CN101787036B - 一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢孟多酯钠化合物，通过特别设计的酸碱转化和大孔吸附树脂吸附的方法，即可达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢孟多酯钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢孟多酯钠化合物，从而得到高纯度的头孢孟多酯钠，属于医药技术领域。
背景技术
头孢孟多酯钠，化学名称为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子式：C19H18N6NaO6S2，分子量：512.50，结构式如下：
头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。
头孢孟多酯钠的合成方法，已有很多文献和专利报道，大多采用7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-ATCA)和D-(-)-2-甲酰氧基-苯基乙酰氯为前体中间体，通过活性酯的方法或酰氯法来合成。中国专利CN101108856A和中国专利CN101219117均公开了头孢孟多酯钠的合成方法，但现有方法和上述专利得到的产品都存在着纯度差、颜色差、含量低等缺陷，影响了其制剂的质量效果。特别是头孢孟多酯钠在临床中常用作注射剂，纯度低甚至会导致无法预见的不良反应，从而限制了药物的使用。
现有技术中，《黑龙江医药》2000年，13(5)提供了一种头孢孟多酯钠的精制方法，是将其与dl-乳酸乙酯反应，溶解、析晶，生成晶体，然后用乙醇分离，得到纯度为96.9％的头孢孟多酯钠。但是这种方法步骤相当繁琐，当用于规模化生产时，无疑会大大增加企业的成本，同时质量也难以控制。
本领域亟需一种纯度较高的头孢孟多酯钠，解决上述问题。
发明内容
我们艰苦探索，试图找到一种适合工业上使用的、简单、有效的精制方法，极大地提高头孢孟多酯钠的纯度。
在实验开始时，我们通过本领域的常用手段例如结晶、直接活性炭吸附等等来精制，但是发现，尽管纯度有所提高，但是基本上并没有太显著的区别，因此我们认识到，这正是现有技术中不得不用复杂转化来精制的原因。经过无数次的试验，我们发现，通过通过化合物之间的酸碱转换并选用大孔吸附树脂来精制，可以得到纯度极高的头孢孟多酯钠。这是现有技术中不曾教导过的。现有技术中为了得到高纯度的头孢孟多酯钠，试图如《黑龙江医药》2000年，13(5)那样，通过复杂的转化而实现精制。但在试验中，我们发现，这种复杂的方法不但费时费力，而且所得纯度也远远不如本发明的方法。
因此，如上所述，尽管现有技术在制备头孢孟多酯钠的过程中使用了活性炭，但是这种使用仅是为了一般性的脱色，吸附其反应过程中产生的杂质。其结果也证明，这种一般性的纯化根本无法达到高纯度的要求。
正是基于上述试验和发现，发明人完成了此发明。
本发明的目的在于提供一种头孢孟多酯钠化合物的精制方法，通过特别设计的简单方法，即可达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢孟多酯钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。
本发明提供的头孢孟多酯钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)头孢孟多酯钠和酸反应，析出不溶物头孢孟多酯酸；
(2)将头孢孟多酯酸溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(3)将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。
上述所述的精制方法，其中所述的酸为有机酸和无机酸中的一种或多种，选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、苹果酸中的一种或多种，优选为盐酸。
上述所述的精制方法，其中所述的溶剂为乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选为异丙醇和丙酮体积比为1∶1的混合溶剂。
上述所述的精制方法，其中所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，优选为D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。
上述所述的精制方法，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠、丁酸钠、苯甲酸钠、溴酸钠，优选为乙酸钠。
上述所述的精制方法，头孢孟多酯钠和酸反应至溶液pH值为2-4，优选为2.5-3。
上述所述的精制方法，头孢孟多酯酸和碱反应至溶液pH值为6-8，优选为6.5-7。
上述所述的精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积0.1-0.2(g/ml)的活性炭，室温搅拌吸附20-30分钟。
在本发明一个优选的实施方案中，所述头孢孟多酯钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)头孢孟多酯钠和酸反应至溶液pH值为2-4，析出不溶物头孢孟多酯酸；
(2)将头孢孟多酯酸溶于溶剂中，经苯乙烯型大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(3)将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应至溶液pH值为6-8，生成头孢孟多酯钠。
在一个优选的实施方案中，其中酸为盐酸，溶剂为异丙醇和丙酮体积比为1∶1的混合溶剂，碱为乙酸钠。
在本发明一个更优选的实施方案中，所述头孢孟多酯钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将头孢孟多酯钠溶于水中，加入酸溶液至pH值为2.5-3，析出不溶物，搅拌反应30-60分钟，过滤，40-50℃减压干燥，得头孢孟多酯酸；
(2)将头孢孟多酯酸溶于溶剂中，加入D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附20-30分钟，用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(3)向滤液中滴加碱溶液至pH值6.5-7，析出不溶物，室温搅拌反应30-60分钟，过滤，40-50℃减压干燥，得头孢孟多酯钠。
本发明提供的头孢孟多酯钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，大孔吸附树脂吸附，大大提高了头孢孟多酯钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释或说明本发明的内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1头孢孟多酯钠的精制
(1)将200g头孢孟多酯钠溶于3000ml水中，加入0.1mol/L的盐酸溶液至pH值为2.5，析出不溶物，搅拌反应60分钟，过滤，50℃减压干燥，得头孢孟多酯酸181.4g；
(2)将181.4g头孢孟多酯酸溶于2000ml体积比为1∶1的异丙醇和丙酮溶液中，加入D1300型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附20分钟，用体积比为1∶1的异丙醇和丙酮溶液洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(3)向滤液中滴加5％乙酸钠溶液至pH值6.5，析出不溶物，室温搅拌反应60分钟，过滤，50℃减压干燥，得头孢孟多酯钠184.6g，收率92.8％，HPLC纯度为99.6％。
实施例2头孢孟多酯钠的精制
(1)将200g头孢孟多酯钠溶于3000ml水中，加入1mol/L的甲酸溶液至pH值为3.0，析出不溶物，搅拌反应40分钟，过滤，45℃减压干燥，得头孢孟多酯酸183.7g；
(2)将183.7g头孢孟多酯酸溶于2000ml乙酸乙酯中，加入BS-55型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附30分钟，用乙酸乙酯洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(3)向滤液中滴加2％异辛酸钠溶液至pH值7，析出不溶物，室温搅拌反应30分钟，过滤，45℃减压干燥，得头孢孟多酯钠183.6g，收率91.8％，HPLC纯度为99.7％。
实施例3头孢孟多酯钠的精制
(1)将200g头孢孟多酯钠溶于3000ml水中，加入0.5mol/L的乙酸溶液至pH值为2.7，析出不溶物，搅拌反应30分钟，过滤，40℃减压干燥，得头孢孟多酯酸182.0g；
(2)将182.0g头孢孟多酯酸溶于2000ml乙腈中，加入D1300型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附25分钟，用乙腈洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(3)向滤液中滴加5％碳酸钠溶液至pH值6.8，析出不溶物，室温搅拌反应45分钟，过滤，40℃减压干燥，得头孢孟多酯钠184.0g，收率92.0％，HPLC纯度为99.6％。
实施例4头孢孟多酯钠的精制
(1)将200g头孢孟多酯钠溶于3000ml水中，加入0.2mol/L的硫酸溶液至pH值为2.8，析出不溶物，搅拌反应60分钟，过滤，45℃减压干燥，得头孢孟多酯酸181.6g；
(2)将181.6g头孢孟多酯酸溶于2000ml体积比为1∶1的异丙醇和丙酮溶液中，加入BS-55型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附30分钟，用体积比为1∶1的异丙醇和丙酮溶液洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；
(3)向滤液中滴加3％丁酸钠溶液至pH值6.6，析出不溶物，室温搅拌反应60分钟，过滤，45℃减压干燥，得头孢孟多酯钠185.2g，收率92.6％，HPLC纯度为99.7％。
对照实施例1
(1)将200g头孢孟多酯钠溶于3000ml水中，加入0.1mol/L的盐酸溶液至pH值为1.5，析出不溶物，搅拌反应60分钟，过滤，50℃减压干燥，得头孢孟多酯酸176.3g；
(2)将176.3g头孢孟多酯酸溶于2000ml体积比为1∶1的异丙醇和丙酮溶液中，加入3.08g的活性炭，室温搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)向滤液中滴加5％乙酸钠溶液至pH值8.2，析出不溶物，室温搅拌反应60分钟，过滤，50℃减压干燥，得头孢孟多酯钠182.6g，收率91.3％，HPLC纯度为96.5％(远低于实施例1)。
对照实施例2头孢孟多酯钠的精制
(1)将200g头孢孟多酯钠溶于3000ml水中，加入0.5mol/L的乙酸溶液至pH值为1.5，析出不溶物，搅拌反应30分钟，过滤，40℃减压干燥，得头孢孟多酯酸180.3g；
(2)将180.3g头孢孟多酯酸溶于2000ml乙腈中，加入4.00g的活性炭，室温搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)向滤液中滴加5％碳酸钠溶液至pH值8.5，析出不溶物，室温搅拌反应45分钟，过滤，40℃减压干燥，得头孢孟多酯钠181.2g，收率90.6％，HPLC纯度为95.9％(远低于实施例3)。
由对照实施例可以看出，当使用一般的纯化方法时，所得纯度远远不及本发明的纯度。
本领域技术人员可以根据本发明的精神，对本发明做出某种程度的改变，而这种改变也在本发明的范围内。
Claims (3)
1.一种式(I)所示的头孢孟多酯钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)头孢孟多酯钠和酸反应至溶液pH值为2-4，析出不溶物头孢孟多酯酸，其中所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、苹果酸中的一种或多种；
(2)将头孢孟多酯酸溶解于异丙醇和丙酮体积比为1∶1的混合溶剂中，经大孔吸附树脂后用异丙醇和丙酮体积比为1∶1的混合溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤，其中所述的大孔吸附树脂为选自D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂的苯乙烯型大孔吸附树脂；
(3)将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应至溶液pH值为6.5-7，生成头孢孟多酯钠，其中所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠、丁酸钠、苯甲酸钠、溴酸钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的酸为盐酸。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的碱为乙酸钠。
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