol)悬浮于二甲亚砜(160ml)中，加热至110℃溶解，冷却至室温，依次加入碳酸钾(10.37g，0.075mol)，碘化钠(11.25g，0.075mol)，二苯基氯甲烷(15.2g，0.075mol)，室温下反应17小时，TLC监测反应。反应完成后，再把反应液倒到冰水(500ml)中，玻璃棒搅拌下析出固体，然后过滤，滤饼再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(26.2g，收率99％)。
40.4中间体2-((氨基氧基)(环丙基)甲基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4- 吡啶酮的合成
将1,5-二(二苯甲氧基)-2-(环丙基(羟基)甲基)-4-吡啶酮(26.5g， 0.05mol)溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL) 中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(21.4g，两步收率78.5％)。
40.5中间体(Z)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶 -2-基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(5-三苯甲基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基) 羧酸(14-1-1)的合成
将2-((氨基氧基)(环丙基)甲基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮 (27.2g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时，TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1)搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(40.0g，收率85％)。
40.6中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1,2,4-噻二唑-3- 基)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2-基)(环丙基) 甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂 [4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-1-2)的合成
将中间体14-1-1(9.4g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.7g，收率81％)。
40.7目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- ((环丙基(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-1)的合成
将中间体14-1-2(11.9g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.6g，收率90％)。
实施例41
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((环丙基(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-2) 的制备
Figure BDA0002528345180000961
41.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1,2,4-噻二唑-3- 基)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2-基)(环丙基) 甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂 [4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-2-1)的合成
将中间体14-1-1(9.4g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.7g，收率81％)。
41.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- ((环丙基(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-2)的合成
将中间体14-2-1(11.9g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.6g，收率90％)。
实施例42
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((环丙基(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-3) 的制备
Figure BDA0002528345180000971
42.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1,2,4-噻二唑-3- 基)-2-(((1,5-双(苯乙氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2-基)(环丙基) 甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-3-1)的合成
将中间体14-1-1(9.4g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.7g，收率81％)。
42.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- ((环丙基(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(14-3)的合成
将中间体14-3-1(11.9g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.6g，收率90％)。
实施例43
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基(2,3- 二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5- 硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-1)的制备
Figure BDA0002528345180000991
43.1中间体3-(环丙基(羟基)甲基)-1，2-二(二苯甲氧苯)的合成
将3-(环丙基(羟基)甲基)儿茶酚(19.9g，0.1mol)溶于二甲亚砜(150ml) 中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol),碘化钠(22.5，0.15,mol)，二苯基氯甲烷(40.5g，0.2mol)，室温下反应20小时，TLC监测反应。反应完成后，把反应液倒到冰水(500ml)中，搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(49.9g，收率94％)。
43.2中间体3-(2-氨基氧基(环丙基)甲基)-1,2-二(二苯甲氧基) 的合成
将3-(环丙基(羟基)甲基)-1，2-二(二苯甲氧苯)(26.6g，0.05mol) 溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL) 中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(16.6g，两步收率63％)。
43.3中间体(Z)-2-((((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)(环丙基) 甲氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)羧酸(15-1-1)的合成
将3-(2-氨基氧基(环丙基)甲基)-1,2-二(二苯甲氧基)(26.4g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(40.7g，收率88％)。
43.4中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代 -3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-1-2) 的合成
将中间体15-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
43.5目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基 (2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-1)的合成
将中间体15-1-2(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.4g，收率90％)。
实施例44
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基(2,3- 二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5- 硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-2)的制备
Figure BDA0002528345180001011
44.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代 -3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-2-1) 的合成
将中间体15-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
44.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基 (2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-2)的合成
将中间体15-2-1(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.4g，收率90％)。
实施例45
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基(2,3- 二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基) -5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-3)的制备
Figure BDA0002528345180001031
45.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-((((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-8-氧代 -3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-3-1) 的合成
将中间体15-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
45.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基 (2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2- 基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(15-3)的合成
将中间体15-3-1(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.4g，收率90％)。
实施例46
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((环丙基(2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃 -2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-1)的制备
Figure BDA0002528345180001041
46.1中间体3-(环丙基(羟基)甲基)-1，2-二(二苯甲氧苯)的合成
将3-(环丙基(羟基)甲基)儿茶酚(19.9g，0.1mol)溶于二甲亚砜(150ml) 中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol),碘化钠(22.5，0.15,mol)，二苯基氯甲烷(40.5g，0.2mol)，室温下反应20小时，TLC监测反应。反应完成后，把反应液倒到冰水(500ml)中，搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(2:1)搅洗1小时，过滤，40℃真空干燥得灰白色固体(49.9g，收率94％)。
46.2中间体3-(2-氨基氧基(环丙基)甲基)-1,2-二(二苯甲氧基) 的合成
将3-(环丙基(羟基)甲基)-1，2-二(二苯甲氧苯)(26.6g，0.05mol) 溶于二甲亚砜(90mL)和四氢呋喃(150mL)的混合溶液中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，0.06mol)，三苯基膦(19.7g，0.075mol)，冰浴下缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.1g，0.075mol)，滴毕，在室温下继续反应1小时，TLC监测反应。反应结束后加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用饱和碳酸钾溶液、水以及饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到油状物。将油状物溶解于乙醇(90mL) 中，加入85％水合肼(2.5mL，0.05mol)，在75℃下回流反应2小时，TLC 监测反应。反应结束后冷却至室温，滤除固体，滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷(90mL)溶解，滤除不溶物，滤液再分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，固体用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体(16.6g，两步收率63％)。
46.3中间体(Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)羧酸(16-1-1) 的合成
将3-(2-氨基氧基(环丙基)甲基)-1,2-二(二苯甲氧基)(26.4g，0.05mol)，溶解于乙醇(170mL)和二氯甲烷(85mL)的混合溶液中，加入2-(2-(三苯甲基氨基)噻二唑-4-基)乙醛酸(20.7g，0.05mol)，在室温下反应10小时， TLC监测反应，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚的混合溶液(1:1) 搅洗，过滤，40℃真空干燥得白色固体(40.7g，收率88％)。
46.4中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-1-2)的合成
将中间体16-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-1(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
46.5目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,3-噻二唑-3-基)-2- ((环丙基(2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((R)- 四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-1)的合成
将中间体16-1-2(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.4g，收率90％)。
实施例47
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((环丙基(2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃 -2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-2)的制备
Figure BDA0002528345180001071
47.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-2-1)的合成
将中间体16-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-2(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g，0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
47.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,3-噻二唑-3-基)-2- ((环丙基(2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((S)- 四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-2)的合成
将中间体16-2-1(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.4g，收率90％)。
实施例48
目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((环丙基(2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃 -2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-3)的制备
Figure BDA0002528345180001081
48.1中间体(6R,7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(二苯甲氧基)苯基)(环丙基)甲氧基)亚胺)-2-(5-(三苯甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)-四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-3-1)的合成
将中间体16-1-1(9.2g，0.01mol)和中间体Ⅲ-3(4.0g，0.015mol)悬浮于二甲亚砜(100mL)中，加入HATU(7.6g，0.02mol)和碳酸氢钠(2.5g， 0.03mol)，室温下反应15h，反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体(9.1g，收率78％)。
48.2目标化合物(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,3-噻二唑-3-基)-2- ((环丙基(2,3-二羟基苄基)甲氧基)亚胺)乙酰胺)-8-氧代-3-((RS)- 四氢呋喃-2-基)-5-硫胺-1-氮杂[4.2.0]-2-烯-2-羧酸(16-3)的合成
将中间体16-3-1(11.8g，0.01mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(4.8ml，0.03mol)，在-10—-15℃下滴加三氟乙酸(37.2ml，0.5mol)，在此温度下反应5h，反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯/异丙醚＝4/1(约 30ml)析晶，过滤，干燥得白色固体(5.4g，收率90％)。
体外抗多重耐药阴性菌试验
选择临床分离的耐药菌株大肠埃希菌(ESBLs)、多耐药肺炎克雷伯菌 (KPC2)、多耐药铜绿假单胞菌(整合子I，IMP4)作为代表菌株。采用美国临床和实验室标准协会(CLSI)抗菌药物敏感性试验操作规程所推荐的微量肉汤稀释法来测定上面48个受试样品(头孢维星作为对照)对所试菌株在正常MH培养基和缺铁MH培养基中的MIC值。
1、MIC板制备无菌操作，将倍比稀释后不同浓度的抗菌药物溶液分别加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中，第1-11孔加药液，每孔10μL，第12孔不加药物作为生长对照，冰冻干燥后密封，-20℃以下保存备用。
2、接种物制备，经用生长法活直接菌悬液法制备的浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经MH肉汤1:1000稀释后，向每孔加100μL，密封后置 35℃普通空气孵箱中，孵育判断结果。1-11孔药物浓度分别为：128、64、32、 16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml，每种药物在每种菌种下独立进行 3次实验。
通过实验发现，48个受试样品对大肠埃希菌、多耐药肺炎克雷伯菌、多耐药铜绿假单胞菌均表现出明显的抑菌活性，尤其是化合物15-1、15-2、15-3、 16-1、16-2、16-3的抑菌活性最强，化合物15-1、15-2、15-3、16-1、16-2、 16-3在正常MH培养基中的MIC值如下表：
Figure BDA0002528345180001101
缺铁MH培养基中的MIC值如下表：
Figure BDA0002528345180001102
上表中，最小抑菌浓度值越小，则代表抗菌能力越强，本发明的15-1、15-2、 15-3、16-1、16-2、16-3的抑菌能力强于头孢维星。

Claims (1)

1.一种C-3 位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物，其特征在于，
结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或
Figure 79815DEST_PATH_IMAGE002
带*的碳原子的立体构型为R 型、S 型或（R、S）型。
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