CN101962371B - 一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的头孢托罗侧链酸及其关键中间体5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(II)的制备方法，所述方法为：3-氨基-5-酰胺基异噁唑(III)与异硫氰酸酯化合物(IV)在有机溶剂中发生重排反应生成5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(II)；然后经肟化、肟羟基保护得到(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物(V)；最后碱性水解制得头孢托罗侧链酸(I)；本发明有益效果主要体现在：原料简单易得、反应条件温和、后处理简便、操作简单等特点，因而具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法。
(二)背景技术
近10年来，抗生素的耐药性问题日趋严重，由于耐药菌株的不断增加，头孢菌素类抗生素药物用于一线常规治疗的种类已明显减少，有些甚至已被弃用，而改用其他抗生素药物替代。但是由此也引发了如治疗效果不理想，药物对身体的毒性增加等情况，因此开发有效作用于耐药菌株的新型β-内酰胺类抗生素具有十分重要的意义。
头孢托罗(Ceftobiprole)是由瑞士巴塞利亚(Basilea)公司研发的新一类广谱注射用头孢菌素，属于第四代头孢菌素范畴。本品具有很好的广谱抗菌性，对革兰氏阳性和阴性菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有良好的杀菌作用，而且很少会引起耐药性。
在本发明之前，现有的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的合成路线主要有两条：
1、丙二腈为起始原料：Bull.Chem.Soc.Jpn.1994，67，1701-1707，Bioorg.Med.Chem.2003，11，591-600以及EP0536900A2报道了以丙二腈为起始原料经过取代、消除、成环、重排生成5-甲氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酸甲酯，再经肟化、肟羟基保护、水解得到头孢托罗侧链酸。该工艺中的消除反应是一个高温反应，在反应中原料无法完全转化，蒸出产品时损失较大，同时原料可能脱去两个甲氧基，产生副产物，对分离纯化造成困难，影响收率。以丙二腈计算，中间体5-甲氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酸甲酯的收率为38％，头孢托罗侧链酸(I)的总收率为15％。
2、氰乙酰胺为起始原料：GB2094794A报道了以氰乙酰胺为原料经过肟化、肟羟基保护、脱水、还原、成环、水解制得头孢托罗侧链酸。该路线在反应过程中使用了1，2-二氯乙烷、三氯氧磷、溴素等有毒有害试剂和溶剂，“三废”量较大、且步骤较为繁琐、收率不高。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法，本发明工艺合理、条件温和、操作简便、产物收率高、生产周期短、物耗较少。
本发明采用的技术方案是：
一种如式(I)所示的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的制备方法为：(1)将式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、浓盐酸混合于有机溶剂A中，-30～60℃下缓慢滴加C3～C6的亚硝酸酯，-30～60℃保温反应1～12小时，薄层色谱(TLC，紫外254nm显色，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝12∶1(体积比))跟踪反应，反应完全后，加入有机碱和三苯基氯甲烷，-30～60℃下反应1～24小时，TLC(紫外254nm显色，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比))跟踪反应，反应完全后，抽滤，滤饼为式(V)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品，所述的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、浓盐酸中的HCl、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比为1∶0.1～0.8∶1.0～6.0∶1.0～8.0∶1.0～10.0；(2)将式(V)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品与质量浓度为1～20％的无机碱水溶液混合，40～120℃下反应1～24小时后，调节反应体系pH至2.5～3.5后，冷却至5～10℃，抽滤，滤饼用有机溶剂B重结晶，干燥制得式(I)所示的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸；本发明不限定调节pH值的酸，但推荐以稀盐酸来调节，所述的无机碱水溶液中无机碱物质的量为5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物物质的量的2～20倍；本发明所指的浓盐酸是指质量浓度为36.5％的盐酸水溶液；
式(II)、(V)中，R1为C1～C6的烷基、C6～C10的芳基或C6～C10的取代芳基，R2为C1～C6的烷基或烷氧基、C6～C10的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。
所述的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物与浓盐酸、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比优选为1∶0.2～0.5∶1.5～3.0∶1.5～4.0∶1.0～5.0；所述的有机溶剂A的质量用量与5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的质量之比为1～15∶1，优选为2～10∶1；有机溶剂B的质量用量与5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的质量之比为1～15∶1，优选为4～10∶1。
所述的无机碱水溶液中无机碱物质的量优选为5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物物质的量的8～15倍，无机碱水溶液的质量浓度优选为8～15％。
所述的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、浓盐酸与有机溶剂A反应温度优选为：20～30℃，加入有机碱和三苯基氯甲烷进行肟羟基保护反应温度优选为：20～30℃，与无机碱水溶液水解反应温度优选为：60～80℃。
所述的有机溶剂A为下列一种或两种按任意比例的组合：C2～C6的酯、C1～C6的卤代烷烃、C2～C9的醚、C2～C6腈类溶剂或C2～C6的酰胺类溶剂，优选为下列一种或两种按任意比例的组合：二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜或二氧六环，若以两种有机溶剂，优选质量比为1∶1的组合。
所述的有机溶剂B为下列一种或两种按任意比例的组合：C1～C6的醇、C2～C6的酯、C1～C6的酸、C2～C6腈类溶剂或C2～C6的酰胺类溶剂，优选为下列一种或两种按任意比例的组合：乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇或乙腈，若以两种有机溶剂，优选质量比为1∶1的组合。
所述的有机碱为下列之一：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺(DABCO)、四甲基乙二胺(TEMDA)、喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾、N，N-二甲氨基-4-吡啶(DMAP)，优选为下列之一：三乙胺、吡啶或甲醇钠。
所述的无机碱水溶液中的无机碱为下列之一：碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化锂或氢氧化钡，优选为下列之一：氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的C3～C6的亚硝酸酯为下列之一：亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸异戊酯，优选为亚硝酸正丙酯。
本发明中，一种如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法为：将如式(III)所示的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、式(IV)所示的异硫氰酸酯衍生物混合于有机溶剂C中，在-10～100℃下保温反应1～12小时，抽滤，滤饼干燥，制得式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物，所述3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酸酯衍生物的物质的量比为1∶1.0～5.0，优选为1∶1.0～3.0，所述有机溶剂C的质量用量与3-氨基-5-酰胺基异噁唑的质量比为1～15∶1，优选为2～10∶1，所述的有机溶剂C为下列一种或两种按任意比例的组合：C1～C6的醇、C2～C6的酯、C1～C6的卤代烷烃、C2～C9的醚、C2～C6腈类溶剂或C2～C6的酰胺类溶剂；
式(II)、(III)、(IV)中，R1为C1～C6的烷基、C6～C10的芳基或C6～C10的取代芳基，R2为C1～C6的烷基或烷氧基、C6～C10的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。
所述的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酸酯衍生物与有机溶剂C的反应温度优选为：20～30℃。
所述的有机溶剂C优选为下列一种或两种按任意比例的组合：乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，若以两种有机溶剂，优选质量比为1∶1的组合。
本发明中所述的式(II)、(III)、(IV)、(V)中R1优选为甲基、苯基，R2优选为甲基、正丙基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基或2-甲氧基苯基。
本发明中所述的有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C，均为有机溶剂的概念，本发明为便于描述以区分不同反应步骤中的有机溶剂，而命名为有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C。
本发明的工艺路线为：
本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种以3-氨基-5-酰胺基异噁唑为原料，制备头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸及其关键中间体5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的新方法。本发明方法所需的原料易得、操作简便、反应条件温和、产生的“三废”量较少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-a)的制备
准确称取170.0g(1.21mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、294.8g(1.81mol)苯甲酰异硫氰酸酯、510g乙醇，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，25℃下保温反应12小时，抽滤，将滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得黄色固体131.9g，该黄色固体经结构分析为5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-a)，收率(以3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑的物质的量计)为36％，熔点178.4～178.7℃，HPLC纯度为98.0％。
1H NMR图谱分析如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.18(3H，s，Me)，4.09(2H，s，CH2)，7.57(2H，t，J＝7.6Hz，ArH)，7.68(1H，t，J＝6.8Hz，ArH)，8.14(2H，d，J＝7.6Hz，ArH)，10.94(1H，s，NH)，13.49(1H，s，NH)。
结构式：
实施例2：5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-乙酰胺(II-a)的制备
准确称取170.0g(1.21mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、394.5g(2.42mol)苯甲酰异硫氰酸酯、680g二氯甲烷，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，-10℃下保温反应10小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得黄色固体146.6g，该黄色固体经结构分析为5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-乙酰胺(II-a)，收率(以3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑的物质的量计)为40％，熔点178.0～178.1℃，HPLC纯度为98.2％。
实施例3：5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-乙酰胺(II-a)的制备
准确称取170.0g(1.21mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、632.4g(3.88mol)苯甲酰异硫氰酸酯、1020g乙腈，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，20℃下保温反应8小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得黄色固体256.6g，该黄色固体经结构分析为5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-乙酰胺(II-a)，收率(以3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑的物质的量计)为70％，熔点177.9～179.0℃，HPLC纯度为98.3％。
实施例4：5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-乙酰胺(II-a)的制备
准确称取170.0g(1.21mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、887.5g(5.45mol)苯甲酰异硫氰酸酯、1360g乙酸乙酯，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，45℃下保温反应6小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得黄色固体293.2g，该黄色固体经结构分析为5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-乙酰胺(II-a)，收率(以3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑的物质的量计)为80％，熔点177.6～178.7℃，HPLC纯度为98.1％。
实施例5：5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-苯甲酰胺(II-b)的制备
准确称取100.0g(0.49mol)3-氨基-5-苯酰胺基异噁唑、200.5g(1.23mol)苯甲酰异硫氰酸酯、1000g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，80℃下保温反应5小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得白色固体104.6g，该白色固体经结构分析为5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-苯甲酰胺(II-b)，收率(以3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑的物质的量计)为58％，熔点182.1～183.4℃，HPLC纯度为97.8％。
1H NMR图谱分析如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.35(2H，s，CH2)，7.52-7.72(6H，m，ArH)，7.95-7.98(2H，m，ArH)，8.16-8.18(2H，m，ArH)，11.40(1H，s，NH)，13.57(1H，s，NH)。
结构式：
实施例6：5-乙酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-苯甲酰胺(II-c)的制备
准确称取100.0g(0.49mol)3-氨基-5-苯甲酰胺基异噁唑、247.5g(2.45mol)乙酰异硫氰酸酯、500g二氧六环和DMF(质量比为1∶1)的混合溶剂，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，100℃下保温反应3小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得灰色固体97.3g，该灰色固体经结构分析为5-乙酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-苯甲酰胺(II-c)，收率(以3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑的物质的量计)为65％，熔点205.1～206.9℃，HPLC纯度为97.9％。
1H NMR图谱分析如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(3H，s，Me)，4.25(2H，s，CH2)，7.49-7.53(2H，m，ArH)，7.62(1H，tt，J 1＝7.4Hz，J 2＝1.2Hz，ArH)，7.90-7.92(2H，m，ArH)，11.28(1H，s，NH)，12.89(1H，s，NH)。
结构式：
实施例7：5-乙酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-乙酰胺(II-d)的制备
准确称取100.0g(0.71mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、251.5g(2.49mol)乙酰异硫氰酸酯、1500g四氢呋喃，加入带有温度计的3L三口烧瓶中，50℃下保温反应4小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得黄色固体77.2g，该黄色固体经结构分析为5-乙酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-乙酰胺(II-d)，收率(以3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑的物质的量计)为45％，熔点205.6～207.1℃，HPLC纯度为98.9％。
1H NMR图谱分析如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.17(3H，s，Me)，2.24(3H，s，Me)，4.01(2H，s，CH2)，10.93(1H，s，NH)，12.89(1H，br，NH)。
结构式：
实施例8～23：
3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酸酯投料物质的量之比为1∶2，所用的有机溶剂A为乙腈，用量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑投料质量的5倍；其他操作同实施例1，实验结果见表1，反应式如下：
表1实施例8～22实验结果
实施例24：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)的合成
准确称取实施例4制得的50.0g(0.16mol)5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-a)、1.67g(0.016mol)质量浓度36.5％的浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与250g四氢呋喃混合，-15℃下缓慢滴加亚硝酸正丙酯49.8g(0.56mol)，保温反应10小时，TLC跟踪检测，以二氯甲烷∶甲醇＝12∶1(体积比)为展开剂，在紫外254nm显色，显示原料5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-a)反应完全，0℃下加入三乙胺48.5g(0.48mol)和三苯基氯甲烷44.6g(0.16mol)，保温反应16小时，TLC(以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)为展开剂，在紫外254nm显色)跟踪显示反应完全，抽滤，得到粗品(Z)-5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-(1-三苯甲氧亚胺基-乙酰-N-乙酰胺)。室温下将得到的粗品(Z)-5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-(1-三苯甲氧亚胺基-乙酰-N-乙酰胺)与5％NaOH水溶液640.0g(0.80mol)混合，100℃下反应10小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用400g DMF重结晶，干燥得白色固体31.8g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-a)的物质的量计)为45％，熔点173.1～174.5℃，HPLC纯度为97.3％。
1H NMR图谱分析如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.21(6H，m，ArH)，7.25-7.33(9H，m，ArH)，8.17(2H，s，NH2)。
实施例25：
准确称取实施例15制得的50.0g(0.18mol)5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-1)、4.69g(0.045mol)浓盐酸，加入2L三口烧瓶中，与400g乙酸甲酯混合，-30℃下缓慢滴加亚硝酸异丙酯72.1g(0.81mol)，保温反应12小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲酶＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，-30℃下加入三正丁胺199.8g(1.08mol)和三苯基氯甲烷150.4g(0.54mol)，保温反应24小时，TLC跟踪(展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，将滤饼在室温下与10％氢氧化钾水溶液604.8g(1.08mol)混合，80℃下保温反应14小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用500g无水乙醇重结晶，干燥得白色固体28.5g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-l)的物质的量计)为36％，熔点173.2～174.6℃，HPLC纯度为97.4％。
实施例26：
准确称取实施7制得的50.0g(0.21mol)5-乙酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-d)、7.72g(0.074mol)浓盐酸，加入2L三口烧瓶中，与600g二氯甲烷混合，0℃下缓慢滴加亚硝酸异戊酯62.0g(0.53mol)，保温反应9小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，-5℃加入甲醇钠23.5g(0.42mol)和三苯基氯甲烷292.4g(1.05mol)，保温反应18小时，TLC跟踪(展开剂为V石 油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与20％碳酸钠水溶液1335.6g(2.52mol)混合，75℃下保温反应18小时后，用10％稀盐酸调节反应体系pH至2.5，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用250g乙酸重结晶，干燥得白色固体28.4g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-d)的物质的量计)为32％，熔点173.3～174.7℃，HPLC纯度为96.9％。
实施例27：
准确称取实施8制得的50.0g(0.16mol)5-对甲基苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-e)、13.35g(0.128mol)浓盐酸，加入2L三口烧瓶中，与500g乙酸乙酯混合，5℃下缓慢滴加亚硝酸异丙酯85.4g(0.96mol)，保温反应8小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，5℃下加入吡啶101.1g(1.28mol)和三苯基氯甲烷267.4g(0.96mol)，保温反应12小时，TLC跟踪(展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与10％氢氧化锂水溶液307.2g(1.28mol)混合，120℃下保温反应8小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用750g乙酸和乙酸乙酯(质量比1∶1)的混合溶剂重结晶，干燥得白色固体27.0g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-e)的物质的量计)为40％，熔点173.4～174.8℃，HPLC纯度为97.2％。
实施例28：
准确称取实施11制得的50.0g(0.15mol)5-邻氯苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-h)、8.66g(0.083mol)浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与300g DMSO混合，20℃下缓慢滴加亚硝酸正丙酯33.8g(0.38mol)，保温反应5小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，20℃下加入三正丙胺75.8g(0.53mol)和三苯基氯甲烷334.2g(1.20mol)，保温反应8小时，TLC跟踪(展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与15％碳酸钾水溶液1380.0g(1.5mol)混合，110℃下保温反应16小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3.5，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用350g甲醇重结晶，干燥得白色固体21.6g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-h)的物质的量计)为34％，，熔点173.5～174.9℃，HPLC纯度为97.5％。
实施例29：
准确称取实施14制得的50.0g(0.15mol)5-苄氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-乙酰胺(II-k)、6.26g(0.06mol)浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与350g二氧六环混合，60℃下缓慢滴加亚硝酸正丙酯20.5g(0.23mol)，保温反应2.5小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，60℃下加入DMAP 46.4g(0.38mol)和三苯基氯甲烷417.8g(1.50mol)，保温反应4小时，TLC跟踪(展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与20％氢氧化铯水溶液787.5g(1.05mol)混合，40℃下保温反应6小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用200g乙醇和乙酸(质量比1∶1)的混合溶剂重结晶，干燥得白色固体24.5g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-k)的物质的量计)为38％，熔点173.6～175.0℃，HPLC纯度为97.6％。
实施例30：
准确称取实施5制得的50.0g(0.14mol)5-苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-苯甲酰胺式(II-b)、6.57g(0.063mol)浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与200g乙腈混合，30℃下缓慢滴加亚硝酸异戊酯32.8g(0.28mol)，保温反应4.5小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，30℃下加入DABCO 107.8g(0.49mol)和三苯基氯甲烷94.7g(0.34mol)，保温反应7小时，TLC跟踪(展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与20％碳酸铯水溶液1483.3g(0.91mol)混合，60℃下保温反应15小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用300g异丙醇和乙酸乙酯(质量比1∶1)的混合溶剂重结晶，干燥得白色固体24.7g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-b)的物质的量计)为42％，熔点173.7～175.1℃，HPLC纯度为97.7％。
实施例31：
准确称取实施21制得的50.0g(0.15mol)5-正丁酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-苯甲酰胺(II-r)、9.39g(0.09mol)浓盐酸，加入2L三口烧瓶中，与750g 2-甲基四氢呋喃混合，40℃下缓慢滴加亚硝酸异丙酯40.1g(0.45mol)，保温反应3小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，40℃下加入喹啉87.7g(0.68mol)和三苯基氯甲烷167.1g(0.60mol)，保温反应6.5小时，TLC跟踪(展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与10％氢氧化钾水溶液756.0g(1.35mol)混合，90℃下保温反应9小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用450g乙腈和乙醇(质量比1∶1)的混合溶剂重结晶，干燥得白色固体22.7g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-r)的物质的量计)为35％，熔点173.8～175.2℃，HPLC纯度为97.8％。
实施例32：
准确称取实施20制得的50.0g(0.13mol)5-邻甲氧基苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-苯甲酰胺式(II-q)、2.71g(0.026mol)浓盐酸，加入1L三口瓶中，与450g四氢呋喃和乙腈(质量比1∶1)的混合溶剂混合，-5℃下缓慢滴加亚硝酸正丙酯46.3g(0.52mol)，保温反应11小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，10℃下加入叔丁醇钾22.4g(0.20mol)和三苯基氯甲烷253.4g(0.91mol)，保温反应10小时，TLC跟踪(展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与15％氢氧化钡水溶液1365.0g(0.65mol)混合，50℃下保温反应8.5小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用600g甲醇重结晶，干燥得白色固体23.3g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-q)的物质的量计)为43％，熔点173.9～175.3℃，HPLC纯度为97.9％。
实施例33：
准确称取实施18制得的50.0g(0.13mol)5-对氟苯甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰基-N-苯甲酰胺(II-o)、6.78g(0.065mol)浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与150g乙酸乙酯混合，25℃下缓慢滴加亚硝酸正丙酯57.9g(0.65mol)，保温反应5小时，TLC跟踪(展开剂为V二氯甲烷∶V甲醇＝12∶1，紫外254nm显色)显示原料反应完全，25℃下加入2-甲基吡啶91.1g(0.98mol)和三苯基氯甲烷128.1g(0.46mol)，保温反应8小时，TLC跟踪(展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1，紫外254nm显色)显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与20％氢氧化锂水溶液234.0g(1.95mol)混合，105℃下保温反应9.5小时后，室温下用10％稀盐酸调节反应体系pH至3，冷却至5±2℃，抽滤，滤饼用500g DMF重结晶，干燥得白色固体26.9g，该白色固体经结构分析为：头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(I)，收率(以(II-o)的物质的量计)为48％，熔点174.0～175.4℃，HPLC纯度为98.2％。
Claims (8)
1.一种如式（I）所示的头孢托罗侧链酸（Z）-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的制备方法，其特征在于所述方法为：（1）将式（II）所示的5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、浓盐酸混合于有机溶剂A中，-30~60℃下缓慢滴加C3~C6的亚硝酸酯，-30~60℃保温反应1~12小时，薄层色谱跟踪反应，反应完全后，加入有机碱和三苯基氯甲烷，-30~60℃下反应1~24小时，薄层色谱跟踪反应，反应完全后，抽滤，滤饼为式（V）所示的（Z）-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品，所述的5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物与浓盐酸中的HCl、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比为1：0.1~0.8 : 1.0~6.0：1.0~8.0 :1.0~10.0；所述有机碱为下列之一：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾或N,N-二甲氨基-4-吡啶；（2）将式（V）所示的（Z）-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品与质量浓度为1~20%的无机碱水溶液混合，40~120℃下反应1~24小时后，调节反应体系pH至2.5~3.5后，冷却至5~10℃，抽滤，滤饼用有机溶剂B重结晶，干燥制得式（I）所示的头孢托罗侧链酸（Z）-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸，所述的无机碱水溶液中无机碱的物质的量为5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物物质的量的2~20倍；所述无机碱水溶液中无机碱为下列之一：碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化锂或氢氧化钡；
式（II）、（V）中，R1为C1~C6的烷基或C6~C10的芳基，R2为C1~C6的烷基或烷氧基、C6~C10的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。
2.如权利要求1所述的制备方法，所述的有机溶剂A的质量与式（II）所示的5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的质量之比为1~15： 1；所述的有机溶剂B的质量与式（II）所示的5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的质量之比为1~15：1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A为下列一种或两种按任意比例的组合：C2~C6的酯、C1~C6的卤代烷烃、C2~C9的醚、C2~C6腈类溶剂或C2~C6的酰胺类溶剂；所述的有机溶剂B为下列一种或两种按任意比例的组合：C1~C6的醇、C2~C6的酯、C1~C6的酸、C2~C6腈类溶剂或C2~C6的酰胺类溶剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A为下列一种或两种按任意比例的组合：二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环；所述的有机溶剂B为下列一种或两种按任意比例的组合：乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇或乙腈。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的C3~C6的亚硝酸酯为下列之一：亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸异戊酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式（II）所示的5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法按如下步骤进行：将如式（III）所示的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、式（IV）所示的异硫氰酸酯衍生物混合于有机溶剂C中，在-10~100℃下保温反应1~12小时，抽滤，取滤饼干燥，制得式（II）所示的5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物，所述3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酸酯衍生物的物质的量比为1：1.0~5.0，所述有机溶剂C的质量用量与3-氨基-5-酰胺基异噁唑的质量比为1~15：1，所述的有机溶剂C为下列一种或两种按任意比例的组合：C1~C6的醇、C2~C6的酯、C1~C6的卤代烷烃、C2~C9的醚、C2~C6腈类溶剂或C2~C6的酰胺类溶剂；
式（II）、（III）、（IV）中，R1为C1~C6的烷基或C6~C10的芳基，R2为C1~C6的烷基或C1~C6烷氧基、C6~C10的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂C为下列一种或两种按任意比例的组合：乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
8.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于所述式（II）、（III）、（IV）、（V）中的R1为甲基或苯基，R2为甲基、正丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基或2-甲氧基苯基。
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