CN105254648A - 一种头孢维星及其钠盐的合成方法 - Google Patents

一种头孢维星及其钠盐的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105254648A
CN105254648A CN201510786189.6A CN201510786189A CN105254648A CN 105254648 A CN105254648 A CN 105254648A CN 201510786189 A CN201510786189 A CN 201510786189A CN 105254648 A CN105254648 A CN 105254648A
Authority
CN
China
Prior art keywords
synthetic method
solvent
cephalo
dimension star
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510786189.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105254648B (zh
Inventor
陈良柱
方炳虎
潘志坤
刘雅红
陈明
贺利民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Wens Dahuanong Biotechnology Co Ltd
South China Agricultural University
Original Assignee
Guangdong Wens Dahuanong Biotechnology Co Ltd
South China Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Wens Dahuanong Biotechnology Co Ltd, South China Agricultural University filed Critical Guangdong Wens Dahuanong Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201510786189.6A priority Critical patent/CN105254648B/zh
Publication of CN105254648A publication Critical patent/CN105254648A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105254648B publication Critical patent/CN105254648B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢维星及其钠盐的合成方法；该合成方法采用头孢唑肟钠中间体为原料经过溴化、亲电加成、亲核取代、脱保护基、酰胺化等步骤，分别获得头孢维星及其钠盐。本发明所述的头孢维星的合成方法通过改进工艺和改善反应条件以简化合成路线和步骤，节约成本；本发明所述的头孢维星的合成方法和头孢维星钠的合成方法操作简便，反应条件温和，对生产上的设备要求低，为工业化创作了良好的条件。制备的产品经分析检测质量好，能满足工农业生产的需要。

Description

一种头孢维星及其钠盐的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体涉及一种头孢维星及其钠盐的合成方法。
背景技术
头孢菌素类抗生素(cephalosporins)分子中含有头孢烯的半合成抗生素。属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。头孢维星(Cefovecin)是第三代头孢菌素类药物，其分子结构为：
头孢维星于1994年由SmithKlineBeecham公司首次合成成功，但生产成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药，于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗，直到2008年美国才允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗，目前在我国尚未上市。与已经应用的三种头孢菌素类(头孢拉定、头孢泊肟酯、头孢噻呋)药物相比，头孢维星具有更好的抗菌活性，更高的生物利用度和更长的消除半衰期。
对于头孢维星的制备，Pfizer公司已公布的制备方法，是以青霉素G为原料，首先用氯甲酸苄酯保护2位羟基，然后依次对4位羟基进行臭氧化、环氧化，并催化氢化脱除CBZ保护基，然后经开环胺化、酰胺化等8步反应制得头孢维星。但是该方法路线长，收率低，反应条件苛刻，环保要求高，操作难度大，因此用于大量生产不利于操作和节约成本。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种头孢维星的合成方法，通过改进工艺和改善反应条件以简化合成路线和步骤，节约成本。
本发明的另一目的在于提供一种头孢维星钠盐的合成方法，操作简便，反应条件温和，对生产上的设备要求低。
为实现上述目的本发明所采用的技术方案如下：
一种头孢维星的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)溴化：将头孢唑肟钠中间体式(Ⅰ)溶于有机溶剂中，然后降温至3℃，慢慢滴加溴化剂，再加入碱，0-5℃下反应2小时，反应完全后调pH至2，加水，萃取，水相经石油醚、有机溶剂依次萃取，水相调pH至9，有机溶剂萃取后，浓缩，干燥，得溴化产物式(II)；
(2)亲电加成：二氢呋喃溶入甲苯中，室温下加入含有苯亚磺酸和HBF4的有机溶剂，搅拌反应，乙酸乙酯提取，浓缩，干燥，HPLC手性分离，得白色固体产物苯亚磺酸-2S-四氢呋喃酯；
(3)亲核取代：溴化产物(II)溶于有机溶剂中，加入步骤(2)中的苯亚磺酸四氢呋喃酯，再添加I2或NMP，反应完全后加水，再用有机溶剂提取，经浓缩、干燥、柱分离后得固体产物式(III)；
(4)脱保护基：将上述式(III)的固体溶于溶剂中，添加硫代硫酸钠和碱，通入氨气，加热至回流，反应完成后经过滤、浓缩、干燥，得白色粉末状固体式(IV)；
(5)酰胺化：将步骤4)的产物(IV)与溶剂、AE活性酯加热至50℃，反应，浓缩一半，再将浓缩物加入到有机溶剂和水的混合液中，2小时内，加入含有酸的乙醇液中，沉淀产物，经搅拌、过滤、乙醇洗、干燥后得到产物头孢维星式(V)
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(1)中所述溴化剂为三溴化磷、NBS、TBAB中的一种；碱为无机碱或有机碱；所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(1)溴化的工艺条件为：投料温度为-10-0℃，反应温度为0-5℃，头孢唑肟钠中间体式(Ⅰ)、溴化剂、碱的摩尔比为1:(1～5)：(1～5)。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(2)中所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(2)亲电加成反应工艺条件：投料温度为0-10℃，反应温度为20-25℃，化合物二氢呋喃、苯亚磺酸、HBF4的摩尔比为1：(1～5)：(0.1～0.5)。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(3)中所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合；亲核取代反应工艺条件：反应温度为25-35℃，化合物式(II)与苯亚磺酸酯的摩尔比＝1：(1～10)。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(4)所述碱为无机碱中的NaOH、KOH中的一种或为有机碱中的吡啶、三乙胺中的一种；所述溶剂为甲醇可、乙醇、丙酮、水中的一种或两种以上的混合体系。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(5)中所述溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或两种以上的混合体系；所述所述碱为无机碱中的NaOH、KOH中的一种或为有机碱中的吡啶、三乙胺中的一种；所述酸为磷酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一种或两种以上的混合体系；酰胺化反应工艺条件：反应温度为45-55℃，化合物式(IV)与AE活性酯摩尔比为1：(1～3)。
一种头孢维星钠的合成方法，该合成方法是上述孢维星的合成方法得到的得到产物头孢维星溶解于溶剂体系中，调节pH值至6.0-7.5，活性炭脱色后真空干燥，即得到头孢维星钠。
上述头孢维星钠的合成方法中，具体地，所述溶剂体系为丁醇、丙醇、异丙醇中的一种与水组成的混合体系；采用NaHCO3、Na2CO3、NaOH中的一种碱调节pH值。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1.本发明所述的头孢维星的合成方法通过改进工艺和改善反应条件以简化合成路线和步骤，节约成本；
2.本发明所述的头孢维星的合成方法和头孢维星钠的合成方法操作简便，反应条件温和，对生产上的设备要求低，为工业化创作了良好的条件。制备的产品经分析检测质量好，能满足工农业生产的需要。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步详细说明。
本发明所述的一种头孢维星的合成方法包括以下步骤：
(1)溴化：将头孢唑肟钠(GHYA)中间体式(Ⅰ)溶于有机溶剂中，然后降温至3℃，慢慢滴加溴化剂，再加入碱，0-5℃下反应2小时，反应完全后调pH至2，加水，萃取，水相经石油醚、有机溶剂依次萃取，水相调pH至9，有机溶剂萃取后，浓缩，干燥，得溴化产物式(II)；
(2)亲电加成：二氢呋喃溶入甲苯中，室温下加入含有苯亚磺酸和HBF4的有机溶剂，搅拌反应，乙酸乙酯提取，浓缩，干燥，HPLC手性分离，得白色固体产物苯亚磺酸-2S-四氢呋喃酯；
(3)亲核取代：溴化产物(II)溶于有机溶剂中，加入步骤(2)中的苯亚磺酸四氢呋喃酯，再添加I2或NMP，反应完全后加水，再用有机溶剂提取，经浓缩、干燥、柱分离后得固体产物式(III)；
(4)脱保护基：将上述式(III)的白色固体溶于溶剂中，添加硫代硫酸钠和碱，通入氨气，加热至回流，反应完成后经过滤、浓缩、干燥，得白色粉末状固体式(IV)；
(5)酰胺化：将步骤4)的产物(IV)与溶剂、AE活性酯加热至50℃，反应，浓缩一半，再将浓缩物加入到有机溶剂和水的混合液中，2小时内，加入含有酸的乙醇液中，沉淀产物，经搅拌、过滤、乙醇洗、干燥后得到产物头孢维星式(V)
本发明可以列举的具体合成路线如下：
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(1)中所述溴化剂为三溴化磷、NBS、TBAB中的一种；碱为无机碱或有机碱；所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(1)溴化的工艺条件为：投料温度为-10-0℃，其中以低于-5℃为较佳的投料温度；反应温度为0-5℃，其中较佳的反应温度为5℃；头孢唑肟钠中间体式(Ⅰ)、溴化剂、碱的摩尔比为1:(1～5)：(1～5)。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(2)中所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(2)亲电加成反应工艺条件：投料温度为0-10℃，以低于10℃为较佳的投料温度；反应温度为20-25℃，以25℃为较佳的反应温度；化合物二氢呋喃、苯亚磺酸、HBF4的摩尔比为1：(1～5)：(0.1～0.5)。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(3)中所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合；亲核取代反应工艺条件：反应温度为25-35℃，以30℃为较佳的反应温度；化合物式(II)与苯亚磺酸酯的摩尔比＝1：(1～10)。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(4)所述碱为无机碱中的NaOH、KOH中的一种或为有机碱中的吡啶、三乙胺中的一种；所述溶剂为甲醇可、乙醇、丙酮、水中的一种或两种以上的混合体系。
上述头孢维星的合成方法中，具体地，步骤(5)中所述溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或两种以上的混合体系；所述所述碱为无机碱中的NaOH、KOH中的一种或为有机碱中的吡啶、三乙胺中的一种；所述酸为磷酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一种或两种以上的混合体系；酰胺化反应工艺条件：反应温度为45-55℃，以50℃为较佳的反应温度；化合物式(IV)与AE活性酯摩尔比为1：(1～3)。
一种头孢维星钠的合成方法，该合成方法是上述孢维星的合成方法得到的得到产物头孢维星溶解于溶剂体系中，调节pH值至6.0-7.5，活性炭脱色后真空干燥，即得到头孢维星钠。
上述头孢维星钠的合成方法中，具体地，所述溶剂体系为丁醇、丙醇、异丙醇中的一种与水组成的混合体系；采用NaHCO3、Na2CO3、NaOH中的一种碱调节pH值。
以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，1HNMR由VarianAM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以(ppm)表示；质谱用Q-TOF型质谱仪测定，元素分析由CarloErball06型自动元素分析仪测定。柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(柱层析H型)，薄层层析板为生产的GF254型。
实施例1
(6R,7R)-3-溴-8-氧代-7-[(苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的合成：
在低温反应槽中，500ml的三口瓶中加入20gGHYA，320ml二氯甲烷，然后冷却到3℃，搅拌，慢慢滴加10.8ml三溴化磷的二氯甲烷溶液，10分钟加毕，再慢慢滴加5.2ml三乙胺，反应液PH偏碱性，3℃下搅拌2小时，薄层色谱监测反应终点。反应毕，加入150ml的蒸馏水，用3NHCL调PH至2，分液，有机相再用酸性水相提取，合并水相，水相依次用石油醚，二氯甲烷萃取两次，保留水相，再加入150ml二氯甲烷，用5NNAOH调PH至9，分液，水相再用50ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥，(石油醚：乙酸乙酯＝7：3)柱分离，得19.2g粉末状固体(6R,7R)-3-溴-8-氧代-7-[(苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯，如式(II)；产率为85％，熔点145-148.5℃，MS-ESI(M+1):564.15；核磁共振结果如下：
1HNMR(DMSO)δ:7.76(d,2H),7.38(d,2H),5.99-6.04(m,1H),5.50(d,1H),4.92-4.95(m,2H),4.45(d,2H),3.81-3.90(dd,2H),3.37(m,1H),2.36(s,1H),2.12-2.23(m,1H),1.92-1.98(m,4H)；
实施例2
苯亚磺酸-2S-呋喃酯的合成：
将苯亚磺酸5g，二氢呋喃2.8g，甲苯60ml加入250ml三口瓶中，低温冷却至10℃，添加60ml含有0.5gHBF4的二氯甲烷溶液，25℃下搅拌反应2小时，薄层色谱监测反应终点，反应结束，加入50ml水，分出水相，有机相以水相萃取两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥,HPLC(正己烷：异丙醇)手性分离得3.34g苯亚磺酸-2R-呋喃酯,产率44.7％，熔点61-63℃，MS-ESI(M+1):213.26；核磁共振结果如下：
1HNMR(DMSO)δ:7.52(d,2H),7.41(d,2H),4.67(s,2H)；
实施例3
(6R,7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[(2S)-呋喃基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯的合成：
将上述实施例1的溴化产物5g与实施例2的苯亚磺酸-2S-呋喃酯3.8g溶于100ml无水THF中，另称取3gZnBr2的四氢呋喃混悬液，后者加入到250ml的三口瓶中，再将前者加入到三口瓶中，加入适量的NMP，25℃下搅拌3小时。薄层色谱监测反应终点；反应结束，加入50ml水，再加入100ml乙酸乙酯，搅拌，分出水相，乙酸乙酯相用水萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥，硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝2:8)，得白色固体3.89g,产率79％，熔点181-186℃，MS-ESI(M+1):555.47；核磁共振结果如下：
1HNMR(DMSO)δ:7.70(d,2H),7.42(d,2H),6.00-6.04(m,1H),5.51(d,1H),4.90-4.94(m,2H),4.56(s,2H),3.84-3.93(dd,2H),3.35(m,1H),2.30(s,1H),2.09-2.22(m,1H)
实施例4
(6R,7R)-7-氨基-3-[(2S)-呋喃基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成：
在带有磁力搅拌的加压反应釜中，加入5g实施例3的产物，1.25g硫代硫酸钠，60ml甲醇，10M氢氧化钠0.5ml，通入氨气(100psi)，温度在25℃，搅拌8小时，薄层色谱监测反应终点。反应结束，过滤，滤渣用10ml甲醇洗，合并甲醇相，减压浓缩，干燥，得1.9g固体产物；产率：77.6％，熔点221-223.5℃，MS-ESI(M+1):271.36。核磁共振结果如下：
1HNMR(DMSO)δ:11.01(s,1H),4.49(d,1H),4.23(t,1H),3.78(m,2H),2.97(s,2H),1.84(m,2H),1.57(m,1H)；
实施例5
(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲基亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2S)-呋喃基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成：
将上述步骤(4)的产物5g，80ml异丙醇，8.9gAE活性酯，三乙胺2.5ml，加入到150ml三口瓶中，加热到55℃。搅拌20小时，然后加入到80ml的丙酮中，然后在2小时内加入1.5g磷酸的22.5ml乙醇液，沉淀产物，搅拌10小时，过滤，滤渣用10ml乙醇洗，干燥，得5.21g白色或类白色固体产物,收率：62.1％，熔点215-221℃，MS-ESI(M+1):454.28；核磁共振结果如下：
1HNMR(DMSO)δ:11.21(s,1H),6.86(s,1H),5.64(d,1H),5.09(d,1H),4.63(t,1H),3.86(s,3H),3.67-3.78(m,2H),3.19-3.44(dd,2H),2.07(m,1H),1.85(m,2H),1.59-1.64(m,1H)；
13CNMR(DMSO)δ:173.5,171.6,167.4,166.1,150.6,143.0,131.7,124.1,115.9,81.1,71.7,65.2,61.3,60.4,33.1,28.6,25.4。
实施例6
头孢维星钠盐的制备：取上述实施例5的产物式10.1g，溶入50ml的丁醇/水混合溶液中，以5M的NaHCO3溶液调节PH值至6.5，加入10g活性炭，搅拌30Min，过滤脱碳，滤液经30℃真空干燥得白色或类白色固体10.15g，收率：96.7％，熔点>250℃；红外测试结果如下：
IR(KBr):3403.7(-NH2),1762.6(-COOH),1668.1,1600.6(-CONH-),1533.1,1386.6,1342.2,1286.3,1174.4,1116.6,1039.4,931.4,808。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种头孢维星的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：
(1)溴化：将头孢唑肟钠中间体式(Ⅰ)溶于有机溶剂中，然后降温至3℃，慢慢滴加溴化剂，再加入碱，0-5℃下反应2小时，反应完全后调pH至2，加水，萃取，水相经石油醚、有机溶剂依次萃取，水相调pH至9，有机溶剂萃取后，浓缩，干燥，得溴化产物式(II)；
(2)亲电加成：二氢呋喃溶入甲苯中，室温下加入含有苯亚磺酸和HBF4的有机溶剂，搅拌反应，乙酸乙酯提取，浓缩，干燥，HPLC手性分离，得产物苯亚磺酸-2S-四氢呋喃酯；
(3)亲核取代：溴化产物(II)溶于有机溶剂中，加入步骤(2)中的苯亚磺酸四氢呋喃酯，再添加I2或NMP，反应完全后加水，再用有机溶剂提取，经浓缩、干燥、柱分离后得固体产物式(III)；
(4)脱保护基：将上述式(III)的固体溶于溶剂中，添加硫代硫酸钠和碱，通入氨气，加热至回流，反应完成后经过滤、浓缩、干燥，得白色粉末状固体式(IV)；
(5)酰胺化：将步骤4)的产物(IV)与溶剂、AE活性酯加热至50℃，反应，浓缩一半，再将浓缩物加入到有机溶剂和水的混合液中，2小时内，加入含有酸的乙醇液中，沉淀产物，经搅拌、过滤、乙醇洗、干燥后得到产物头孢维星式(V)
2.根据权利要求1所述的头孢维星的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述溴化剂为三溴化磷、NBS、TBAB中的一种；碱为无机碱或有机碱；所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合。
3.根据权利要求1所述的头孢维星的合成方法，其特征在于，步骤(1)溴化的工艺条件为：投料温度为-10-0℃，反应温度为0-5℃，头孢唑肟钠中间体式(Ⅰ)、溴化剂、碱的摩尔比为1:(1～5)：(1～5)。
4.根据权利要求1所述的头孢维星的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合。
5.根据权利要求1所述的头孢维星合成方法，其特征在于，步骤(2)亲电加成反应工艺条件：投料温度为0-10℃，反应温度为20-25℃，化合物二氢呋喃、苯亚磺酸、HBF4的摩尔比为1：(1～5)：(0.1～0.5)。
6.根据权利要求1所述的头孢维星的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或两种混合；亲核取代反应工艺条件：反应温度为25-35℃，化合物式(II)与苯亚磺酸酯的摩尔比＝1：(1～10)。
7.根据权利要求1所述的头孢维星合成方法，其特征在于，步骤(4)所述碱为无机碱中的NaOH、KOH中的一种或为有机碱中的吡啶、三乙胺中的一种；所述溶剂为甲醇可、乙醇、丙酮、水中的一种或两种以上的混合体系。
8.根据权利要求1所述的头孢维星合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或两种以上的混合体系；所述所述碱为无机碱中的NaOH、KOH中的一种或为有机碱中的吡啶、三乙胺中的一种；所述酸为磷酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一种或两种以上的混合体系；酰胺化反应工艺条件：反应温度为45-55℃，化合物式(IV)与AE活性酯摩尔比为1：(1～3)。
9.一种头孢维星钠的合成方法，其特征在于，该合成方法是将权利要求1-8任一项所述的头孢维星的合成方法得到的得到产物头孢维星溶解于溶剂体系中，调节pH值至6.0-7.5，活性炭脱色后真空干燥，即得到头孢维星钠。
10.根据权利要求9所述的头孢维星钠的合成方法，其特征在于，所述溶剂体系为丁醇、丙醇、异丙醇中的一种与水组成的混合体系；采用NaHCO3、Na2CO3、NaOH中的一种碱调节pH值。
CN201510786189.6A 2015-11-13 2015-11-13 一种头孢维星及其钠盐的合成方法 Active CN105254648B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510786189.6A CN105254648B (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种头孢维星及其钠盐的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510786189.6A CN105254648B (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种头孢维星及其钠盐的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105254648A true CN105254648A (zh) 2016-01-20
CN105254648B CN105254648B (zh) 2018-04-03

Family

ID=55094631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510786189.6A Active CN105254648B (zh) 2015-11-13 2015-11-13 一种头孢维星及其钠盐的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105254648B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018229580A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of cefovecin sodium
CN111620893A (zh) * 2020-06-08 2020-09-04 重庆医药高等专科学校 C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用
CN113336775A (zh) * 2021-06-21 2021-09-03 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢维星中间体的合成方法
CN114805394A (zh) * 2022-05-27 2022-07-29 山东普洛得邦医药有限公司 一种头孢克肟的合成方法
CN115260213A (zh) * 2022-05-27 2022-11-01 山东普洛得邦医药有限公司 一种头孢地尼的合成方法
CN115873021A (zh) * 2022-12-19 2023-03-31 华北制药集团动物保健品有限责任公司 一种头孢维星钠的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1060469A (zh) * 1990-07-24 1992-04-22 比彻姆集团公司 头孢菌素衍生物的制备方法
EP1178049A1 (en) * 2000-08-03 2002-02-06 Pfizer Inc. Process for the preparation of cephalosporin compounds and intermediates for the synthesis of these compounds
WO2003020732A2 (en) * 2001-07-24 2003-03-13 Alamx, L.L.C. 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors.
CN1478094A (zh) * 2000-12-04 2004-02-25 �Ʒ� 用于制备头孢菌素的方法和酯衍生物
CN1478093A (zh) * 2000-12-04 2004-02-25 �Ʒ� 用于制备头孢菌素的偶合方法和中间体
WO2005102274A2 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Method of stabilizing disordered cefovecin sodium salt

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1060469A (zh) * 1990-07-24 1992-04-22 比彻姆集团公司 头孢菌素衍生物的制备方法
EP1178049A1 (en) * 2000-08-03 2002-02-06 Pfizer Inc. Process for the preparation of cephalosporin compounds and intermediates for the synthesis of these compounds
CN1478094A (zh) * 2000-12-04 2004-02-25 �Ʒ� 用于制备头孢菌素的方法和酯衍生物
CN1478093A (zh) * 2000-12-04 2004-02-25 �Ʒ� 用于制备头孢菌素的偶合方法和中间体
WO2003020732A2 (en) * 2001-07-24 2003-03-13 Alamx, L.L.C. 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors.
WO2005102274A2 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Method of stabilizing disordered cefovecin sodium salt

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHN D. BUYNAK ET AL.: "Cephalosporin-Derived Inhibitors of -Lactamase. Part 4: The C3 Substituent", 《BIOORGANIC& MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
任妙贤 等: "头孢维星研究概况", 《动物医学进展》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018229580A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of cefovecin sodium
CN111620893A (zh) * 2020-06-08 2020-09-04 重庆医药高等专科学校 C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用
CN111620893B (zh) * 2020-06-08 2021-12-14 重庆医药高等专科学校 C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用
CN114213433A (zh) * 2020-06-08 2022-03-22 重庆医药高等专科学校 C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物的制备方法
CN113336775A (zh) * 2021-06-21 2021-09-03 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢维星中间体的合成方法
CN114805394A (zh) * 2022-05-27 2022-07-29 山东普洛得邦医药有限公司 一种头孢克肟的合成方法
CN115260213A (zh) * 2022-05-27 2022-11-01 山东普洛得邦医药有限公司 一种头孢地尼的合成方法
CN115873021A (zh) * 2022-12-19 2023-03-31 华北制药集团动物保健品有限责任公司 一种头孢维星钠的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105254648B (zh) 2018-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105254648A (zh) 一种头孢维星及其钠盐的合成方法
CN103539803B (zh) 一种制备头孢曲松钠的方法
CN102372728B (zh) 一种头孢菌素类化合物的合成方法
CN101239985B (zh) 头孢地嗪钠的制备方法
ES2320172T3 (es) Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida.
CN103709179B (zh) 一种头孢美唑钠的合成及提纯方法
CN105175432B (zh) 一种头孢妥仑匹酯的制备方法
JP2004534053A (ja) 結晶性セフジニル酸付加塩及びこれを用いたセフジニルの製造方法
CN101948476A (zh) 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法
CN105131017A (zh) 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
CN102633819A (zh) 一种头孢西丁的制备方法
CN101463035A (zh) 生产盐酸阿那格雷一水合物的改进方法
CN101550147A (zh) 一种头孢地尼化合物及其制法
CN102304140A (zh) 一种头孢地嗪钠的制备方法
CN104530085A (zh) 一种头孢噻呋钠的新制备方法
CN101550146A (zh) 一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法
CN101492411A (zh) 一种改进的制备米格列奈的方法
CN104277053A (zh) 一种高纯度头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
CN105440054A (zh) 一种制备高纯度头孢硫脒的工艺
CN101798312A (zh) 一种新路线的头孢丙烯化合物
CN101486720B (zh) 一种头孢地嗪钠化合物的制备方法
CN108586491A (zh) 一种盐酸头孢他美酯的制备方法
CN105294734B (zh) 一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法
CN110684039B (zh) 一种头孢西丁内酯物的制备方法
CN108299470B (zh) 一种头孢特仑新戊酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant