CN101948476A - 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种头孢替安盐和头孢替胺酯盐酸盐的制备、纯化方法，该方法是采用头孢替安和酸式碳酸盐反应制备得到头孢替安盐；制备并纯化的1-碘化乙基环己基碳酸酯与头孢替安盐反应制备得到头孢替安酯。所得头孢替安酯经盐酸化、纯化后制备得到头孢替安酯盐酸盐。本发明的制备方法，制备过程简单，其纯化部分采用混合溶剂进行萃取、结晶相结合，同时在易色变步骤中加入水溶性还原剂，得到了纯度高、收率高、颜色好的成品。本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐纯度大于98.5％，收率大于95％。
Description
技术领域
本发明涉及头孢替安酯的制备，尤其涉及一种头孢替安酯盐酸盐的制备及纯化方法，属药物抗生素领域。
背景技术
头孢替安(CTM)为第二代头孢菌素，其结构式如式(I)所示，头孢替安酯化可得到头孢替安酯(Cefotiam hexetil)，其结构式如式(II)所示。
头孢替安酯可制成口服抗生素，该口服抗生素自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安而被吸收，头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌类相同，而且对β-内酰胺酶稳定，对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎淋球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌等多种细菌均有较强的抗菌活性，MIC比头胞氨苄、头孢克罗低。。
头孢替安酯稳定性差，因此在制备和使用时都是采用头孢替安酯盐酸盐(Cefotiam Hexetil Hydrochloride)，头孢替安酯盐酸盐的结构式如式(III)所示。
文献(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XXXIX NO.9，1986)中给出一种通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙酯环己酯在DMF中反应制备头孢替安酯的方法，但该制备方法的收率低，且得到的副产品尤其异构体△2相对较高，大于日本药典规定的标准2％。
文献(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XL NO.1，1986)中也给出一种通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙酯环己酯在DMF中反应制备头孢替安酯的方法，而且能够控制副产物尤其异构体△2的含量，但该方法还是存在收率较低的问题(收率只有20％)，且对产品后处理操作复杂并需要过柱处理，不适合工业化大生产。
文献(CN101619069，2010)采用头孢替安和醋酸盐在甲醇溶剂中反应制备头孢替安盐，然后在DMF中与碳酸-1-碘乙酯环己酯反应制备头孢替安酯，并采用优选溶剂二氯甲烷等进行萃取纯化，结晶温度20～30℃。该方法控制副产物含量小于3％，但所制得头孢替安酯收率在60％左右。同时，采用二氯甲烷进行萃取纯化头孢替安酯的损失率高达12％，还有待提高。
头孢替安酯制备过程中及产品存在显色现象，如粉色，淡黄色，可通过活性碳(JP87277389，CN101619069)等方式消色。活性碳等固体的引入增加了工业生产中的分离流程，以及增加了结晶损耗。需要采取可溶性消色试剂，以消除制备过程中的显色因素，以获得纯白色高纯度的结晶产物。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种采用头孢替安制备高纯度、高收率、低异构体头孢替安酯盐酸盐的方法，该方法简单易行、适用于产业化。
本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：
本发明提供一种如式(V)的头孢替安盐的制备方法，其特征在于包括头孢替安和酸式碳酸盐反应生成所述的头孢替安盐的步骤：
其中M为Na、K等。
其中，上述所述的制备方法，其特征在于所述的酸式碳酸盐选自KHCO3、NaHCO3等常用的酸式碳酸盐。
作为优选，上述所述的制备方法，其中所述的酸式碳酸盐与头孢替安的摩尔比为头孢替安∶酸式碳酸盐＝1∶(1～2)。
其中，上述所述的制备方法，其特征在于头孢替安和酸式碳酸盐进行反应的反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂，尤其是水∶丙酮体积比为1∶(1～5)、优选1∶(2～3)的混合溶剂。
作为本发明又一发明目的，提供一种如式(III)的头孢替安酯盐酸盐的制备方法，
其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)1-碘化乙基环己基碳酸酯的制备；
(2)如上述所述的头孢替安盐制备方法制备得到头孢替安盐；
(3)将步骤(1)制备所得1-碘化乙基环己基碳酸酯和步骤(2)制备所得头孢替安盐发生酯化反应生成头孢替胺酯。
其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
(4)步骤(3)的酯化反应结束后，向反应液中加入还原剂水溶液/有机溶剂混合溶剂，萃取后保留有机溶剂层；向该有机溶剂层中加入盐酸水溶液，萃取后收集盐酸层；然后用有机溶剂萃取盐酸层，收集有机层萃取液。
(5)将步骤(4)得到的有机层萃取液加入到结晶溶剂中进行结晶，得到结晶悬浊液；
(6)步骤(5)所得结晶悬浊液经洗涤、过滤、干燥等手段处理后得到头孢替安酯盐酸盐。
其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，1-碘化乙基环己基碳酸酯的纯化过程中采用水溶性还原剂；优选所述的还原剂可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。
其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，所述有机溶剂可选择乙酸乙酯，丙酮、乙腈、异丙醇，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯；所述的还原剂水溶液可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合的水溶液，优选水溶液浓度为0.1～1g/L，更优选0.4～0.7g/L；所述盐酸溶液萃取，选择萃取溶液pH为1～4、优选2～3。
其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，用有机溶剂萃取盐酸层之前采用碱液将酸性头孢替安酯盐酸溶液洗涤至弱碱性后，将头孢替安酯萃取到有机溶剂中；优选碱液可用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合碱液；更优选萃取溶液pH为7～14、优选8～9。
其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中，所述的结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；头孢替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为1∶(1～5)、优选1∶(2～3)；优选头孢替安酯萃取液经渗滤膜除杂、并浓缩后加入到结晶溶剂中搅拌结晶；优选结晶溶液浓缩后静置深度结晶；更优选结晶溶液减压浓缩至总体积的30～80％，优选50～60％；更优选静置深度结晶温度-10～20℃，优选-5～5℃，结晶时间2～30h，优选10～15h。
其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(6)中，步骤(5)所得头孢替安酯盐酸盐结晶悬浊液过滤所得滤饼可采用HCl溶解到结晶溶剂中形成的酸性结晶溶剂进行洗涤；优选结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；优选所述的HCl溶解到结晶溶剂中形成HCl/结晶溶剂的混合溶液，其中HCl浓度为10～20％(重量百分比)，优选13～17％。
上述步骤(1)中，1-碘化乙基环己基碳酸酯可采用1-氯化乙基环己基碳酸酯或1-溴化乙基环己基碳酸酯等制备，1-碘化乙基环己基碳酸酯的结构式如式(IV)所示。
上述步骤(1)中，1-碘化乙基环己基碳酸酯的合成采用本领域内已知的技术。本发明在于1-碘化乙基环己基碳酸酯的纯化过程中采用水溶性还原剂，还原剂可选择硫代硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。
上述步骤(1)中，本方法所制得1-碘化乙基环己基碳酸酯采用二氯甲烷/水的弱碱性混合溶液进行洗涤，并收集有机层。二氯甲烷/水的弱碱性为水相酸碱性，pH为7～8。
上述步骤(2)中，酸式碳酸盐选择KHCO3，NaHCO3等常用的酸式碳酸盐，与头孢替安反应制备得到相应的头孢替安盐，头孢替安盐的结构式如式(V)所示，其中M为Na、K等。
上述步骤(2)中，酸式碳酸盐与头孢替安的反应摩尔比为：头孢替安∶酸式碳酸盐＝1∶(1～2)
上述步骤(2)中，头孢替安和酸式碳酸盐进行反应，其反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂。具体操作为酸式碳酸盐溶解于混合溶剂中；将头孢替安缓慢溶解于酸式碳酸盐混合溶剂中进行反应，制备得到头孢替安盐。
上述步骤(2)中，头孢替安盐和反应溶剂的用量比为：1∶(0.1～3)，优选1∶(1～2)(质量∶体积)。
上述步骤(2)中，混合溶剂配比典型例为水∶丙酮体积比＝1∶(1～5)，优选1∶(2～3)。
上述步骤(2)中，所述反应的温度可选择-10～50℃，优选10～30℃。反应时间10min～3h，优选30～50min。
上述步骤(2)中，反应结束后，将生成的头孢替安盐混合溶液静置分层30min。下层头孢替安盐分离后用DMA或DMF溶解，溶解温度0～60℃，优选30～40℃。
上述步骤(3)中，头孢替安盐和1-碘化乙基环己基碳酸酯发生酯化反应，该酯化反应采用的反应溶剂可选择N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂。具体操作为：步骤(1)中1-碘化乙基环己基碳酸酯有机溶剂溶液向步骤(2)中头孢替安盐DMA(或DMF)溶液中快速加入。搅拌至反应结束。
上述步骤(3)中，酯化反应的温度为-15～10℃，优选-10～-5℃，反应时间为5～60min，优选15～25min，酯化反应的产物即为头孢替安酯。
上述步骤(4)中，酯化反应结束后，向反应液中加入还原剂水溶液/有机溶剂混合溶剂，将酯化反应生成的头孢替安酯从反应液中萃取到有机溶剂中，然后再用盐酸将头孢替安酯从有机溶剂层中萃取出来，萃取到盐酸层中；所述有机溶剂可选择乙酸乙酯，丙酮、乙腈、异丙醇，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯。还原剂水溶液将消除萃取过程中的色变因素，还原剂水溶液可选择硫代硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合的水溶液，水溶液浓度为0.1～1g/L，优选0.4～0.7g/L。所述盐酸溶液洗涤并萃取，选择萃取溶液pH为1～4，优选2～3以下会得到更好的萃取效果。
上述步骤(4)中，可采用碱液将酸性头孢替安酯盐酸溶液洗涤至弱碱性，头孢替安酯盐酸盐又变为脂溶性的头孢替安酯，可萃取到有机溶剂中。碱液可用氨水，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合碱液，选择萃取溶液pH为7～14，优选8～9。
在上述步骤(1)、(4)中，反应产物纯化用溶剂中加入少量水溶性还原剂，可以消除产物显色现象，并最终获得纯白色的结晶产物。还原剂可选择硫代硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。还原剂浓度以满足消除显色现象为宜，浓度为0.1～1g/L。
在上述步骤(5)中，头孢替安酯萃取液经过5um渗滤膜除杂，并浓缩至总体积的15％后加入到结晶溶剂中，搅拌结晶并静置深度结晶后获得头孢替安酯悬混液。
在上述步骤(5)中，结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂。头孢替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为1∶(1～5)，优选1∶(2～3)。
在上述步骤(5)中，搅拌结晶温度-10～20℃，优选-5～5℃，结晶时间10min～2h，优选60～90min。
在上述步骤(5)中，结晶溶液浓缩后静置深度结晶，结晶溶液减压浓缩至总体积的30～80％，优选50～60％。静置深度结晶温度-10～20℃，优选-5～5℃，结晶时间2～30h，优选10～15h。
在上述步骤(6)中，头孢替安酯盐酸盐悬混液过滤得到滤饼，用步骤(5)所用结晶溶剂洗涤，最后用气体干燥手段进行干燥得到粉状固体产品。
在上述步骤(6)中，头孢替安酯盐酸盐悬混液过滤所得滤饼用步骤(5)所用结晶溶剂进行洗涤，为了稳定头孢替安酯盐酸盐，也可用HCl溶解到结晶溶剂中形成的酸性结晶溶液进行洗涤。
在上述步骤(6)中，HCl溶解到结晶溶剂中形成HCl/结晶溶剂的混合溶液，HCl浓度为10～20％(重量百分比)，优选13～17％。
在上述步骤(6)中，滤饼用结晶溶剂进行洗涤的温度为-30～0℃，优选-20～-5℃。
在上述步骤(6)中，用结晶溶剂洗涤后的滤饼用丙酮进行洗涤。反复洗涤3次，温度为0～30℃。
在上述步骤(6)中，丙酮洗涤后的滤饼用气体干燥手段干燥，气体干燥手段可采用本领域技术人员在干燥时所常用的干燥手段，如N2干燥，液态CO2干燥，超临界CO2干燥等一种或多种干燥手段进行干燥。干燥温度为10～30℃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐纯度高，经HPLC方法检测，得到的产品总杂质小于2％，日本药典规定有关杂质小于6％，说明本发明方法制备的产品优于日本药典标准；
2、本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐为白色结晶体，消除了传统方法制备头孢替安酯盐酸盐的色变现象。
3、本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐，纯化过程简单，产物损失小，收率高于95％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式等同落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)在反应罐中加入乙腈600L，预干燥的NaI 140Kg，搅拌下加热到50℃，加入1-氯化乙基环己基碳酸酯130L，反应100min。反应结束后室温减压浓缩至干。CH2Cl2600L和Na2S2O3水溶液(5％)400L的混合溶剂洗涤浓缩物，收集有机层，得到1-碘化乙基环己基碳酸酯的CH2Cl2溶液。
(2)在反应罐中加入KHCO3100Kg，水30L，丙酮60L搅拌溶解。然后加入头孢替安130Kg，在28℃搅拌40min。加入1400L丙酮搅拌溶解后冷却到0℃，静置分层并收集下层后加入DMA600L，25℃搅拌溶解，得到头孢替安盐溶液。
(3)1-碘化乙基环己基碳酸酯的CH2Cl2溶液加入到头孢替安盐溶液中搅拌反应，温度为-5℃，搅拌20min。
(4)在反应产物中依次加入乙酸乙酯3500L，0.6％NaHSO3水溶液1700L，搅拌冷却至2℃，静置分层，收集有机层。在有机层中加入2％的HCl水溶液，搅拌后静置分层，收集水相，水层用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的水层浓缩后获得头孢替安酯盐酸盐水溶液。头孢替安酯盐酸盐水溶液在0℃用乙酸乙酯1000L，200L水依次洗涤。然后加入二氯甲烷2500L，用5％氨水调节pH为8.5，搅拌后静置分层，收集有机相，浓缩有机相。
(5)步骤(4)中头孢替安酯二氯甲烷溶液在0℃加入到丙酮650L，异丙醇1300L的混合溶液中，搅拌后浓缩50％，静置15h，得到头孢替安酯异丙醇结晶悬混液。
(6)头孢替安酯异丙醇结晶悬混液过滤，用异丙醇和HCl/异丙醇酸性溶液反复洗涤滤饼，用丙酮洗去异丙醇，过滤，干燥，用干燥氮气干燥，用超临界CO2萃取除去溶剂得到高纯度头孢替安酯盐酸盐晶体产品。
本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率为98％，白色头孢替安酯盐酸盐用HPLC检测，其异构比例为1∶1.12，纯度为99％。
实施例2
(1)在反应罐中加入乙腈600L，预干燥的NaI 140Kg，搅拌下加热到50℃，加入1-氯化乙基环己基碳酸酯130L，反应100min。反应结束后室温减压浓缩至干。CH2Cl2600L和Na2S2O3水溶液(5％)400L的混合溶剂洗涤浓缩物，收集有机层，得到1-碘化乙基环己基碳酸酯的CH2Cl2溶液。
(2)在反应罐中加入KHCO3100Kg，水30L，丙酮60L搅拌溶解。然后加入头孢替安130Kg，在28℃搅拌40min。加入1700L丙酮搅拌溶解后冷却到0℃，静置分层并收集下层后加入DMA600L，25℃搅拌溶解，得到头孢替安盐溶液。
(3)1-碘化乙基环己基碳酸酯的CH2Cl2溶液加入到头孢替安盐溶液中搅拌反应，温度为-5℃，搅拌20min。
(4)在反应产物中依次加入乙酸乙酯3500L，0.6％Na2SO3水溶液1700L，搅拌冷却至2℃，静置分层，收集有机层。在有机层中加入2％的HCl水溶液，搅拌后静置分层，收集水相，水层用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的水层浓缩后获得头孢替安酯盐酸盐水溶液。头孢替安酯盐酸盐水溶液在0℃用乙酸乙酯800L，300L水依次洗涤。然后加入二氯甲烷2000L，用5％NaHCO3调节pH为8，搅拌后静置分层，收集有机相，浓缩有机相。
(5)步骤(4)中头孢替安酯二氯甲烷溶液在0℃加入到丙酮600L，异丙醇1000L的混合溶液中，搅拌后浓缩40％，静置15h，得到头孢替安酯异丙醇结晶悬混液。
(6)头孢替安酯异丙醇结晶悬混液过滤，用异丙醇和HCl/异丙醇酸性溶液反复洗涤滤饼，用丙酮洗去异丙醇，过滤，干燥，用干燥氮气干燥，用超临界CO2萃取除去溶剂得到高纯度头孢替安酯盐酸盐晶体产品。
本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率为97％，白色头孢替安酯盐酸盐用HPLC检测，其异构比例为1∶1.13，纯度为98％。
实施例3
(1)在反应罐中加入乙腈600L，预干燥的NaI 140Kg，搅拌下加热到50℃，加入1-氯化乙基环己基碳酸酯130L，反应100min。反应结束后室温减压浓缩至干。CH2Cl2600L和Na2S2O3水溶液(5％)400L的混合溶剂洗涤浓缩物，收集有机层，得到1-碘化乙基环己基碳酸酯的CH2Cl2溶液。
(2)在反应罐中加入KHCO3100Kg，水30L，丙酮60L搅拌溶解。然后加入头孢替安130Kg，在28℃搅拌40min。加入1700L丙酮搅拌溶解后冷却到0℃，静置分层并收集下层后加入DMA600L，25℃搅拌溶解，得到头孢替安盐溶液。
(3)1-碘化乙基环己基碳酸酯的CH2Cl2溶液加入到头孢替安盐溶液中搅拌反应，温度为-5℃，搅拌20min。
(4)在反应产物中依次加入乙酸乙酯3500L，搅拌冷却至2℃，静置分层，收集有机层。在有机层中加入3％的HCl水溶液，搅拌后静置分层，收集水相，水层用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的水层浓缩后获得头孢替安酯盐酸盐水溶液。头孢替安酯盐酸盐水溶液在0℃用乙酸乙酯800L，300L水依次洗涤。然后加入二氯甲烷2000L，用5％NH3调节pH为8.2，搅拌后静置分层，收集有机相，浓缩有机相。
(5)步骤(4)中头孢替安酯二氯甲烷溶液在0℃加入到异丙醇1100L的混合溶液中，搅拌后浓缩40％，静置15h，得到头孢替安酯异丙醇结晶悬混液。
(6)头孢替安酯异丙醇结晶悬混液过滤，用异丙醇和HCl/异丙醇酸性溶液反复洗涤滤饼，用丙酮洗去异丙醇，过滤，干燥，用干燥氮气干燥，用超临界CO2萃取除去溶剂得到高纯度头孢替安酯盐酸盐晶体产品。
本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率为96.5％，带黄色头孢替安酯盐酸盐用HPLC检测，其异构比例为1∶1.13，纯度为97％。
Claims (10)
1.一种如式(V)的头孢替安盐的制备方法，其特征在于包括头孢替安和酸式碳酸盐反应生成所述的头孢替安盐的步骤：
其中M为Na、K等。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的酸式碳酸盐选自KHCO3、NaHCO3等常用的酸式碳酸盐；优选所述的酸式碳酸盐与头孢替安的摩尔比为头孢替安∶酸式碳酸盐＝1∶(1～2)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于头孢替安和酸式碳酸盐进行反应的反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂，尤其是水∶丙酮体积比为1∶(1～5)、优选1∶(2～3)的混合溶剂。
4.一种如式(III)的头孢替安酯盐酸盐的制备方法，
其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)1-碘化乙基环己基碳酸酯的制备；
(2)如权利要求1-3所述的方法制备得到头孢替安盐；
(3)将步骤(1)制备所得1-碘化乙基环己基碳酸酯和步骤(2)制备所得头孢替安盐发生酯化反应生成头孢替胺酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
(4)步骤(3)的酯化反应结束后，向反应液中加入还原剂水溶液/有机溶剂混合溶剂，萃取后保留有机溶剂层；向该有机溶剂层中加入盐酸水溶液，萃取后收集盐酸层；然后用有机溶剂萃取盐酸层，收集有机层萃取液。
(5)将步骤(4)得到的有机层萃取液加入到结晶溶剂中进行结晶，得到结晶悬浊液；
(6)步骤(5)所得结晶悬浊液经洗涤、过滤、干燥等手段处理后得到头孢替安酯盐酸盐。
6.根据权利要求4-5所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，1-碘化乙基环己基碳酸酯的纯化过程中采用水溶性还原剂；优选所述的还原剂可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求4-6所述制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，所述有机溶剂可选择乙酸乙酯，丙酮、乙腈、异丙醇，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯；所述的还原剂水溶液可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合的水溶液，优选水溶液浓度为0.1～1g/L，更优选0.4～0.7g/L；所述盐酸溶液萃取，选择萃取溶液pH为1～4、优选2～3。
8.根据权利要求4-7所述制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，用有机溶剂萃取盐酸层之前采用碱液将酸性头孢替安酯盐酸溶液洗涤至弱碱性后，将头孢替安酯萃取到有机溶剂中；优选碱液可用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合碱液；优选萃取溶液pH为7～14、优选8～9。
9.根据权利要求4-8所述制备方法，其特征在于所述步骤(5)中，所述的结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；头孢替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为1∶(1～5)、优选1∶(2～3)；优选头孢替安酯萃取液经渗滤膜除杂、并浓缩后加入到结晶溶剂中搅拌结晶；优选结晶溶液浓缩后静置深度结晶；更优选结晶溶液减压浓缩至总体积的30～80％，优选50～60％；更优选静置深度结晶温度-10～20℃，优选-5～5℃，结晶时间2～30h，优选10～15h。
10.根据权利要求4-9所述制备方法，其特征在于所述步骤(6)中，步骤(5)所得头孢替安酯盐酸盐结晶悬浊液过滤所得滤饼可采用HCl溶解到结晶溶剂中形成的酸性结晶溶剂进行洗涤；优选结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；优选所述的HCl溶解到结晶溶剂中形成HCl/结晶溶剂的混合溶液，其中HCl浓度为10～20％(重量百分比)，优选13～17％。
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