CN102775409A

CN102775409A - 一种替比培南匹伏酯的中间体的制备方法

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Publication number: CN102775409A
Application number: CN2011101201803A
Authority: CN
Inventors: 罗颖; 刘相奎; 沈裕辉; 朱雪焱; 袁哲东
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2011-05-10
Filing date: 2011-05-10
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2031-05-10
Also published as: CN102775409B

Abstract

本发明公开了一种如式I所示的替比培南匹伏酯的中间体的制备方法，其包含下列步骤：惰性气体保护下，有机溶剂和水中，在(R₁)₃P和有机碱的作用下，将化合物MAP和化合物IV进行如下所示的反应，即可；其中，有机溶剂和水的体积比为1000∶1～10∶1；所述的反应的温度为-40～50℃；R₁为苯基或2至8个碳原子的烷基。本发明的制备方法操作简便，后处理简单，产物收率高，纯度高，适于工业化生产。

Description

一种替比培南匹伏酯的中间体的制备方法

技术领域

本发明具体的涉及一种如式I所示的替比培南匹伏酯的中间体的制备方法。

背景技术

替比培南匹伏酯是日本明治制果公司研究开发的世界上第一个口服碳青霉烯类抗生素，于2009年8月26日在日本首次上市。

替比培南匹伏酯是替比培南的前药。替比培南是广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效。对葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌(包括PRSP)，莫拉氏菌(布兰汉氏)(包括β内酰胺酶产生菌)，流感嗜血杆菌(包括对氨苄西林耐药型流感嗜血杆菌)等都有强效的抗菌作用，特别是对造成儿童中耳炎，副鼻窦炎以及肺炎的菌种。对青霉素耐药型肺炎球菌，大环内脂类耐药型肺炎球菌的抗菌力比以往的口服性抗菌药的抗菌力都强。

目前，专利CA2164918，文献J.Antibiot.2006，59(4)：241～247所公开报道的合成替比培南匹伏酯的方法均使用化合物(I)为起始原料来制备。

因此，化合物(I)是合成替比培南匹伏酯的关键中间体，化合物(I)的合成均以MAP和化合物(III)为起始原料合成。专利CA2164918以化合物(III)与MAP缩合后得到化合物(I)；J.Antibiot.2006，59(4)：241-247报道了改进的方法，也是以化合物(III)与MAP缩合后得到化合物(I)。

从上述专利和文献可以看出，化合物(III)是合成化合物(I)的起始原料。

文献Chem.Pharm.Bull.2006，54(10)1408～1411中报道了化合物(III)的合成方法(如下)，以苄胺和环氧氯丙烷为起始原料，经过闭环甲磺酰化成Bunte盐5，与2-甲硫基-4，5-二氢噻唑啉反应后得到化合物7，7再氧化得到化合物(IV)，化合物(IV)断裂双硫键得到3-巯基-1-(1，3噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐(III)。

该文献研究发现，由化合物7直接合成支链(III)时产品中始终有10％二硫化物(IV)，并且无法除去。专利JP9278776中也指出，不经过二硫化物(IV)直接得到化合物(III)时，纯度(84.8％)含量(86.7％)普遍较低。为了解决这一问题，通过氧化得到二硫化物(IV)后断裂双硫键得到化合物(III)。在合成化合物(III)时，需要通入盐酸气，对设备有较大的腐蚀，同时由于化合物(III)是盐酸盐，易吸潮，制备和保存不容易，在与母核(III)反应时需要加入摩尔量两倍以上的有机碱，增加了生产成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备替比培南匹伏酯的中间体的方法中，生产成本高，原料制备和保存不易等缺陷，而提供了一种替比培南匹伏酯的中间体I的制备方法。本发明的制备方法操作简便，后处理简单，产物收率高，纯度高，适于工业化生产。

本发明涉及一种如式I所示的替比培南匹伏酯的中间体的制备方法，其包含下列步骤：惰性气体保护下，有机溶剂和水中，在(R₁)₃P和有机碱的作用下，将化合物MAP和化合物IV进行如下所示的反应，即可；

其中，有机溶剂和水的体积比为1000∶1～10∶1；所述的反应的温度为-40～50℃，；R₁为2至8个碳原子的烷基或苯基。

其中，所述的2至8个碳原子的烷基优选丁基。

其中，所述的有机溶剂为本领域常规溶剂，可溶解各原料，且对反应惰性即可。可选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种，优选乙腈。有机溶剂和水的总用量可为常规反应所需溶剂用量，与化合物MAP的体积质量比较佳的为5.0～100ml/g。有机溶剂和水的体积比较佳的为100∶1～20∶1。

所述的有机碱为本领域常规的调节反应pH的有机碱，较佳的为三乙胺、二乙胺、苯胺、苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶和吡啶环上具有取代基的取代吡啶等中的一种或多种；其中，所述取代苯环或取代吡啶上的取代基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲酰基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基中的一种或多种。所述的有机碱较佳的为二异丙基乙胺、三乙胺、二甲基吡啶和N-甲基吗啉中的一种或多种。

有机碱的用量可为常规的反应所需用量，较佳的为化合物MAP的摩尔量的1.0～3.0倍。

所述的(R₁)₃P的用量可为常规反应所需用量，较佳的为化合物MAP的摩尔量的0.2～1.0倍。

所述的惰性气体可为常规惰性气体，如氮气和/或氩气。

所述的反应的温度较佳的为-30～30℃。所述的反应的时间可以检测反应完全为止，一般为1～5小时。

较佳的，上述替比培南匹伏酯的中间体I的制备方法包含下列步骤：

步骤(1)：惰性气体保护下，在有机溶剂和水中，将化合物IV和(R₁)₃P在-40～50℃反应10分钟到20小时；

步骤(2)：惰性气体保护下，在有机碱的作用下，将步骤(1)所得反应液和化合物MAP在-40～50℃反应10分钟到20小时，即可。

上述步骤(1)和(2)中的各条件如无特别说明，均同前所述。

步骤(1)中，所述的反应温度较佳的为-20～25℃。反应的时间较佳的为10分钟～5小时，优选0.5～5小时。

步骤(2)中，所述的反应温度较佳的为-20～25℃。反应的时间较佳的为10分钟～5小时，优选1.0～5小时。

在上述反应完成后，可按本领域常规的后处理方法进行后处理，本发明优选下述后处理方法：温度控制在-40～50℃(优选-15～10℃)，将上述反应液在结晶溶剂的作用下析晶，即可。在析晶后可按常规的方法得到晶体，如过滤和干燥。

所述的后处理方法中，较佳的为搅拌结晶，时间可为0.5小时～10小时。

所述的结晶溶剂可为常规的与水互溶的溶剂或水，所述的与水互溶的溶剂较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种或多种。结晶溶剂优选水。所述的结晶溶剂与反应液的体积比可按常规知识确定，较佳的为1∶10～10∶1。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简便，后处理简单，产物收率高，纯度高，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

以下各实施例中，所述的室温为20～35℃。所述的纯度均为HPLC纯度。

实施例1

在氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(20g)和水(1.45g)加入至600mL无水乙腈中，室温下搅拌50min，-10℃加入MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加二异丙基乙胺(23.9g，185mmol)，-10℃下滴加完后反应1h，加入水360mL，搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)74.7g，收率98.2％，纯度99.2％。

实施例2

在氩气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(20g)和水(20.0g)加入至1000mL无水乙腈中，室温下搅拌1.5h，-10℃加入MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加N-甲基吗啉(15.5g，163mmol)，-10℃下滴加完后下反应1h，加入水360mL，搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)68.1g，收率89.6％，纯度96.7％。

实施例3

在氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(20g)和水(1.45g)加入至1000mL乙腈中，室温下搅拌30min，-20℃加入MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加三乙胺(30.4g，162.0mmol)，滴加完后-20℃下反应3h，加入水600mL，搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)69.3g，收率91.1％，纯度99.4％。

实施例4

在氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(30.3g)和水(1.45g)加入至400mL无水乙腈中，室温下搅拌20min，-10℃加入MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加二异丙基乙胺(42.0g，326mmol)，滴加完后-10℃下反应1.5h，加入水360mL，搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)69.3g，收率91.2％，纯度97.5％。

实施例5

在氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(22g)和水(1.45g)加入至1000mL乙腈中，室温下搅拌50min，0℃加入MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加二甲基吡啶(26.4g，247mmol)，滴加完后0℃下反应4h，加入水300mL，搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)72.2g，收率95.0％，纯度98.1％。

实施例6

在氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三苯基磷(28.2g)和水(1.45g)加入至1000mL乙腈中，室温下搅拌60min，-10℃下加入MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加二甲基吡啶(26.4g，247mmol)，滴加完后室温下反应3h，加入水200mL，搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)69.9g，收率91.9％，纯度95.5％。

实施例7

在氩气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(20g)和水(1.45g)加入至1000mL乙腈中，室温下搅拌50min，室温下加入MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加二异丙基乙胺(20.6g，160mmol)，滴加完后室温下反应2h，冷却到5℃，加入水300mL，搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)64.7g，收率90.5％，纯度98.6％。

实施例8

氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(29.2mmol)和水(30ml)加入至600mL无水四氢呋喃中，室温下搅拌5小时，-40℃加入化合物MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加苯胺(146.5mmol)，滴加完后在0℃下反应1h，加入水360mL，50℃搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)68.1g，收率95.1％，纯度99.2％。

实施例9

氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三苯基磷(28.2g)和水(30ml)加入至600mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌10min，-40℃加入化合物MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加苯胺(439.5mmol)，滴加完后在50℃下反应5小时，加入水360mL，-40℃搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)67.8g，收率94.7％，纯度99.2％。

实施例10

氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(20g)和水(30ml)加入至600mL无水二氧六环中，室温下搅拌10min，-40℃加入化合物MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加苯胺(439.5mmol)，滴加完后在50℃下反应5小时，加入水360mL，5℃搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)69.3g，收率96.8％，纯度99.2％。

实施例11

氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(20g)和水(60ml)加入至600mL无水二甲基亚砜中，室温下搅拌20小时，35℃加入化合物MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加四甲基胍(439.5mmol)，滴加完后在35℃下反应5小时，加入水360mL，10℃搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)66.0g，收率92.1％，纯度99％。

实施例12

氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(20g)和水(30ml)加入至600mL三氯甲烷中，室温下搅拌5小时，-10℃加入化合物MAP(87.2g，146.5mmol)、滴加二甲基吡啶(439.5mmol)，滴加完后在35℃下反应20小时，加入水360mL，-15℃搅拌2h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)67.8g，收率94.6％，纯度99％。

对比实施例(按照对比专利CN101891756记载的方法进行)：

在氮气保护下，将化合物(IV)(33.8g，80.6mmol)、三丁基磷(20g)、化合物(III)(87.2g，146.5mmol)、二异丙基乙胺(23.9g，185mmol)依次加入至600mL无水乙腈中，室温搅拌20h，加入水360mL，10℃以下搅拌6h，过滤，用水洗涤，烘干得到目标化合物(I)47.2g，收率62.1％，纯度89.2％。

各实施例制得的化合物(I)物理检测结果如下：

熔点：178～180℃；

外观：白色粉末晶体；

IR(KBr)：2939，1768，1702，1612，1553，1513，1340，1140；

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，3.15～3.19(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝2.6，6.8Hz)，3.37(2H，t，J＝7.5Hz)，3.94～3.98(2H，m)，4.01(2H，t，J＝7.5Hz)，4.11～4.15(1H，m)，4.21～4.28(2H，m)，4.35～4.40(2H，m)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，8.23(2H，d，J＝8.7Hz)；

HRMS(FAB)：C₂₃H₂₇N₄O₆S₂，m/z 519.1391(M+H)⁺。

Claims

1.一种如式I所示的替比培南匹伏酯的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：惰性气体保护下，有机溶剂和水中，在(R₁)₃P和有机碱的作用下，将化合物MAP和化合物IV进行如下所示的反应，即可；

其中，有机溶剂和水的体积比为1000∶1～10∶1；所述的反应的温度为-40～50℃；R₁为苯基或2至8个碳原子的烷基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的2至8个碳原子的烷基为丁基。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂和水的体积比为100∶1～20∶1。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为三乙胺、二乙胺、苯胺、苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶和吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种；其中，所述取代苯环或取代吡啶上的取代基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲酰基、甲氧基、乙氧基、硝基和氨基中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱的用量为化合物MAP的摩尔量的1.0～3.0倍。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的(R₁)₃P的用量为化合物MAP的摩尔量的0.2～1.0倍。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为-30～30℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。

9.如权利要求1～8任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的替比培南匹伏酯的中间体I的制备方法包含下列步骤：

步骤(2)：惰性气体保护下，将步骤(1)所得反应液在有机碱的作用下，在-40～50℃反应10分钟到20小时，即可。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应温度为-20～25℃；反应的时间为10分钟～5小时；

和/或，步骤(2)中，所述的反应温度为-20～25℃；反应的时间为10分钟～5小时。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应的时间为0.5～5小时；

和/或，步骤(2)中，所述的反应的时间为1.0～5小时。

12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在反应完成后，按下述后处理方法进行后处理：温度控制在-40～50℃，将反应液在结晶溶剂的作用下析晶，即可；所述的结晶溶剂为常规的与水互溶的溶剂或水。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的后处理方法中，所述的温度为-15～10℃；

和/或，

所述的与水互溶的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种或多种；

和/或，所述的结晶溶剂与反应液的体积比为1∶10～10∶1。