CN101787037B - 一种高纯度的盐酸头孢替安化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸头孢替安化合物，通过特别设计的酸碱转化和大孔吸附树脂吸附的方法，即可达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的盐酸头孢替安化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。

Description

一种高纯度的盐酸头孢替安化合物
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢替安化合物，可以得到高纯度的盐酸头孢替安，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢替安，化学名称为：(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，分子式：C18H23N9O4S3·2HCl，分子量：598.6，结构式为：
Figure GSA00000006630600011
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素类抗生素，其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。临床上用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。
中国专利CN101045700A和中国专利CN101096373A中均公开了一种头孢替安盐酸盐的制备方法，但实际反应步骤繁琐，不易操作。
目前，国内所需盐酸头孢替安原料药主要是依靠进口，也有部分厂家生产，但收率和产品纯度都较低，因此，一种高纯度、高收率、高含量的盐酸头孢替安化合物成为当今研究的热点。
现有技术中，CN101544662A也提供了头孢替安或其盐的纯化，采用了活性炭吸附的方法。而本申请提供了另一种方便、高效的精制方法。
发明内容
我们发现，通过酸碱转换及选用大孔树脂进行吸附，可以简单、有效地进行盐酸头孢替安的精制，这为工业化精制、提高药物的安全性提供了一条新的途径。
正是基于上述试验和发现，发明人完成了此发明。
本发明的目的在于提供一种盐酸头孢替安化合物的精制方法，优化产品质量，保障临床用药的安全。
本发明提供的盐酸头孢替安化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)盐酸头孢替安和碱反应，生成头孢替安盐，经大孔吸附树脂吸附后用纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(2)将纯化的头孢替安盐和盐酸反应，生成盐酸头孢替安。
上述1的精制方法，其中所述的碱为强碱或强碱弱酸盐，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种，优选为氢氧化钠或碳酸氢钠。
上述的精制方法，盐酸头孢替安和碱反应至溶液pH值为7-9，优选为7.2-8.5。
上述的精制方法，头孢替安盐和盐酸反应至溶液pH值为3-6，优选为4-5。
上述的精制方法，步骤(2)还包括加入有机溶剂，析出结晶不溶物盐酸头孢替安，其中有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇、正丁醇中的一种或多种，优选为乙醇。
上述的精制方法，其中所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，优选为D 1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。
作为本发明一个更优选的实施方案，所述的盐酸头孢替安化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸头孢替安溶于水中，加入2％-10％(g/ml)的碱溶液至pH值为7.2-8.5，搅拌反应30-60分钟，然后加入苯乙烯型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附20-30分钟，用纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(2)向滤液中滴加2-8mol/L的盐酸溶液至pH值4-5，再加入有机溶剂，析出不溶物，室温搅拌反应60-90分钟，过滤，40-50℃减压干燥，得盐酸头孢替安。
本发明提供的盐酸头孢替安化合物的精制方法，通过酸碱反应，大孔吸附树脂吸附，大大提高了盐酸头孢替安的纯度，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1  盐酸头孢替安的精制
(1)将100g盐酸头孢替安溶于1500ml水中，加入2％的氢氧化钠溶液至pH值为7.2，搅拌反应30分钟，然后加入D1300型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附20分钟，用纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(2)向滤液中滴加2mol/L的盐酸溶液至pH值5，再加入乙醇1500ml，析出不溶物，室温搅拌反应60分钟，过滤，50℃减压干燥，得盐酸头孢替安93.0g，收率为93.0％，HPLC纯度为99.7％。
实施例2  盐酸头孢替安的精制
(1)将100g盐酸头孢替安溶于1500ml水中，加入10％的碳酸氢钠溶液至pH值为8.5，搅拌反应60分钟，然后加入BS-55型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附30分钟，用纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(2)向滤液中滴加8mol/L的盐酸溶液至pH值4，再加入异丙醇1500ml，析出不溶物，室温搅拌反应90分钟，过滤，45℃减压干燥，得盐酸头孢替安91.6g，收率为91.6％，HPLC纯度为99.6％。
实施例3  盐酸头孢替安的精制
(1)将100g盐酸头孢替安溶于1500ml水中，加入5％的碳酸钠溶液至pH值为7.8，搅拌反应50分钟，然后加入D1300型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附30分钟，用纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(2)向滤液中滴加4mol/L的盐酸溶液至pH值4.5，再加入乙醇1500ml，析出不溶物，室温搅拌反应80分钟，过滤，40℃减压干燥，得盐酸头孢替安92.2g，收率为92.2％，HPLC纯度为99.7％。
本领域技术人员可以根据本发明的精神，对本发明做出某种程度的改变，而这种改变也在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种式(I)所示的盐酸头孢替安化合物的精制方法，包括如下步骤：
Figure FSB00000578089700011
(1)盐酸头孢替安和碱反应，生成头孢替安盐，经大孔吸附树脂吸附后用纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(2)将纯化的头孢替安盐和盐酸反应，生成盐酸头孢替安；
其中所述的碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种的碱或强碱弱酸盐；所述的大孔吸附树脂为选自D1300型大孔吸附树脂或BS一55型大孔吸附树脂的苯乙烯型大孔吸附树脂。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1-2任一项所述的精制方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为7-9。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为7.2-8.5。
5.根据权利要求1-2任一项所述的精制方法，其特征在于和盐酸反应至溶液pH值为3-6。
6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于和盐酸反应至溶液pH值为4-5。
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