CN105061471A - 一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法 - Google Patents

一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105061471A
CN105061471A CN201510279832.6A CN201510279832A CN105061471A CN 105061471 A CN105061471 A CN 105061471A CN 201510279832 A CN201510279832 A CN 201510279832A CN 105061471 A CN105061471 A CN 105061471A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefotiam
hydrochloride
solution
organic layer
cefotiam hexetil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510279832.6A
Other languages
English (en)
Inventor
林寨伟
李建发
朱建平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201510279832.6A priority Critical patent/CN105061471A/zh
Publication of CN105061471A publication Critical patent/CN105061471A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及抗感染药物盐酸头孢替安酯((6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(环己烷氧基碳酰氧基)乙酯二盐酸盐)的合成方法。本发明以盐酸头孢替安(市售)为原料，经过三步合成步骤制备盐酸头孢替安酯。相比现有文献报道的方法，本发明制备的盐酸头孢替安酯成品溶剂残留更低，收率、纯度更高，关键质检指标都优于日本药典规定的限度。该方法有效、实用，可以放大到工业规模化生产。

Description

一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种广谱抗感染药物盐酸头孢替安酯的合成方法。
背景技术
盐酸头孢替安酯，英文名CefotiamHexetilHydrochloride，化学名(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(环己烷氧基碳酰氧基)乙酯二盐酸盐，是由日本武田制药最早开发的，系注射用盐酸头孢替安进行酯化而成的口服抗生素。本品自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安(CTM）而被吸收。CTM对革兰阳性和阴性菌的都有较好的抗菌活性，而且对β-内酰胺酶稳定。盐酸头孢替安酯最大的优势是其安全性，可以口服，给药方便，而且适用于儿童用药，为患者的健康提供更加有力的保障。头孢菌素具有高效、低毒和广谱等优点，在临床上得到大量使用。我国人口众多，头孢菌素类产品市场前景广阔。作为口服制剂，头孢替安酯克服了盐酸头孢替安只能注射的缺点，因此在未来的市场有好的潜力。
目前国内已有数家公司申报注册盐酸头孢替安酯作为3类新药上市。但是由于原料含b-内酰胺环化学结构，具有对酸、碱及温度的不稳定性，对合成技术有较高要求。现有的合成技术制备的产品杂质、溶剂残留含量偏高，酯化步骤收率偏低，具有明显的缺陷，导致规模化生产成本较大，以及产品质量不稳定，所以在合成工艺技术方面迫切需要改进、创新。
目前已公开的盐酸头孢替安酯的合成技术，可见于数篇专利或公开专利申请（如CN101948476B，CN101993449B，CN102127093B，CN102895213B，CN102127093B，CN101993449B，CN101948476B，CN101955493A等）。一般的工艺步骤是以1-氯乙基环己基碳酸酯为原料制备1-碘乙基环己基碳酸酯。通过盐酸头孢替安制成钾盐，该钾盐与碘乙基环己基碳酸酯进行酯化反应形成头孢替安酯；头孢头孢替安酯在有机溶剂中与氯化氢或氯化氢溶液（非水溶液）反应形成盐酸头孢替安酯。盐酸头孢替安酯的精制过程一般是在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、异丙醚等中结晶或者打浆，过滤后得到湿品。湿品在室温下真空干燥制得成品，典型的例子如公开专利申请CN101948476A描述的技术。但是，现有的合成技术无论是在1-碘乙基环己基碳酸酯或者头孢替安的酯化工艺过程都有明显的缺陷。比如已公开的1-碘乙基环己基碳酸酯的合成技术（如专利CN101619069A中描述的），一般是通过1-氯乙基环己基碳酸酯在乙腈中与碘化钠发生置换取代反应制成，但该方法反应不完全，转化率只有80%左右，导致原料浪费，从而增加制备成本。我们对现有工艺技术做了改进，碘化反应中加入无水氯化钙粉末或分子筛作催化剂，使碘代转化率得到95%左右，提高了1-碘乙基环己基碳酸酯的收率，从而提高了原料1-氯乙基环己基碳酸酯的利用率。在酯化及成品精制工艺方面，根据我们开发盐酸头孢替安酯工艺的经验，以及文献报道和对多个现有公开技术的验证，我们看到现有的盐酸头孢替安酯的合成工艺技术，成品盐酸头孢替安酯溶剂残留（如乙醇、丙酮、异丙醇）等都偏高，普通高于0.5%，不符合中国药典对化学药物溶剂残留的规定要求（三类溶剂）。由于盐酸头孢替安酯对热不稳定性，不能通过提高干燥温度的办法来去除产品溶剂残留，只能寻求新的方法。专利CN101948476B报道的超临界CO2去除有机溶剂的方法，需要专门的设备，设备昂贵，生产成本高，难以实现规模化生产。我们在制备盐酸头孢替安酯成品时，首先制成水溶液，然后进行冷冻干燥，避免了有机溶剂，成品未检出任何有机溶剂。该技术完全消除了有机溶剂残留，而且在相对较低的温度制备成品，最大限度地避免了杂质的产生。此外，我们对酯化反应温度做了优化，发现最佳反应温度为-100C。现有的技术，都没有报道酯化步骤的最佳反应温度。我们通过实验验证，反应温度在-15~-200C时，收率偏低，摩尔收率只有50%左右，即以63.75g的盐酸头孢替安为原料只能制得35-40g头孢替安酯。很明显，当反应温度过低时，反应不完全，1-碘乙基环己基碳酸酯利用率偏低从而导致收率偏低。其它的公开技术，收率都低于本发明的收率，比如专利CN101993449B描述的收率为60%。此外，其它公开的工艺技术，描述的酯化反应温度多在在0~-50C，反应温度相对较高，容易发生产物->D3-异构体的转换，因此在此反应温度下，有关物质，尤其D3-副产物（有关物质1）含量相对较高，因而产物纯度偏低。如专利CN101948476B，酯化反应温度在-50C，成品纯度只有97.0%。
发明内容
有鉴于上面描述的情况，本发明的目的是克服现有盐酸头孢替安酯合成方法中存在的问题，提供一种溶剂残留低、收率纯度较高、实用的合成盐酸头孢替安酯的合成工艺步骤。我们以盐酸头孢替安（市售）为原料，经过三步反应制得盐酸头孢替安酯。本发明采用如下合成路线:
具体步骤如下：
以盐酸头孢替安（市售）为起始原料，经过下列工艺步骤制得盐酸头孢替安酯：
步骤1：向反应罐中加入乙腈、无水NaI、细粉状CaCl2，搅拌下加热到500C。向上述混合体系中加入1-氯乙基环己基碳酸酯，在45~500C搅拌。反应结束后，在400C减压浓缩至干。浓缩残留物冷却至0~100C，依次加入二氯甲烷、纯化水,搅拌溶解，静置、分层，收集有机层。向有机层中加入饱和Na2S2O3 .5H2O溶液中，在0~100C搅拌、静置、分层，收集有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干。残留物于50C以下保存。
步骤2：室温下在反应器中加入碳酸氢钾、纯化水、丙酮，搅拌混合，向混合体系中缓慢加入盐酸头孢替安，搅拌使反应完全。向反应体系中加入丙酮，搅拌，然后静置、分层。倾去上层清液得到头孢替安钾盐。在室温下将N,N-二甲基乙酰胺（DMA）加入到头孢替安的钾盐，搅拌使钾盐溶解。将混合液冷却至-6~-150C，然后快速将1-碘乙基-环己基碳酸酯加入到混合液中。控温-6~-150C搅拌。将酯化反应液加入到乙酸乙酯与NaHSO3溶液混合混合体系中。搅拌、静置、分层，收集有机层。将冷的纯化水、35%的盐酸同时滴加到有机层中。搅拌、静置、分层，收集水层。将水层用乙酸乙酯洗涤。洗涤后的水层,在室温减压抽除残余乙酸乙酯。加入纯化水稀释，冷却至50C，获得盐酸头孢替安酯的水溶液。向该水溶液中加入CH2Cl2,冷却至50C。用2.5%的氨水调节溶液的PH至7.5~8.0。静置、分层，收集有机层。有机层用0.7%NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩至总体积的1/4，加入到丙酮异丙醚的混合液，搅拌，然后滴加异丙醚，搅拌结晶。在室温减压浓缩至剩余至约1/2原溶液体积。在0~50C，静置、结晶，获得头孢替安酯的混悬液。过滤，用异丙醚洗涤，在400C真空干燥，得头孢替安酯白色固体。
步骤3：在反应容器中放入头孢替安酯52.0g，加入水310mL，搅拌形成悬浮混合液。将15%的盐酸溶液40g冷却至50C，加入到混悬液中，在0~50C下搅拌1小时，完全溶清。将化合物溶液进行冷东干燥（冷冻温度-300C，真空度0.01torr），得到白色粉末盐酸头孢替安酯，57.4g，收率70.0%。
在本发明优选的实施方案中，步骤(1)所述的溶剂为乙腈、1,4-二氧六环，优选乙腈；所用反应催化剂为无水氯化钙、分子筛，优选无水氯化钙。反应温度为40~500C，优选500C。1-氯乙基碳酸酯、碘化钠摩尔配比为1:1.0~1:1.5,优选1:1.3。
在本发明的优选方案中，步骤(2)所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基乙酰胺。摩尔配比为头孢替安钾盐：1-碘乙基-环己基碳酸酯为1:1.0~1:5.0,优选1：3.3；反应温度为-5~-150C，优先-100C。
在本发明的优选方案中，步骤(3)所述的盐酸试剂是10%-25%盐酸，优选15%盐酸。冷冻温度为-20~-400C，优选-300C。真空度为13.3~1.33pa，优选1.33pa。头孢替安酯、盐酸摩尔配比为头孢替安酯：盐酸1：2。
-----------------------与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在:本发明制备的盐酸头孢替安酯有机溶剂残留极低（未检出），纯度98.5%以上，如上所述的工艺路线总收率60%以上，明显优于文献报道。
附图说明
-----------------------图1是盐酸头孢替安酯（(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(环己烷氧基碳酰氧基)乙酯）lHNMR谱图。
-----------------------图2是盐酸头孢替安酯（(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(环己烷氧基碳酰氧基)乙酯）MS谱图。
具体实施方式
实施例11-碘乙基环己基碳酸酯的合成：
向反应罐中加入乙腈2900mL、无水碘化钠69.5g（464mmol）、粉状氯化钙12.5g，搅拌下加热到510C。向上述混合体系中加入1-氯乙基环己基碳酸酯74.0g（358mmol），在40~450C搅拌98min。反应结束后，减压浓缩至干。浓缩残留冷却至0~100C，将预冷至0~100C的CH2Cl2315mL加入到残留中。继续向残留中加入纯化水195mL,残留溶解。在0~100C搅拌3min，静置分层5-15min，收集有机层。将Na2S2O3 .5H2O12.5g溶解于195mL纯化水中，再冷却至0~100C。将有机层加入到Na2S2O3 .5H2O溶液中，在0-100C搅拌、静置、分层，收集有机层。将NaHCO312.5g，溶解于195mL纯化水中，冷却至0~100C。将有机层加入到NaHCO3溶液中，在0~100C搅拌、静置、分层，收集有机层。有机层在200C减压浓缩至干。得1-碘乙基环己基碳酸酯107.0g，淡黄色油状物，收率99%。
实施例2头孢替安酯（(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸）的合成：把碳酸氢钾50.0g（499mmol）、纯化水15.5mL、丙酮32.0mL混合并于5~150C搅拌。向混合体系中缓慢加入盐酸头孢替安63.75g（106.5mmol），然后在10~150C搅拌混合，使反应完全。向反应体系中加入丙酮715mL，搅拌、静置、分层，倾去上清液得到头孢替安的钾盐。在室温将DMA278mL加入到盐酸头孢替安的钾盐，然后混合体系在室温下减压搅拌60min，使钾盐溶解。将混合液冷却至-10~-150C，然后将预冷的1-碘乙基环己基碳酸酯107.0g（358mmol）加入到混合液中，控温-100C~-150C搅拌10min。将酯化反应液加入到乙酸乙酯1725mL与0.6%的NaHSO3溶液850mL混合并冷却至5-100C以下的混合体系中。在5~100C以下搅拌、静置，收集有机层。将冷的纯净纯化水1350mL，35%的HCl（67.5mL）同时滴加到有机层中。搅拌、静置，收集纯化水层。将纯化水层用乙酸乙酯500mL洗涤。于15~250C减压浓缩至约1550mL。浓缩液用冷纯化水25mL稀释，冷却至50C，获得盐酸头孢替安酯的水溶液。向盐酸头孢替安酯溶液中加入CH2Cl21200mL,再冷却至0~50C。在60min内用2.5%的氨水调节溶液的PH至7.5~8.0。静置，收集有机层和纯化水层。有机层用0.7%NaHCO3溶液1670mL洗涤，收集有机层。有机层用无水硫酸钠50g干燥。在5~100C，将有机层减压浓缩至总体积的25%。将丙酮635mL，异丙醚635mL混合，并冷却至0~50C。将有机层的浓缩液加入到丙酮异丙醚的混合液中搅拌结晶。将冷异丙醚加入到结晶溶液中，保持温度0~50C。减压浓缩至剩余约1275mL，然后停止搅拌，静置过夜结晶，获得头孢替安酯的混悬液。浓缩溶液，冷却至0~50C结晶，过滤，用异丙醚洗涤，在400C真空干燥，得到白色固体产物头孢替安酯52.0g，收率70%。
实施例3盐酸头孢替安酯（(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(环己烷氧基碳酰氧基)乙酯二盐酸盐）的合成：在反应容器中放入头孢替安酯52.0g（74.7mmol），加入纯化水310mL，搅拌形成悬浮混合液。将15%的盐酸溶液40g冷却至1~50C，加入到混悬液中，在0~50C下搅拌1小时，完全溶清。将化合物溶液进行冷东干燥（冷冻温度-300C，真空度0.01torr），得到白色粉末盐酸头孢替安酯57.4g，收率99%，纯度98.7%（HPLC）.1HNMR(500MHz,D2O)，NMR(Bruker400MHz，DMSO-d6):化学位移1.3-1.8(m，10H),1.54and1.55(d，3H),2.82(s，6H),3.60（m,1H）,3.63(t，2H),3.73&3.90(m，2H,),4.30(m,2H),4.50(d，1H),4.60（m，1H），4.81(t,2H),5.12(d,1H),5.75(dd,1H),6.64(s,1H),6.81(dt,1H),9.10（b，2H），9.20(d,1H),11.30(b).MS(ESI)m/z:696.2[M-2HCl+H]+,718.4（M-2HCl+Na）+。溶剂残留（Agilen7890AGCSystem，顶空进样法）：丙酮，未检出；乙酸乙酯，未检出；二氯甲烷，未检出。光谱数据符合预期的分子结构。

Claims (6)

1.一种盐酸头孢替安酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤:
步骤1：向反应罐中加入乙腈、无水NaI、细粉状CaCl2，搅拌下加热到50℃。向上述混合体系中加入1-氯-乙基环己基碳酸酯，在45～50℃搅拌。反应结束后，在40℃减压浓缩至干。浓缩残留物冷却至0～10℃，依次加入二氯甲烷、纯化水,搅拌溶解，静置、分层，收集有机层。向有机层中加入饱和Na2S2O3·5H2O溶液中，在0～10℃搅拌、静置、分层，收集有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干。残留物于5℃以下保存。
步骤2：室温下在反应瓶中加入碳酸氢钾、纯化水、丙酮，搅拌混合，向混合体系中缓慢加入盐酸头孢替安，搅拌使反应完全。向反应体系中加入丙酮，搅拌，然后静置、分层，倾去上层清液得到头孢替安钾盐。在室温下将N,N-二甲基乙酰胺(DMA)加入到头孢替安的钾盐，搅拌使钾盐溶解。将混合液冷却至-6～-15℃，然后快速将1-碘乙基-环己基碳酸酯加入到混合液中。控温-6～-15℃搅拌30min。将酯化反应液加入到乙酸乙酯与NaHSO3溶液混合混合体系中。搅拌、静置、分层，收集有机层。将冷的纯化水、35％的盐酸同时滴加到有机层中。搅拌、静置、分层，收集水层。将水层用乙酸乙酯洗涤。洗涤后的水层,在室温减压抽除残余乙酸乙酯。加入纯化水稀释，冷却至5℃，获得盐酸头孢替安酯的水溶液。向该水溶液中加入CH2Cl2,冷却至5℃。用2.5％的氨水调节溶液的PH至7.5～8.0。静置、分层，收集有机层。有机层用0.7％NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩至总体积的1/4，加入到丙酮异丙醚的混合液，搅拌，然后滴加异丙醚，搅拌结晶。在室温减压浓缩至剩余至约1/2原溶液体积。在0～5℃，静置、结晶，获得头孢替安酯的混悬液。过滤，用异丙醚洗涤，在40℃真空干燥，得头孢替安酯白色固体。
步骤3：在反应瓶中放入头孢替安酯52.0g，加入水310mL，搅拌形成悬浮混合液。将15％的盐酸溶液40g冷却至5℃，加入到混悬液中，在0～5℃下搅拌1小时，完全溶清。在冷冻温度-20～-40℃，真空度0.1～0.01torr下，将化合物溶液进行冷东干燥，得到白色粉末盐酸头孢替安酯，57.4g，收率70.0％。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述有机溶剂为乙腈、1,4-二氧六环；碘化试剂为碘化钠、碘化钾；反应催化剂为无水氯化钙、分子筛。
3.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述碱化盐酸头孢替安使用的溶剂为丙酮-水、甲醇-水。
4.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述酯化反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。反应温度为-6～-15℃。
5.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的酸化试剂为15％盐酸水溶液。
6.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(3)盐酸头孢替酯制备方法为冷冻干燥，冷冻温度为-20～30℃，真空度为0.1～0.01torr。
CN201510279832.6A 2015-05-27 2015-05-27 一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法 Pending CN105061471A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510279832.6A CN105061471A (zh) 2015-05-27 2015-05-27 一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510279832.6A CN105061471A (zh) 2015-05-27 2015-05-27 一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105061471A true CN105061471A (zh) 2015-11-18

Family

ID=54491031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510279832.6A Pending CN105061471A (zh) 2015-05-27 2015-05-27 一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105061471A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101948476A (zh) * 2010-09-19 2011-01-19 苏州致君万庆药业有限公司 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法
CN102424687A (zh) * 2011-11-01 2012-04-25 湖南方盛制药股份有限公司 盐酸头孢替安酯的制备方法
CN102532167A (zh) * 2010-12-17 2012-07-04 吴彬 盐酸头孢替安酯的制备方法
CN103288853A (zh) * 2012-02-22 2013-09-11 北京博时安泰科技发展有限公司 一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺
CN104031068A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 济南诚汇双达化工有限公司 一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101948476A (zh) * 2010-09-19 2011-01-19 苏州致君万庆药业有限公司 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法
CN102532167A (zh) * 2010-12-17 2012-07-04 吴彬 盐酸头孢替安酯的制备方法
CN102424687A (zh) * 2011-11-01 2012-04-25 湖南方盛制药股份有限公司 盐酸头孢替安酯的制备方法
CN103288853A (zh) * 2012-02-22 2013-09-11 北京博时安泰科技发展有限公司 一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺
CN104031068A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 济南诚汇双达化工有限公司 一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
伍丹，等: "《有机化学合成反应原理及新技术研究》", 30 April 2015, 北京：中国水利水电出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105131017B (zh) 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
CN101948476B (zh) 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法
CN103435632B (zh) 一种头孢呋辛酯的制备方法
CN104193765B (zh) 一种头孢克肟的合成方法
CN103102357B (zh) 一种头孢呋辛钠的合成方法
CN105085544A (zh) 一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法
CN108264519B (zh) 一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用
CN105481856B (zh) 一种帕利哌酮的制备方法
CN104072521A (zh) 一种头孢西丁酸的制备方法
CN103288853A (zh) 一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺
CN105440054B (zh) 一种制备头孢硫脒的工艺
CN105061471A (zh) 一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法
CN101550146A (zh) 一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法
CN106222230A (zh) 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法
US20070213313A1 (en) Direct process for the production of an amino acid dihydrochloride
CN101787037B (zh) 一种高纯度的盐酸头孢替安化合物
CN103387584B (zh) 一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法
CN102093390A (zh) 一种制备头孢呋辛酸的方法
CN104230956B (zh) 一种头孢西丁的制备方法
CN108822014A (zh) 一种阿维巴坦中间体的合成方法
CN104829541A (zh) 高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法
CN102911186A (zh) 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法
PT2837630T (pt) Método para sintetizar dicloridrato de sapropterina
CN108586491A (zh) 一种盐酸头孢他美酯的制备方法
CN103172686B (zh) 克拉霉素-n-氧化物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151118

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication