CN107445950B - 一种替比培南酯侧链的精制方法 - Google Patents
一种替比培南酯侧链的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107445950B CN107445950B CN201710741154.XA CN201710741154A CN107445950B CN 107445950 B CN107445950 B CN 107445950B CN 201710741154 A CN201710741154 A CN 201710741154A CN 107445950 B CN107445950 B CN 107445950B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- side chain
- tebipenem
- solvent
- sodium
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种替比培南酯侧链的精制方法，通过将替比培南酯侧链粗品氧化成二硫物，纯化所述二硫物，再将二硫物还原成替比培南酯侧链，由此制得替比培南酯侧链的精制品。与直接对替比培南酯侧链的粗品进行物理精制的方法相比，本发明的精制方法得到的替比培南酯侧链精制品收率高，纯度高，化学性质稳定，并且本发明具有操作简单，经济实用，适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及替比培南酯侧链的精制方法，更确切地说是3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)-氮杂环丁烷盐酸盐的精制方法。
背景技术
替比培南酯作为碳青霉烯类抗生素的新成员，对革兰阳性、阴性菌均具有较强抗菌活性，对金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属及粘膜炎莫拉菌(布兰汉球菌属)敏感，对青霉素敏感的耐药肺炎链球菌与流感嗜血菌的疗效较好。替比培南酯细粒剂，是世界上第一个口服给药的碳青霉烯类抗生素，具有临床用药的顺应性强、抑菌浓度低、不易导致细菌耐药性的出现、副作用小、用药安全性高等优点，可用于儿科病人耳、鼻、喉与上呼吸道感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎等。
替比培南酯侧链作为合成替比培南酯的重要中间体，关于其合成及应用的报道很多。通常情况下，替比培南酯侧链在直接合成时纯度较低，含有的杂质较多，被称为替比培南酯侧链粗品。这样的替比培南酯侧链粗品极易吸潮，进而导致其化学性质不稳定，不利于保存，因此需要进行精制。但是，现有技术的精制过程一般都是用混合溶剂多次结晶的方法，产品收率低、质量差。
例如，CN102532117B报道了一种替比培南酯侧链的合成及精制方法，其具体精制方法如下：将制得的替比培南酯侧链盐酸盐粗品50g加入甲醇20mL中溶解，在-5℃下加入2.0mol/L KOH/MeOH溶液(130mL)，搅拌3分钟后，加入2.0mol/L HCl/MeOH溶液500mL，搅拌25分钟后过滤出去不溶物。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入IPA/THF(80mL/100mL)，-10℃搅拌析出粉末状固体，HPLC检测纯度99.1％，收率87％，杂质双硫化合物含量0.2％。
CN102952125B报道了一种替比培南酯侧链的精制方法，其方法如下：将替比培南酯侧链盐酸盐油状物加入到一种或两种混合结晶溶剂中，在0-40℃下结晶，过滤得到结晶形态的替比培南侧链盐酸盐，其中油状物以一种或两种混合溶剂的重量体积比为1:3～1:10；其中的单一溶剂是指乙酸乙酯和乙酸丁酯；混合溶剂为乙腈/异丙醚、甲醇/二氯甲烷、乙醇/正己烷。
我们参照了上述专利文献的报道精制替比培南酯侧链，发现精制时析晶困难，产品纯度和收率低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种替比培南酯侧链的精制方法，包括以下步骤：
(1)将替比培南酯侧链I的粗品溶于水中，用氧化剂将替比培南酯侧链I的粗品氧化为二硫物II；
(2)用有机溶剂萃取后，用碱性试剂将水相调节至碱性，生成沉淀析出，经过滤、干燥得到二硫物II；
(3)将二硫物II加入反应溶剂中溶解，加入盐酸和还原剂，待反应完成后浓缩至干，得到浓缩物；
(4)加入第一析晶溶剂使所述浓缩物溶解后，降温并缓慢滴加第二析晶溶剂析晶，经过滤、干燥，得到替比培南酯侧链I的精制品。
在上述替比培南酯侧链的精制方法中，所述替比培南酯侧链I的粗品的制备方法是现有技术中已知的。例如，可采用Isoda T.等人(J Antibiot,2006,59(4):241-247)提供的工艺制备替比培南侧链粗品。
优选地，在所述替比培南酯侧链的精制方法中，在步骤(1)中，反应温度为0～60℃，所述氧化剂的量为0.1～20替比培南酯侧链粗品当量；该反应优选在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自碘化钠、碘酸钠或碘；所述氧化剂选自双氧水、碘酸钾、碘酸钠、溴酸钾、溴酸钠、氯酸钾或氯酸钠。
优选地，在所述替比培南酯侧链的精制方法中，在步骤(2)中，所述用于萃取的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正丁醇、甲苯或二甲苯，更优选为二氯甲烷；所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，更优选为氢氧化钠；优选地，使用所述碱性试剂将水相调节至pH为8～12，更优选调节至pH为9～10。
优选地，在所述替比培南酯侧链的精制方法中，在步骤(3)中，反应温度为0～60℃；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙腈、丙腈或1,4-二氧六环，更优选为1,4-二氧六环；所述还原剂选自三苯基膦或三丁基膦，更优选为三苯基膦；使用的HCl和还原剂的各自的摩尔数优选大于所述二硫物II的摩尔数，例如所述二硫物II、HCl和还原剂的摩尔比为1:1.05:1.05。步骤(3)中的所述浓缩可以在减压条件下进行。
优选地，在所述替比培南酯侧链的精制方法中，在步骤(4)中，所述第一析晶溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙腈、丙腈或1,4-二氧六环，更优选为乙醇；所述第二析晶溶剂选自异丙醚、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，更优选为异丙醚；所述第一析晶溶剂和第二析晶溶剂的体积比为1:2～10，更优选为1:5；所述加入第一析晶溶剂时的溶解温度为20～80℃，更优选为50～60℃；降温后的析晶温度为-10～20℃，更优选为0～5℃。
本发明与现有的替比培南酯侧链精制工艺相比，具有的有益效果在于：
(1)本发明通过氧化替比培南酯侧链粗品得到二硫物粗品，对二硫物粗品精制提纯得到高纯度的二硫物，将高纯度的二硫物还原后得到替比培南酯侧链精制品。该方法操作简单，条件温和，能有效除去直接对替比培南酯侧链粗品进行物理精制时难以除去的杂质，总收率最高可达97.9％，HPLC纯度高于99.5％；
(2)本发明所用原辅料价廉易得，避免大量使用混合溶剂，减少三废排放，大大降低生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域专业技术人员更好的理解本发明，以下将结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但并非是对本发明的限制。凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所用原料和试剂的信息如表1所示。以下各试剂的纯度和浓度，如无特别说明，均为质量百分比。
表1
本发明所用液相色谱仪为Agilent 1200，色谱柱为Welch Ultimate AQ-C18(250.0×4.6mm，5μm)，检测波长为UV 216nm。
实施例1：
将29.8g替比培南酯侧链粗品和0.1g碘化钾加入60ml水中，30℃下滴加饱和碘酸钾溶液，经TLC(薄层色谱法)检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷，搅拌10min，分液，弃有机层，水层用30％氢氧化钠溶液调pH值至9～10，过滤，烘干得白色固体16.5g，收率95.3％。
在250ml的三口烧瓶中加入13.9g(40mmol)上步所得白色固体、11.0g(42mmol)三苯基膦、36％盐酸8.5g(HCl84mmol)和70ml乙醇，搅拌升温至30℃，保温反应，TLC监测反应至原料转化完全。反应液升温至50℃下减压浓缩至干，趁热加20ml乙醇溶解后，温度降至0～5℃，缓慢滴加100ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，烘干得白色固体粉末16.5g，收率97.9％，HPLC纯度99.8％。
实施例2：
将10.4g替比培南酯侧链粗品和0.05g碘化钾加入30ml水中，30℃下滴加饱和碘酸钾溶液，经TLC检测反应结束后，加入30ml正丁醇，搅拌10min，分液，弃有机层，水层用碳酸钠溶液调pH值至8～9，过滤，烘干得白色固体7.8g，收率90.0％。
在100ml的三口烧瓶中加入7.6g(22mmol)上步所得白色固体、6.0g(23mmol)三苯基膦、36％盐酸4.7g(HCl 46.2mmol)和45ml乙醇，搅拌升温至30℃，保温反应，TLC监测反应至原料转化完全。反应液升温至60℃下减压浓缩至干，趁热加13ml正丁醇溶解后，温度降至-10℃左右，缓慢滴加26ml乙酸乙酯，滴毕保温1h，过滤，烘干得白色固体粉末8.9g，收率96.0％，HPLC纯度99.5％。
实施例3：
将44.3g替比培南酯侧链粗品和0.1g碘化钠加入90ml水中，30℃下滴加饱和碘酸钾溶液，经TLC检测反应结束后，加入90ml乙酸乙酯，搅拌10min，分液，弃有机层，水层用碳酸氢钠溶液调pH值至11～12，过滤，烘干得白色固体25.1g，收率96.5％。
在100ml的三口烧瓶中加入22.8g(66mmol)上步所得白色固体、18.0g(69mmol)三苯基膦、2.4g(132mmol)水、66ml乙醇和2M的HCl乙醇溶液69ml(HCl 138mmol)，搅拌升温至30℃，保温反应，TLC监测反应至原料转化完全。反应液升温至55℃下减压浓缩至干，趁热加40ml异丁醇溶解后，温度降至20℃左右，缓慢滴加400ml二氯甲烷，滴毕保温1h，过滤，烘干得白色固体粉末27.2g，收率97.8％，HPLC纯度99.7％。
实施例4：
将36.5g替比培南酯侧链粗品和0.1g碘化钠加入75ml水中，30℃下滴加饱和碘酸钠溶液，经TLC检测反应结束后，加入70ml异丙醚，搅拌10min，分液，弃有机层，水层用氢氧化钾溶液调pH值至9～10，过滤，烘干得白色固体19.9g，收率95.7％。
在250ml的三口烧瓶中加入17.3g(50mmol)上步所得白色固体、10.6g(52.5mmol)三丁基膦、36％盐酸10.6g(HCl 105mmol)和87ml甲醇，搅拌升温至30℃，保温反应，TLC监测反应至原料转化完全。反应液略降温到20℃下减压浓缩至干，加25ml 1,4-二氧六环溶解后，温度降至15℃左右，缓慢滴加200ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，干燥得白色固体粉末20.0g，收率94.9％，HPLC纯度99.6％。
实施例5：
将17.5g替比培南酯侧链粗品加入50ml水中，25℃下缓慢滴加30％双氧水4.8g(H2O242mmol)，保温反应2h，加入50ml正己烷，搅拌10min，分液，弃有机层，水层用碳酸钾溶液调pH值至9～10，过滤，烘干得白色固体12.7g，收率91.6％。
在250ml的三口烧瓶中加入10.4g(30mmol)上步所得白色固体、8.3g(31.5mmol)三苯基膦、36％盐酸6.4g(HCl 63mmol)和60ml乙醇，搅拌升温至30℃，保温反应，TLC监测反应至原料转化完全。反应液升温至80℃下减压浓缩至干，趁热加15ml乙醇溶解后，温度降至-5℃左右，缓慢滴加75ml甲苯，滴毕保温1h，过滤，干燥得白色固体粉末11.3g，收率89.5％，HPLC纯度99.4％。
实施例6：
将30.0g替比培南酯侧链粗品和0.1g碘加入60ml水中，30℃下滴加饱和碘酸钾溶液，经TLC检测反应结束后，加入60ml甲苯，搅拌10min，分液，弃有机层，水层用碳酸氢钾溶液调pH值至8左右，过滤，烘干得白色固体13.9g，收率80.1％。
在250ml的三口烧瓶中加入13.9g(40mmol)上步所得白色固体、11.0g(42mmol)三苯基膦、36％盐酸8.5g(HCl 84mmol)和70ml乙腈，搅拌升温至30℃，保温反应，TLC监测反应至原料转化完全。反应液升温至35℃下减压浓缩至干，加入20ml乙腈溶解，降温至0～5℃，缓慢滴加100ml四氢呋喃，滴毕保温1h，过滤，烘干得白色固体粉末15.6g，收率92.5％，HPLC纯度99.5％。
对比例1：
将20.9g替比培南侧链粗品溶于20ml乙醇，降温至0-5℃，滴加40ml异丙醚，加入替比培南侧链晶种，再滴加60ml异丙醚，滴毕，保温1h，过滤，烘干得白色固体粉末16.7g，收率79.5％，HPLC纯度95.5％。
对比例2：
将31.4g替比培南侧链粗品溶于30ml乙腈，降温至0-5℃，滴加60ml四氢呋喃，加入替比培南侧链晶种，再滴加90ml四氢呋喃，滴毕，保温1h，过滤，烘干得白色固体粉末23.8g，收率75.3％，HPLC纯度96.8％。
对比例3：
将29.8g替比培南酯侧链粗品和0.1g碘化钾加入60ml水中，30℃下滴加饱和碘酸钾溶液，经TLC(薄层色谱法)检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷，搅拌10min，分液，弃有机层，水层用30％氢氧化钠溶液调pH值至9～10，过滤，烘干得白色固体16.7g，收率96.4％。
在250ml的三口烧瓶中加入13.9g(40mmol)上步所得白色固体、11.0g(42mmol)三苯基膦、36％盐酸8.5g(HCl84mmol)和70ml乙醇，搅拌升温至30℃，保温反应，TLC监测反应至原料转化完全。反应液升温至50℃下减压浓缩至干，加入304ml乙腈/异丙醚(体积比1:12)，20℃下搅拌1小时，过滤，烘干得白色固体粉末15.6g，收率92.8％，HPLC纯度90.5％。
Claims (9)
1.一种替比培南酯侧链的精制方法，包括以下步骤：
(1)将替比培南酯侧链I的粗品溶于水中，在催化剂的存在下用氧化剂将替比培南酯侧链I的粗品氧化为二硫物II，所述催化剂选自碘化钠、碘酸钠或碘，所述氧化剂选自双氧水、碘酸钾、碘酸钠、溴酸钾、溴酸钠、氯酸钾或氯酸钠；
(2)用有机溶剂萃取后，用碱性试剂将水相调节至pH为8～12，生成沉淀析出，经过滤、干燥得到二硫物II，其中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正丁醇、甲苯或二甲苯；
(3)将二硫物II加入反应溶剂中溶解，加入盐酸和还原剂，待反应完成后浓缩至干，得到浓缩物，所述还原剂选自三苯基膦或三丁基膦；
(4)加入第一析晶溶剂使所述浓缩物溶解后，降温并缓慢滴加第二析晶溶剂析晶，经过滤、干燥，得到替比培南酯侧链I的精制品，其中，所述第一析晶溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙腈、丙腈或1,4-二氧六环，所述第二析晶溶剂选自异丙醚、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，所述第一析晶溶剂和第二析晶溶剂的体积比为1:2～10，所述加入第一析晶溶剂时的溶解温度为50～80℃，降温后的析晶温度为-10～5℃。
2.根据权利要求1所述的替比培南酯侧链的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为0～60℃，所述氧化剂的量为0.1～20替比培南酯侧链粗品当量。
3.根据权利要求1所述的替比培南酯侧链的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的替比培南酯侧链的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，使用所述碱性试剂将水相调节至pH为9～10。
5.根据权利要求1所述的替比培南酯侧链的精制方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为0～60℃。
6.根据权利要求1所述的替比培南酯侧链的精制方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙腈、丙腈或1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1所述的替比培南酯侧链的精制方法，其特征在于，所述第一析晶溶剂和第二析晶溶剂的体积比为1:5。
8.根据权利要求1所述的替比培南酯侧链的精制方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述加入第一析晶溶剂时的溶解温度为50～60℃。
9.根据权利要求1所述的替比培南酯侧链的精制方法，其特征在于，在步骤(4)中，降温后的析晶温度为0～5℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710741154.XA CN107445950B (zh) | 2017-08-25 | 2017-08-25 | 一种替比培南酯侧链的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710741154.XA CN107445950B (zh) | 2017-08-25 | 2017-08-25 | 一种替比培南酯侧链的精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107445950A CN107445950A (zh) | 2017-12-08 |
| CN107445950B true CN107445950B (zh) | 2020-07-21 |
Family
ID=60492995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710741154.XA Active CN107445950B (zh) | 2017-08-25 | 2017-08-25 | 一种替比培南酯侧链的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107445950B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108276398B (zh) * | 2018-03-12 | 2020-12-01 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种替比培南酯的制备工艺 |
| CN108383841B (zh) * | 2018-04-03 | 2020-05-08 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种替比培南酯中间体及其原料的制备方法 |
| CN112505194B (zh) * | 2020-12-22 | 2022-09-30 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种替比培南酯侧链及其有关物质的检测方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4447741B2 (ja) * | 2000-06-21 | 2010-04-07 | ワイス株式会社 | １−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造法 |
| CN102775409A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南匹伏酯的中间体的制备方法 |
| CN102952125A (zh) * | 2011-08-29 | 2013-03-06 | 天津市医药集团技术发展有限公司 | 3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及其制备方法 |
-
2017
- 2017-08-25 CN CN201710741154.XA patent/CN107445950B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4447741B2 (ja) * | 2000-06-21 | 2010-04-07 | ワイス株式会社 | １−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造法 |
| CN102775409A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南匹伏酯的中间体的制备方法 |
| CN102952125A (zh) * | 2011-08-29 | 2013-03-06 | 天津市医药集团技术发展有限公司 | 3-巯基-1-（1，3-噻唑啉-2-基）-氮杂环丁烷盐酸盐晶体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A Practical and Facile Synthesis of Azetidine Derivatives for Oral Carbapenem, L-084;Takeshi Isoda，等;《Chem. Pharm. Bull.》;20060807;第54卷(第10期);第1410-1411页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107445950A (zh) | 2017-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107445950B (zh) | 一种替比培南酯侧链的精制方法 | |
| CN107501268B (zh) | 一种替比培南酯及其中间体的制备方法 | |
| CN101619069A (zh) | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN105753867A (zh) | 一种改进的阿维巴坦钠中间体化合物的制备方法 | |
| CN103450225B (zh) | 头孢西丁钠的制备方法 | |
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN108264480B (zh) | 阿维巴坦钠中间体的制备方法 | |
| CN100460389C (zh) | 吡咯烷衍生物中间体及其制备方法和用途 | |
| CN102086196A (zh) | 一种氨曲南的新方法 | |
| CN106279175A (zh) | 一种厄他培南单钠盐的制备方法 | |
| CN101787036A (zh) | 一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物 | |
| CN104277053B (zh) | 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
| CN101778824A (zh) | 制备甲苯胺化合物的方法 | |
| CN102532139A (zh) | 一种替比培南的制备方法 | |
| CN102391259A (zh) | 一种硝呋太尔化合物及其制法 | |
| CN112079819B (zh) | 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法 | |
| CN102382050A (zh) | 一种取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法 | |
| CN102304129B (zh) | 一种适合工业化生产替比培南的方法 | |
| CN109354590B (zh) | 一种噻虫啉的合成方法 | |
| CN114105988A (zh) | 一种厄他培南钠的合成方法 | |
| CN109053585B (zh) | 一种三氯苯达唑的合成方法 | |
| CN109734724B (zh) | 一种哌拉西林酸的结晶方法 | |
| CN113121621A (zh) | 一种由酶法合成蔗糖-6-乙酸酯制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法 | |
| CN102584812B (zh) | 一种泰比培南酯杂质的制备方法 | |
| CN113651746A (zh) | 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |