NO801848L

NO801848L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater

Info

Publication number: NO801848L
Application number: NO801848A
Authority: NO
Inventors: Bernd Wetzel; Eberhard Woitun; Roland Maier; Wolfgang Reuter; Uwe Lechner; Hanns Goeth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1979-06-21
Filing date: 1980-06-20
Publication date: 1980-12-22
Also published as: ES498522A0; EP0021176A2; PH17717A; IE801289L; ES8200690A1; GR68107B; DE2924948A1; ES491775A0; ATE5886T1; HU184793B; NZ194103A; PT71440B; US4388315A; ZA803710B; AU5947180A; FI68840B; PT71440A; IE49922B1; AU536982B2; JPS567791A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye cefalosporiner med den generelle formel I

I den generelle formel I betyr:

A en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, cykloheksyl-, cykloheksen-l-yl-, cykloheksa-1,4-dien-l-yl-, 2- eller 3-tienyl-, 2- eller 3-

furylgruppe, eller en i 3,4-stilling disubstituert fenylrest,

hvor substituentene i denne rest er like eller forskjellig

fra hverandre og er kloratomer, hydroksy- eller metoksygrupper,

Y et hydrogenatom eller en metoksygruppe,

D et hydrogenatom, en hydroksy-, acetoksy-, aminokarbonyloksy-, pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe eller gruppen S-Het, hvor Het betyr en

1- metyl-tetrazol-5-yl-, tetrazol-5-yl-, 3-metyl-l,2,4-tia-

diazol-5-yl-, 1,2,4-tiadiazol-5-yl-, 1,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2- metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metylamino-l,3,4-tiadiazol-

5-yl-, 2-dimetylamino-l, 3 , 4-tiadiazol-5-yl-, 2-f ormylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-acetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5^yl-, 1,2,3-triazol-4-yl- eller

1,2,4-triazol-3-yl-gruppe,

R et hydrogenatom, en metylgruppe, en cyklopropylrest, en

hydroksygruppe, en metoksy- eller etoksygruppe, en merkapto-

gruppe, en gruppe med den generelle formel

hvor og R^, kan være like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, alifatiske, forgrenete eller uforgrenete hydrokarbonrester som eventuelt kan inneholde en eller to dobbeltbindinger eller en trippelbinding og 1-6 karbonatomer, cykloalkylrester med 3-6 karbonatomer, med en cykloalkylrest

substituerte alkylgrupper med 3-6 karbonatomer i cykloalkyl-og 1 eller 2 karbonatomer i alkyldelen, eller R, og R2sammen kan danne en alkylenkjede med 2-7 karbonatomer, slik at man får en 3- til 8-leddet heterocyklisk ring,

L kan dessuten bety en

gruppe med den generelle formel

hvor R^betyr en formyl-, acetyl- eller etyloksy-karbonyl-gruppe; R kan videre bety en morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-S-oksyd- eller tiomorfolino-S,S-dioksyd-gruppe, videre kan R bety en gruppe med den generelle formel

NH-Z-X,

hvor

betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 karbonatomer eller en med substituenten X substituert cykloalkyl-gruppe med 3-6 karbonatomer, og

betyr en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en amino-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl- eller aminokarbonylaminogruppe eller en gruppe med de generelle formler

hvor i disse formler R^betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og R^betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller R^og R^kan sammen med et eventuelt mellomliggende nitrogenatom danne en 3- til 6-leddet monocyklisk, heterocyklisk ring,

kan videre bety en gruppe med den generelle formel

hvor n er 0 eller 1, og R b , R_ / og R0o, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, frie aminogrupper, alkylamino- eller dialkylaminogrupper, hydroksy- eller alkoksy-grupper, formylaminogrupper, alifatiske acylaminogrupper, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylamino-karbonylaminogrupper, nitro-, alkylsulfonylaminogrupper, formyl- eller alkylkarbonylgrupper, alkylkarbonyloksy-, alkoksykarbonyl- og alkoksykarbonyloksygrupper, aminokarbonyl-, alkyl- eller dialkylaminokarbonyl-, aminokarboksyl-, alkyl-aminokarboksyl-, dialkylaminokarboksyl- eller alkoksykarbonyl-aminogrupper, cyan-, merkapto-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-eller alkylsulfonylgrupper, aminosulfonyl-, alkyl- eller di-alkylaminosulfonylgrupper, hydroksysulfonylgrupper eller lineære eller forgrenete alkylgrupper, hvor hver alkylrest i de nevnte grupper kan inneholde 1-3 karbonatomer,

dessuten kan R bety en gruppe med den generelle formel -NH-g-Rg hvor Rg betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en fri aminogruppe eller en metyl- eller dimetylaminogruppe, og betyr et hydrogenatom eller en in vitro eller in vivo lett avspaltbar beskyttelsesgruppe.

Som karboksylbeskyttelsesgrupper er det her tale om slike som også tidligere er anvendt i tilknytning til penicilliner og cefalosporiner, særlig esterdannende grupper som ved hydrogenolyse eller hydrolyse eller andre behandlinger kan fjernes under milde betingelser, eller esterdannende grupper som lett kan avspaltes i den levende organisme.

Eksempler på in vitro lett avspaltbare beskyttelsesgrupper er f.eks. en benzyl-, difenylmetyl-, trityl-, t-butyl-, 2,2,2-trikloretyl- eller trimetylsilylgruppe.

Eksempler på in vivo lett avspaltbare beskyttelsesgrupper er f.eks. alkanoyloksyalkylgrupper, så som en acetoksyraetyl-, propionyloksymetyl-, 2-acetoksyetyl- eller pivaloyloksymetylgruppe eller en ftalidyl- eller indanylgruppe.

Hvis E betyr hydrogen, kan man også fremstille farmasøytisk forlikelige salter, som f.eks. alkali- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium-salter, ammoniumsalter eller organiske aminsalter, f.eks. med trietylamin eller dicykloheksylamin.

Hvis D betyr pyridinium eller aminokarbonylpyridinium, har<f>orbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, den generelle formel Ia

Særlig foretrekkes de forbindelser med den generelle

formel I hvor

i betyr en fenyl-, p-hydroksyfenyl-, 3,4-dihydroksyfenyl-,

2- eller 3-tienyl-, 2- eller 3-furyl-gruppe,

betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,

) betyr et hydrogenatom, en hydroksy-, acetoksy-, aminokarbonyloksy-, pyridinium-, 4-aminokarbonylpyridiniumgruppe eller en gruppe med den generelle formel -S-Het, hvor Het betyr en 3- metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl-, 1,2,4-tiadiazol-5-yl-, 1,3,4-tiadiazol-2-yl-, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-dimetylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-formylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-acetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, l-metyl-tetrazol-5-yl-, tetrazol-5-yl-, 1,2,3-triazol-4-yl-, 1,2,4-triazol-3-yl- eller en 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl-gruppe, og

har de følgende betydninger:

et hydrogenatom, en cyklopropylgruppe, en hydroksy- eller metoksygruppe eller en gruppe med den generelle formel

hvor R, og R^ har de ovenfor angitte betydninger; en gruppe med den generelle formel NH-Z-X, hvor Z og X har de ovenfor angitte betydninger; en gruppe med den generelle formel

hvorRg til Rg og n har de ovenfor angitte betydninger;

eller R er en formylamino- eller acetylaminogruppe eller en aminokarbonylaminogruppe, og E har de ovenfor angitte betydninger.

Spesielt foretrekkes de forbindelser med den generelle formel I hvor restene er definert som følger: A betyr en fenyl-, p-hydroksyfenyl-, 2-tienyl- eller 2- eller

3-furylgruppe,

Y betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,

E betyr et hydrogenatom eller en pivaloyloksymetylgruppe,

D betyr et hydrogenatom, en acetoksygruppe, en aminokarbonyl-gruppe eller gruppen -S-Het, hvor Het betyr en tetrazol-5-yl, en l-metyl-tetrazol-5-yl-, 1,3,4-tiadiazol-5-yl- eller

2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl-gruppe, og

R har de følgende betydninger:

et hydrogenatom, en cyklbpropylgruppe, en hydroksy- eller metoksygruppe, en dimetylaminogruppe eller en gruppe med den generelle formel

hvor R^betyr hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet acylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en cykloalkylrest med 3-6 karbonatomer, eller R er en gruppe med den generelle formel NH-Z-X, hvor -NH-Z særlig betyr en gruppe med formlene

og X betyr en hydroksy-, amino-, metoksy-, etoksy-, merkapto-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, aminokarbonylamino-, metylaminokarbonylamino-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, metylkarbonyl-, etylkarbonyl-, metylmerkapto-, etylmerkapto-, karboksy-, metylamino-, dimetylamino-, formylamino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-,

acetoksy-, metylsulfinyl- eller metylsulfonylgruppe, eller

betyr en 4'-hydroksycykloheksylaminogruppe. Videre er en særlig foretrukket betydning for R en gruppe med den generelle formel

hvor n betyr tallet 0 eller 1, og en eller to av restene Rb,, R_ og RQ betyr hydrogen-, klor- eller fluoratomer, metyl-, etyl-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, nitro-, formylamino-, åcetylamino-, aminokarbonylamino-, metylaminokarbonylamino-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, acetyl-, metylkarbonyloksy-, metoksykarbonyl-, karboksyl-, aminokarbonyl-, metyl- og dimetylaminokarbonyl-, cyan-, metylmerkapto-, metylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, etylaminosulfonyl-eller trifluormetylgrupper, og de øvrige rester R^, R^ og Rg betyr hydrogenatomer.

Dessuten er en acetylaminogruppe en særlig foretrukket betydning for R.

En helt spesielt foretrukket betydning for R er gruppen méd den generelle formel

hvorR^betyr et hydrogen- eller kloratom, en hydroksy-, nitro-, åcetylamino-, metylsulfinyl-, acetyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, metylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl- eller etylamino-sulf onyl-gruppe .

Cefalosporinforbindelsene med den generelle formel I kan foreligge i to tautomere former (nemlig av laktim- og av laktam-typen). Det er særlig avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel og arten av substituenten R, hvilken av de to former I eller I<1,>som dominerer:

Det skal forståes at de innledningsvis angitte forbindelser med den generelle formel I alltid omfatter begge tautomerer.

Forbindelsene med den generelle formel I kan med hensyn til chiralitetsentret C foreligge i begge de mulige R- og S-konfigurasjoner, men også som en blanding av disse to konfigura-sjoner. Særlig foretrukket er slike forbindelser som har en D=R-konfigurasjon. Når sluttproduktet er i D,L-form, kan man fremstille de rene D- og L-diastereomerer ved preparativ væskekromatografi (HPLC).

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles som følger: 1. For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor D har den angitte betydning med unntagelse av. en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor A, Y og E har de ovenfor angitte betydninger, og D har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, med et pyrimidinderivat med den generelle formel

hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen -NHCOOH, som for eksempel

hvor gruppene -NCO og -NHCOCl er særlig foretrukket. Det kan også anvendes blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formel III, hvor B delvis har den ene og delvis den annen av de ovenfor angitte betydninger, f.eks. gruppene

samtidig ved siden av hverandre.

Hvis E betyr et hydrogenatom, kan utgangs forbindelsene med

den generelle formel II anvendes i form av sine uorganiske eller organiske salter, f.eks. som trietylammoniumsalt eller natrium-

salt. Omsetningen kan da utføres i ønskede blandinger av vann med slike organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann,

så som ketoner, f.eks. aceton, cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, nitriler, f.eks. acetonitril, formamider,

f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller alkoholer, f.eks. isopropanol, eller i hek sametapol. Ved tilsetning av baserkl&deller anvendelse av buf f er opplåninger holder man da reaksjons- ^Ivi-1 blandingens pH-verdi i et område fra ca. 2,0 til 9,0, fortrinns-

vis mellom pH 6,5 og 8,0. Det er imidlertid også mulig å ut-føre omsetningen i vannfrie, organiske oppløsningsmidler, f.eks. halogenerte hydrokarboner så som kloroform eller metylenklorid under tilsetning av baser, fortrinnsvis trietylamin, dietylamin eller N-etylpiperidin. Videre kan omsetningen utføres i en blanding av vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel så som eter, f.eks. dietyleter, halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller metylenklorid, karbondisulfid, ketoner, f.eks. isobutylmetylketon, estere, f. eks. eddiksyreetylester, aromatiske oppløsningsmidler, f.eks. benzen, idet det da er hensiktsmessig å omrøre kraftig og å holde pH-verdien i et område fra ca. pH 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom 6,5 og 8,0, ved base-tilsetning eller ved anvendelse av bufferoppløsninger. Man kan imidlertid også utføre omsetningen i vann alene i nærvær av en organisk eller uorganisk base eller under tilsetning av buffer-stoffer.

Hvis E betyr en trimetylsilylgruppe, dvs. hvis man anvender som utgangsmaterialer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen silylderivatene av forbindelsene med den generelle formel II (f.eks. mono- eller hensiktsmessig de på amino- og karboksyl-gruppen silylerte di-trimetylsilylderivater) og omsetter dem med forbindelser med den generelle formel III, arbeider man vanligvis hensiktsmessig i vann- og hydroksyl-gruppefrie oppløs-ningsmidler, for eksempel i halogenerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid eller kloroform, benzen, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid. Tilsetning av baser er her ikke nød-vendig, men kan imidlertid i enkelte tilfeller være fordelaktig for å forbedre utbyttet og renheten av produktene. Som eventuelt tilsatte baser benyttes hensiktsmessig tertiære alifatiske eller aromatiske aminer så som pyridin eller trietylamin, eller sekundære aminer som er vanskelige å acylere på grunn av sterisk hindring, så som dicykloheksylamin.

Hvis E betyr en annen av de ovennevnte in vitro eller in vivo lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, f.eks. en difenyl-metylgruppe eller en pivaloyloksymetylgruppe, anbefales det likeledes å arbeide i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. i absolutt metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.

Mengden av den anvendte base bestemmes for eksempel av den ønskede opprettholdelse av en bestemt pH-verdi. Når en pH-måling og innstilling ikke foretas eller på grunn av mangel på tilstrekkelig mengde vann i fortynningsmidlet ikke er mulig eller ikke er rimelig, anvendes for ikke-silylerte forbindelser med den generelle formel II fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol-ekvivalenter base. Ved anvendelse av de silylerte forbindelser, benyttes fortrinnsvis opp til en molekvivalent base.

Som baser kan prinsipielt anvendes alle de i den organiske kjemi vanligvis anvendte organiske og uorganiske baser, så som alkali- og jordalkalimetallhydroksyder, jordalkalimetalloksyder, alkali- og jordalkalimetallkarbonater og hydrogenkarbonater, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer samt heterocykliske baser. For eksempel kan nevnes natrium-, kalium- og kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd, natrium- og kaliumkarbonat, natrium- og kaliumhydrogenkarbonat, etylamin, metyletylamin, trietylamin, hydroksyetylamin, anilin, dimetylanilin, pyridin og piperidin. Ved anvendelse av de silylerte utgangsmaterialer må imidlertid de ovenfor angitte begrensninger med hensyn til basenes art taes i betraktning.

Som buffersystemer kan alle vanlige bufferblandinger anvendes, f.eks. fosfatbuffer, citratbuffer og tris(hydroksymetyl)-amino-metan-buffer.

Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor et større område. Vanligvis arbeider man mellom -20 og +50°C, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C.

Reaksjonskomponentene med de generelle formler II og III kan uten videre omsettes med hverandre i ekvimolare mengder.

I enkelte tilfeller kan det. imidlertid absolutt være hensiktsmessig å anvende en av de to reaksjonskomponenter i overskudd, for dermed å lette rensningen av sluttproduktet eller for å

heve utbyttet.

2) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor D har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, ved omsetning av ureidokarboksylsyrer med den generelle formel IV,

hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, deres salter eller reaktive derivater, med 7-amino-cefalosporansyrederivater med den generelle formel V

hvor E og Y er som ovenfor angitt, og D har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonyl-pyridiniumgruppe.

Som reaktive derivater av ureidokarboksylsyrene med den generelle formel IV kan for eksempel anvendes deres syre-anhydrider, .f.eks. de som er avledet av klormaursyreestere, f.eks. klormaursyreetyl- eller -isobutylester, eller deres reaktive estere, f.eks. p-nitrofenylesteren eller N-hydroksysuccinimid-esteren, eller deres reaktive amider, så som N-karbonylimidazol-derivatet, men også deres syrehalogenider, så som det tilsvarende syreklorid eller deres syreazider. Prinsipielt kan man imidlertid anvende alle kondensasjonsmetoder som er kjent fra /3-laktamk j emien.

7-aminocefalosporansyrederivatene anvendes fordelaktig i form av et in vitro eller in vivo lett spaltbart derivat. Man kan for eksempel anvende forbindelsene med den generelle formel V hvor E har den innledningsvis angitte betydning med unntagelse av et hydrogenatom. Særlig foretrukne derivater er difenylmetyl-esteren, t-butylesteren, trimetylsilylesteren eller N,0-bis-trimetylsilylderivatet.

For eksempel omsettes ureidokarboksylsyren, dens salter eller dens reaktive derivater med 7-aminocefalosporansyrederivatene i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -40°C og +40°C, eventuelt i nærvær av en base. Hvis man for eksempel anvender et anhydrid av ureidokarboksylsyren, f.eks. anhydridet med etylklorformiat, foretas omsetningen under avkjøling, f.eks. ved -10°C til +10°C i nærvær av et tertiært amin, så som trietylamin eller N>N-dimetylanilin, i et oppløsningsmiddel,

så som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, kloroform, diklormetan, heksametapol eller i en blanding av disse oppløs-ningsmidler. Hvis man for eksempel omsetter en N-hydroksy-succinimidester av ureidokarboksylsyren med derivater med den generelle formel V, foretas omsetningen fortrinnsvis ved 0 til 20°C i nærvær av en base, som f.eks. trietylamin, i et oppløs-ningsmiddel så som dimetylformamid, diklormetan, dioksan eller i en blanding av slike oppløsningsmidler.

Omsetningen av en ureidokarboksylsyre med den generelle formel IV selv eller dens salter med forbindelser med den generelle formel V foretas fordelaktig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. i nærvær av N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid.

3) Forbindelsene med den generelle formel I hvor D enten betyr gruppen S-Het, hvor Het har de ovenfor angitte betydninger, eller en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, og E betyr hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor A, R og Y har de ovenfor angitte betydninger og E betyr hydrogen, enten med en forbindelse med den generelle formel hvor Het har de ovenfor angitte betydninger og M betyr et hydrogenatom eller et alkalimetall eller et jordalkalimetall, eller med pyridin resp. 4-aminokarbonylpyridin. Man får dermed en forbindelse med den generelle formel I hvor D betyr en -S-Het-, pyridinium- eller 4-aminokarbonylpyridiniumgruppe, og E betyr et hydrogenatom. For eksempel omsettes en forbindelse med formel VI med for eksempel 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazol i et oppløsningsmiddel, f.eks. vann, metanol, etanol, aceton, metyletylketon, tetrahydrofuran, acetonitril, eddiksyreetylester, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform eller en blanding av disse oppløsningsmidler. Fortrinnsvis anvendes et sterkt polart oppløsningsmiddel så som vann o.l. I dette tilfelle holdes reaksjonsoppløsningens pH-verdi fordelaktig på 2 - 10 og særlig på 4 - 8. Den ønskede pH-verdi kan innstilles ved tilsetning av. en bufferoppløsning så som natriumfbsfat. Reaksjonsbetingelsene er ikke gjenstand for noen spesielle begrensninger. Normalt foretas omsetningen ved en temperatur i området 0 til 100°C i løpet av en tid på noen timer. 4) En forbindelse med den generelle formel I hvor Y betyr en metoksygruppe, kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel I hvor Y betyr et hydrogenatom, omsettes i nærvær av metanol med et alkalimetall-metylat med den generelle formel M<+>0CH3~, hvor M<+>betyr et alkalimetall, og derefter med et halogeneringsmiddel. For dette blir et cefalosporin med den generelle formel I, hvor Y betyr et hydrogenatom, oppløst eller suspendert i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, metylenklorid, kloroform, dimetylformamid, metanol eller lignende eller i en blanding av ^.to av disse oppløsningsmidler. Til den erholdte oppløsning eller suspensjon setter man et alkalimetallmetylat sammen med metanol. Den erholdte blanding bringes til reaksjon, og reaksjonsblandingen omsettes derefter med et halogeneringsmiddel. Ved denne omsetning anvender man metanol i overskudd, og mengden av alkalimetallmetylat utgjør fortrinnsvis 2 til 6 ekvivalenter pr. ekvivalent av det anvendte cefalosporin. Uttrykket "i overskudd" betyr en mengde på mer enn en ekvivalent pr. ekvivalent av cefalosporinet. Alle omsetninger utføres ved -120 til -10°C og fortrinnsvis ved -100 til -50°C. En reaksjonstid på 5 til 30 minutter er tilstrekkelig. Omsetningen avbrytes ved sur-gjøring av reaksjonssystemet.

Halogeneringsmidlet som anvendes ved denne fremgangsmåte, er vanligvis kjent som kilde for positive halogenatomer, f.eks. Cl+, Br<+>eller J<+>. Eksempler på slike halogeneringsmidler er halogen, så som klor, brom osv.; N-halogenimider, så som N-klor-succinimid, N-bromsuccinimid o.l.; N-halogénamider så som N-klor-acetamid, N-bromacetamid, osv.; N-halogensulfonamider, så som N-klorbenzensulfonamid, N-klor-p-toluensulfonamid osv.; 1-halogenbenzotriazoler; 1-halogentriaziner, organiske hypo-halogenitter så som tert.-butylhypokloritt, tert.-butylhypo-joditt osv.; halogenhydantoiner, så som N,N-dibromhydantoin osv. Blant disse halogeneringsmidler foretrekkes tert.-butylhypokloritt. Halogeneringsmidlet anvendes i en mengde som er tilstrekkelig til å avgi en mengde positivt halogen som er ekvivalent med mengden av cefalosporinet med den generelle formel

(VI).

Egnede syrer for avbrytning av omsetningen er slike som

ved tilsetning til den kalde reaksjonsblanding ikke fører til at reaksjonsblandingen blir fast eller stivner til en høy-viskøs masse. Eksempler på egnede syrer er 98%ig maursyre, iseddik, trikloreddiksyre og metansulfonsyre. Efter avbrytning av omsetningen fjernes overskudd av halogeneringsmiddel ved behandling med et reduksjonsmiddel, f.eks. trialkylfosfitt, natrium-tiosulfat e.l.

De i henhold til fremgangsmåtene 1,2 og 4 fremstilte nye forbindelser, hvor E betyr en in vitro lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, kan efter kjente metoder fra cefalosporinkjemien overføres til de frie karboksylsyrer med den generelle formel I hvor E betyr et hydrogenatom. Således kan for eksempel en trimetylsilylgruppe lett fjernes ved vandig hydrolyse, og- benzhydrylgruppen for eksempel ved hydrolytisk spaltning med trifluoreddiksyre. Denne eliminering av beskyttelsesgruppene er kjent fra litteraturen.

Likeledes kan cefalosporinforbindelsene med den generelle formel I hvor E betyr et hydrogenatom, overføres til acyloksy-alkylesterne hvor E f.eks. betyr en pivaloyloksymetylrest ved at et alkalisalt av cefalosporinkarboksylsyren, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt, omsettes med et pivaloyloksymetyl-halogenid med formelen

hvor Hal betyr klor, brom eller jod. Andre egnede acyloksyalkyl-halogenider er f.eks. klormétylacetat, brommetylpropionat eller 1-brometylacetat.

Fremstilling av acyloksyalkylesteren med formel I foretaes ved at det aktuelle alkalisalt av stamsyren omsettes i et inert oppløsningsmiddel med et lite molart overskudd av jod-, brom-eller kloralkylesteren, så som pivaloyloksymetyljodid, ved romtemperatur eller lett forhøyet temperatur opp til ca. 40 til 45°C. Som oppløsningsmidler kan for eksempel anvendes aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller metylenklorid.

Indanylesteren med formel I hvor E betyr en rest med formelen

kan fremstilles ved at 5-indanol i et inert oppløsningsmiddel,

så som dioksan eller tetrahydrofuran, omsettes med den frie syre-form av en forbindelse med den generelle formel I hvor E betyr hydrogen, i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som et diimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid. Omsetningen foretas under om-røring ved en temperatur fra ca. 20 til 35°C over et tidsrom på ca. 6 til 8 timer. For isolering av indanylesteren blir reaksjons-blandingen først fortynnet med vann, hvorefter man fra-filtrerer det uoppløselige dicykloheksylurinstoff fra reaksjonsblandingen. Esteren ekstraheres derefter fra filtratet.

Indanylesteren kan også fremstilles ved at et anhydrid dannet av en cefalosporansyre med den generelle formel I og eddiksyre, omsettes med 5-indanol.

Ftalidylesteren med formel I hvor R3 betyr en ftalidyl-gruppe med formelen kan fremstilles ved at bromftalid med formelen

omsettes med et salt av en cefalosporansyre med den generelle formel I. Forestringen kan foretas ved at man oppvarmer langsomt en blanding av ekvimolare mengder av cefalosporinsaltet,

så som natrium- eller kaliumsaltet, og bromftalid i dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran eller blandinger derav.

Opparbeidelsen av den i henhold til fremgangsmåten erholdte reaksjonsblanding efter ferdig omsetning foretas ved metoder som er vanlige for /3-laktam-antibiotika. Det samme gjelder for isolering og rensning av sluttproduktene, for eksempel omdan-nelse av syren til andre salter med uorganiske eller organiske baser. For fremstilling av kalium- eller natriumsaltene er det særlig hensiktsmessig å felle disse salter fra en alkoholisk-eterisk oppløsning av den frie syre ved tilsetning av kalium-eller natrium-2-etylheksanoat, eller omsetning av den frie syre med den passende mengde natriumbikarbonat under pH-kontroll og påfølgende frysetørring.

Typiske utgangs forbindelser med den generelle formel II hvor A betyr fenyl, substituert fenyl eller tienyl, og D f.eks. betyr l-metyl-lH-tetrazol-5-yl eller 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, er kjent fra litteraturen, se f.eks. US-patent 3 641 021. Utgangsforbindelser med den generelle formel II hvor A betyr en furyl- eller tienylgruppe eller et hydrogenatom eller en metoksygruppe, beskrives f.eks. i J. Antibiotics 31, s. 546, resp.

s. 560 (1978).

Utgangsforbindelsene med den generelle formel V er også kjent fra litteraturen. Til slike 7-aminocefalosporansyresystemer hvor D betyr et heterocyklisk system, kommer man for eksempel når man omsetter 7-aminocefalosporansyre med den passende merkaptoheterocykliske forbindelse.

Utgangs forbindelsene med den generelle formel III kan for eksempel fremstilles ved omsetning av de passende 5-aminopyrimidiner med den generelle formel

hvor R er som ovenfor angitt, med fosgen. Denne omsetning foretas fortrinnsvis i et ikke-hydroksylgruppe-holdig oppløsnings-middel så som tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, dimet-oksyet.an eller heksametapol ved temperaturer mellom -40 og +60°C, fortrinnsvis mellom -10 og +20°C. Det anbefales da å binde det dannede hydrogenklorid ved hjelp av ekvimolare mengder av en inert organisk base så som trietylamin eller pyridin. Som opp-løsningsmiddel kan man også anvende pyridin i overskudd. Hvis de aktuelle aminopyrimidiner med den generelle formel VIII skulle være tungt-løselig i et av de nevnte oppløsningsmidler, kan fosgeneringen også utføres i heterogen fase. Videre kan ved en særlig foretrukket utførelsesform aminopyrimidinene med den generelle formel VIII ved behandling med et silylerings-middel så som heksametyldisilazan, trimetylklorsilan/trietylamin, trimetylsilyldietylamin eller N,O-bis-trimetylsilylacetamid over-føres til et vanligvis i de nevnte oppløsningsmidler meget lett-løselig, enkelt eller, i henhold til de tilstedeværende utskift-bare hydrogenatomer, fler-silylert aminopyrimidin som derefter

reagerer med fosgen til de tilsvarende forbindelser med den generelle formel III, idet man fortrinnsvis arbeider uten base-tilsetning. Alt efter arten av oppløsningsmidlet, temperaturen, mengden og arten av en eventuelt tilsatt base dannes enten over-veiende det tilsvarende isocyanat eller karbaminsyrehalogenid eller en blanding av disse to forbindelser. Alt efter beting-elsene foreligger isocyanatet med den generelle formel VI også

helt eller delvis som et med isocyanatene isomert dihydro-oksazolo-pyrimidin med den generelle formel Illa

eller en alt efter arten av substituenten R, enkelt eller fler-silylert analog.

De ved fosgenering dannede utgangs forbindelser med de generelle formler III resp. Illa eller blandinger derav eller silylerte analoger er vanligvis godt oppløselige i de ovennevnte oppløsningsmidler og kan efter fjernelse av overskudd av fosgen uten videre rensning omsettes direkte med de passende cefalosporinderivater med den generelle formel II.

Det er imidlertid også mulig å isolere mellomproduktet med den generelle formel Illa, eventuelt desilylere det med et protisk oppløsningsmiddel, for eksempel vann eller metanol, rense det på grunnlag av dets løselighetsegenskaper og omsette det på den ovenfor beskrevne måte.

Synteser for 2-substituerte 5-amino-4-hydroksy-pyrimidiner med den generelle formel VIII er beskrevet i tyske offentlig-gjørelseskrifter P 28 08 153 og P 29 10 190.

Ureidokarboksylsyrene med den generelle formel IV kan lett fremstilles ved omsetning av pyrimidinderivatene med den generelle, formel III med glycinderivater med den generelle formel IX

hvor A er som ovenfor angitt. Omsetningen foretas ved temperaturer mellom -20 og +40°C, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C, i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler kan her anvendes f.eks. blandinger av vann og organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann, f.eks. aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, etanol eller dimetylsulfoksyd. Eventuelt er det nødvendig å anvende et hydrogenhalogenidbindende

middel, og som et sådant kan for eksempel hensiktsmessig anvendes trialkylaminer så som trietylamin, eller uorganiske baser så som fortynnet natronlut.

Cefalosporinantibiotika anvendes i stor utstrekning ved behandling av sykdommer som fremkalles av patogene bakterier hos mennesker og dyr, og er særlig egnet for behandling av sykdommer som fremkalles av bakterier som er resistente overfor andre antibiotika, så som penicillinforbindelser, og for behandling av penicillin-ømfintlige pasienter. I tallrike tilfeller er det ønskelig å anvende et cefalosporinantibiotikum som er aktivt overfor både grampositive og gramnegative mikroorganismer, og det er foretatt omfattende undersøkelser med henblikk på å ut-vikle forskjellige typer cefalosporinantibiotika med bredt virkningsspektrum.

Ved disse undersøkelser er det funnet at det er vanskelig å finne cefalosporinantibiotika som ved siden av et bredt virk-nings-spektrum også har en høy aktivitet mot forskjellige stammer av Pseudomonas aeruginosa. På samme måte som på penicillinområdet er det riktignok forsøkt ved acylering av a-aminobenzylcefalosporiner å komme frem til Pseudomonas-aktive cefalosporiner, men det har imidlertid vist seg at slike forbindelser vanligvis er for lite aktive. Det består derfor et behov for å komme frem til nye cefalosporiner som har en øket aktivitet mot forskjellige stammer av Pseudomonas aeruginosa ved siden av et bredt virkningsspektrum.

Selv om det som nevnt i alminnelighet er og fortsatt blir forsket intenst med hensyn til acylderivater av a-aminobenzyl-derivater, er det bare publisert lite med hensyn til derivater hvor et heterocyklisk system er knyttet til cv-benzyl-karbonatomet i a-aminobenzylcefalosporiner over en ureidobro (-NHCONH-).

Bare i de tyske offentliggjørelseskrifter 2 710 979 og 2 650 826 beskrives cefalosporiner hvor pyridiner resp. kondenserte pyridiner er bundet til cefalosporinkjernen på nevnte måte. Disse forbindelser oppviser imidlertid en utilfredsstillende Pseudomonasvirkning.

I motsetning til dette er det funnet at noen av forbind-eisene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser med hensyn til antibiotisk aktivitet et bredt virkningsspektrum sammen med en uvanlig god virkning mot Pseudomonas-stammer. Den høye aktivitet strekker seg også til tallrike £-laktamase-dannende, gramnegative stammer, da disse forbindelser har en høy stabilitet overfor /3-laktamaser som dannes av en rekke gramnegative organ-ismer. Dessuten er de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, meget godt fo rlikelige, og de kan derfor anvendes til forebyggelse og behandling av lokale og systemiske infeksjoner i menneske- og veterinærmedisinen.

Som sykdommer som kan forhindres resp. helbredes ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan for eksempel nevnes slike i luftveiene, munnhulen og urinveiene. Forbindelsene virker særlig mot faryngitt, pneumonia, peritonitt,

pyelonefritt, otitt, cystitt, endokarditt, bronkitt, artritt

og generelle systemiske infeksjoner. Videre kan disse forbindelser anvendes som stoffer for konservering av uorganiske eller organiske materialer, særlig av organiske materialer så som

polymerer, smøremidler, farver, fibere, lær, papir og tre så vel som levnetsmidler.

Dette muliggjøres som nevnt ved at forbindelsene med den generelle formel I både in vitro og in vivo virker meget sterkt mot skadelige mikroorganismer, særlig mot grampositive og gramnegative bakterier og bakterielignende mikroorganismer, og de utmerker seg særlig ved et bredt virkningsspektrum.

Med disse cefalosporinderivater kan man for eksempel be-handle og/eller forhindre lokale og/eller systemiske sykdommer som forårsakes av de følgende mikroorganismer eller av blandinger av de følgende mikroorganismer: Micrococcaceae, så som stafylokokker;

Lactobacteriaceae, så som streptokokker;

Neisseriaceae, så som neisserier;

Coryhebacteriaceae, så som korynebakterier;

Enterobacteriaceae, så som Escherichiae-bakterier av Coli-gruppen;

Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumoniae;

Proteae-bakterier av Proteus-gruppen, f.eks. Proteus vulgaris;

Salmonella-bakterier, f.eks. S.thyphimurium;

Shigella-bakterier, f.eks. Shigella dysenteriae;

Pseudomonas-bakterier, f.eks. Pseudomonas aeruginosa;

Aeromonas-bakterier, f.eks. Aeromonas lique faciens;

Spirillaceae, så som Vibrio-bakterier, f.eks. Vibrio Cholerae;

Parvobacteriaceae eller Brucellaceae, så som Pasteurella-bakterier;

Brucella-bakterier, f.eks. Brucella abortus;

Haemophilus-bakterier, f.eks. Haemophilus influenzae; Bordetella-bakterier, f.eks. Bordetella pertussis; Moraxella-bakterier, f.eks. Moraxella lacunata;

Bacteroidaceae, så som Bacteroides-bakterier;

Fusiforme-bakterier, f.eks. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-bakterier, f.eks. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, så som aerobe sporedannere, f.eks. Bacillus anthracis;

anaerobe sporedanner-Chlostridier, f.eks. Chlostridium perfringens;

Spirochaetaceae, så som Borrelia-bakterier;

Treponema-bakterier, f.eks. Treponema pallidum;

Leptospira-bakterier, så somLeptospira interrogans.

Den ovenstående liste over mikroorganismer er kun eksempler og skal ikke representere noen begrensning.

Spesielle eksempler på forbindelser med den generelle formel I er angitt i den følgende tabell:

Virkningen av eefalosporinene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan for eksempel demonstreres ved følgende undersøkelser:

1. In vitro forsøk

For undersøkelsene ble metoden med rekkefortynningsprøver

1 mikrotitersystem anvendt. Undersøkelsen av forbindelsene med hensyn til bakteriostase ble foretatt i flytende medium. Bakteriostasevirkningen ble undersøkt ved følgende konsentrasjoner: 80; 40; 20; 10; 5; 2,5; 1,25; 0,6; 0,3; 0,08 og 0,02/ug/ml.

Det ble benyttet et næringsmedium med følgende sammensetning:

10 g pepton, 8 g kjøttekstrakt-oksoid, 3 g natriumklorid og

2 g sek. natriumfos fat fortynnes med destillert vann til 100 ml (pH 7,2-7,4). Bare ved undersøkelsen mot streptokokker ble 1% glukose tilsatt. Primærkulturenes alder var ca. 20 timer. Innstillingen av bakteriesuspensjonen ble foretatt på et foto-meter (ifølge "Eppendorf") (reagensglass-tverrsnitt 14 mm, filter 546 nm) på grunnlag av uklarheten i en bariumsulfat-sammenligningssuspensjon, som ble oppnådd med en bariumsulfat-oppslemning dannet ved tilsetning av 3,0 ml l%ig bariumklorid-oppløsning til 97 ml l%ig svovelsyre. Efter innstillingen bleStreptococcusAronson i forholdet 1:15 og de øvrige prøve-bakterier i forholdet 1:1500 fortynnet videre med en koksalt-oppløsning. 16 mg av prøveforbindelsen ble innveiet i 10 ml målekolber og fortynnet med oppløsningsmidlet til merket. Den videre fortynningsrekke ble foretatt med destillert vann eller det passende oppløsningsmiddel.

Fordypningene i mikrotiterplatene ble fylt med 0,2 ml næringsmedium, 0,01 ml av den ønskede fortynning av prøveforbind-elsen og.med en dråpe bakteriesuspensjon (0,01 ml) og dyrket i 18 til 20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddelkontroll ble alltid tatt med.

Avlesingen ble foretatt makroskopisk, slik at man fikk den aktuelle grensekonsentrasjon (= laveste, ennu bakteriostatisk aktive konsentrasjon).

Som prøveorganismer ble benyttet:

Staphylococcus aureus SG 511, St. aureus E 88 (/3-1 akt arnas e-bærer), Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis og Pseudomonas aeruginosa Walter, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 og 272, Proteus mirabilis Hamburgensis, Proteus rettgeri Eb. cloaceae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (/3-laktarnase-bærer) .

I den følgende tabell 1 er de fundhe minimale hemmende konsentrasjoner (MIC) for typiske representanter for de nye forbindelser angitt:

Natriumsalter av forbindelsene med den generelle formel I med følgende betydninger for A, R, Y og D:

Som sammenligningsforbindelser ble anvendt to typiske kommersielle cefalosporiner.

I

Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral og subkutan administrering av forbindelsene ifølge tabell 1 til hvite laboratoriemus i stigende doser.

LD,-Q er den dose som medfører at 50% av dyrene dør i løpet av 8 dager efter administreringen. Samtlige forbindelser viser ved oral administrering en LD^q på over 4 g/kg, ved subkutan administrering en LD^g på over 3 g/kg, dvs. at ved 3 g/kg døde ingen dyr, og forbindelsene er dermed i praksis ugiftige.

En rekke av de nye forbindelser ble undersøkt in vivo på eksperimentelle infeksjoner hos mus. Man anvendte som patogene

bakterier E. coli ATCC 11775 og Pseudomonas aeruginosa Walter. Det ble fremkalt en intraperitoneal infeksjon med 0,2 ml av

en bakteriesuspensjon (med 5% mucin). Dette svarer til ca. 1,4 x 10^ mikroorganismer av arten E. coli resp. 1,3 x 10^ Pseudomonas/mus. Hunnmus av stammen NMRI ble oppdelt i grupper på hver 10 dyr, to grupper ble ubehandlet, og de øvrige grupper ble behandlet subkutant med forskjellige doser av de aktuelle nye cefalosporiner for å bestemme ED^q (dose hvor 50% av

dyrene overlevde). For E. coli-infeksjonen ble behandling foretatt tre ganger den første dag (1, 4 og 7 timer efter infeksjonen) og to ganger annen dag. Ved Pseudomonas-infeksjonen ble behandling foretatt første dag seks ganger (1,3,5,7,9 og 11 timer efter infeksjonen) og to ganger daglig de derpå følgende to dager.

Observasjonstiden utgjorde i begge tilfeller 7 dager.

Resultatene av disse forsøk med representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i tabell 2.

b) Pseudomonas ( s. c. administrering) :

Også her viser det seg igjen at det er en betydelig

overlegenhet hos de nye forbindelser sammenlignet med sammen-lignings forbindelsen .

De nye forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater

for behandling av infeksjonssykdommer både hos mennesker og dyr.

Som foretrukne farmasøytiske preparater kan nevnes

tabletter, dragéer, kapsler, granulater, stikkpiller, oppløs-ninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geleer, kremer, puddere og spray-preparater. Fordelaktig anvendes det aktive stoff eller en blanding av forskjellige aktive stoffer med den generelle formel I i human- eller veterinærmedisinen i en dosering mellom 5 og 500, fortrinnsvis 10-200 mg/kg kroppsvekt pr. døgn, eventuelt i form av flere enkeltadministreringer. En enkeltadministrering inneholder det aktive stoff eller de aktive stoffer, fortrinnsvis i mengder på ca. 1 til ca. 250, særlig 10 til 60 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig

å avvike fra de nevnte doseringer, og særlig avhengig av arten og kroppsvekten av individet som skal behandles, arten og graden av sykdommen, arten av preparatet og administrerings formen for legemidlet og dessuten det tidsrom resp. intervall i løpet av

hvilket administreringen skjer. således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor angitte mengde aktivt stoff, mens i andre tilfeller er det nød-vendig med mer enn den angitte mengde aktivt stoff. Fast-leggelse av den til enhver tid nødvendige optimale dosering og administrasjonsform for de aktive stoffer kan lett foretas av enhver fagmann på grunnlag av hans fagkunnskap.

Når det. gjelder anvendelse som fortilsetningsmidler, kan de nye forbindelser anvendes i vanlige konsentrasjoner og til-beredninger sammen med forstoffet resp. med forstoffpreparater eller med drikkevannet. Derved kan en infeksjon med gramnegative eller grampositive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes,^og likeledes kan man oppnå en forbedring av veksten og en forbedring av f orutnyttelsen

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere^

Eksempel 1 o

Fremstilling av ureidokarboksylsyrene

a) D- a-( 2- cyklopropyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidinyl)- ureido- p-hydroksy- fenyleddiksyre

1,8 g 5-amino-2-cyklopropyl-4-hydroksy-pyrimidin (0,012 mol) oppløses i 80 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 1,65 ml

trietylamin. Denne oppløsning settes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 1,20 g fosgen.i 25 ml tetrahydrofuran. Man om-rører videre under isavkjøling i ca. 10. minutter. Derefter bobles nitrogen gjennom oppløsningen for å fjerne uomsatt fosgen. En suspensjon av 2,0 g (0,012 mol) D-a-amino-p-hydroksy-fenyl-eddiksyre i 50 ml tetrahydrofuran og 20 ml. vann bringes i opp-løsning ved tilsetning av 12 ml ln natronlut under avkjøling og omrøring. Til denne oppløsning settes dråpevis under isavkjøl-ing den ovenfor fremstilte suspensjon, idet pH-verdien holdes pa 8,0-8,5 med n Natronlut. Omrøring fortsettes i en time ved 5°C og i 2 timer ved romtemperatur. Derefter fjernes tetrahydrofuran i vakuum, og den gjenværende vandige oppløsning ut-rystes to ganger med eddiksyreetylester ved pH 8,0-8,5. Den vandige fase dekkes derefter med 200 ml etylacetat og innstilles på pH 1,5 under avkjøling og omrøring med fortynnet saltsyre.

Dét organiske skikt fraskilles, og den vandige fase utristes ytterligere en gang med 50 ml etylacetat, de organiske faser samles, tørres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum.

Utbytte: 3,0 g (73%)

IR-spektrum: 3320 (bredt), 1650, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum (CDCl3+ D20) Signaler ved ppm: 1,15 (m, 4H) 1,9

(m, lH), 5,45 (s, lH), 6,9 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,6 (s, lH)

I henhold til denne fremgangsmåte ble ureidokarboksylsyrene i den følgende tabell fremstilt:

t) D - a -( 4- hydroksy- 2-( 4'- hydroksycykloheksylamino- 5- pyrimidinyl)-ureido- p- hydroksy- fenyleddiksyre

2,24 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-hydroksycykloheksylamino)-pyrimidin oppvarmes sammen med 7,5 g trimetylsilyldietylamin i 10 minutter til 80°C. Derefter inndampes det hele i vakuum til tørrhet, og dét faste produkt oppløses i 60 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen. Denne oppløsning settes dråpevis under isavkjøling til 1,05 g fosgen, oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Man omrører videre i 5 minutter ved romtemperatur og inndamper i vakuum til omtrentlig det halve volum. Den videre omsetning med 1,7 g p-hydroksyfenyl-glycin foretas

analogt med eksémpel la). Opparbeidelse foretas som følger: Den vandige fase utristes to ganger med etylacetat ved pH 7,0 og surgjøres derefter under isavkjøling med 2 n saltsyre til pH 3,0. Det utfelte produkt avsuges og tørres.

Utbytte: 1,84 g (44%).

IR-spektrum: 3400 (bredt), 1670, 1550 cm<-1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 1,8 (m, 8H),

3,8 (m, 2H), 5,1 (s, lH), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,0 (s, lH).

Analogt med det ovenstående ble følgende ureidokarboksylsyrer fremstilt:

az) D- a-( 2- p- aminosulfonylanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidinyl)-ureido- p- hydroksy- fenyleddiksyre 1,405 g (0,005 mol) 5-amino-2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-pyrimidin oppslemmes i 50 ml tørr tetrahydrofuran og oppvarmes med 4 g trimetylsilyldietylamin under tilbakeløps-kjøling inntil fullstendig oppløsning er oppnådd (10-30 minutter). Oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum, opptas igjen i 50 ml tetrahydrofuran og settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 530 mg fosgen i 35 ml tørr tetrahydrofuran.

Man omrører i 10 minutter ved romtemperatur og inndamper derefter til tørrhet i vakuum. Det gjenværende faste produkt tilsettes under isavkjøling 30 ml metanol, hvorved oppløsning inntrer. Efter kort tid faller analyserent 7-p-aminosulfbnyl-anilino-2-hydroksy-oksazolo-[5,4-d]-pyrimidin ut, som avsuges og tørres.

1,3 g av det således isolerte mellomprodukt settes por-sjons-vis under isavkjøling til en oppløsning av 700 mg (4,5 mmol) p-hydroksyfenylglycin, fremstilt med 4,5 ml 1 n natronlut i 50 ml 80%ig tetrahydrofuran. pH-verdien holdes på ca. 7,5. Den videre omsetning og opparbeidelse skjer analogt med eksempel lt).

Utbytte: 1,36 g (76%),

IR-spektrum: 3300 (bredt), 1640, 1530, 1155 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 5,15 (s, lH),

6,77 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,80 (q, 4H), 8,31 (s, lH).

Analogt ble fremstilt:

Eksempel 2

Natrium-7-jTD-cv-[ (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido^-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4- karboksylat

1,72 g (0,005 mol) av den ifølge eksempel la) erholdte ureidokarboksylsyre oppløses sammen med 2,1 g 7-amino-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre-benzhydrylester (0,005 mol) i metylenklorid. Til oppløsningen settes under isavkjøling 1,15 g (0,0055 mol) dicykloheksylkarbodiimid, og oppløsningen omrøres i 8 timer ved 5°C. Derefter frafiltreres dannet urin-stoff og man foretar inndampning til tørrhet. For å fjerne ubetydelige forurensninger foretas kromatografering over en silikagelkolonne (metylenklorid-metanol 12:1 som elueringsmiddel). Utbytte av benzhydrylester 3,2 g (82%).

Det således erholdte produkt suspenderes i litt metylenklorid og omrøres under isavkjøling i 30 minutter med. 2 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre. Derefter tilsettes 50 ml toluen to ganger, og det hele inndampes til tørrhet i vakuum. Det dannede produkt tilsettes eter og isoleres ved avsugning. Ved tilsetning av den beregnede mengde natriumetylheksanoat i metanol og tilsetning av eter utfelles natriumsaltet som avsuges og tørres i vakuum.

Utbytte av natriumsalt: 2,23 g (91%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1615, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 1,20 (m, 4H) ,

1,95 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 4,85 (q, 2H), 4,40

(d, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,60 (d,lH), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,50 (s, 1H).

Eksempel 3

Natrium-7-^D-Q!-[ (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido3-3-[ (l-metyl-tetrazol-5-^yl) - tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

3,44 g (0,01 mol) av ureidokarboksylsyren fra eksempel 1 a omsettes på analog måte, som beskrevet i eksempel 2, med 4,94 g (0,01 mol) 7-amino-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyrebenzhydrylester.

Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 4,52 g (65%) natriumsalt.

IR-spektrum 1760, 1660, 1610, 1540 cm<-1>;NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 1,25 (m, 4H) , 1,90 (m, 1H), 3,50 (q, 2H), 3,90 (s, 3H) , 4,30 (q, 2H, delvis dekket av LM), 4,80 (d, lH), 5,50 (s, 1H),.5,70 (d, lH), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,45 (s, lH) .

Eksempel 4

Natrium-7-^D-a-t (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureidoj-p-hydroksy-f enylacetamido^}-3-[ (2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

fremstilles ved å gå ut fra 700 mg (0,002 mol) av ureidokarboksylsyren fra eksempel 1 a og 1,02 g (0,002 mol) 7-amino-3-[(2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-benzhydrylester. Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 540 mg (39%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1540 cm"<1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,0 (m, 4H),

1,9 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,90 (d, 1H) 5,50 (s, 1H) , 5,65 (d, lH) , 6,75 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 8,45 (s, lH).

Eksempel 5

Natrium-7-£D,L-G!-[ (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-2-tienylacetamidol-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin får man ved å gå ut fra 1,0 g (0,0029 mol) av ureidokarboksylsyren fra eksempel 1 b og 1,5 g (0,003 mol) av den i eksempel 3 anvendte benzhydrylester og utfører omsetningen analogt med eksempel 2. Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 930 mg (48%) natriumsalt. IR-spektrum 1760, 1660, 1610, 1540 cm"<1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0 (m, 4H),

1,9 (m, lH), 3,55 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,90 (dd, 1H), 5,5 (dd, lH), 5,75 (d, lH), 6,9 (m, 2H), 7,35 (d, lH), 8,40 (s, 1H).

Eksempel 6

Natrium-7-£D-Q!-[ (2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido^-3-[ (2-metyl-1, 3, 4- tiadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin får man fra 950 mg (0,2 mmol) av ureidokarboksylsyren fra eksempel 1 az) og 900 mg av difenylmetyl-esteren av 7-amino-3-[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cefalosporansyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Som opp-løsningsmiddel anvendes en 2:1 blanding av metylenklorid og dimetylformamid. Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 821 mg (54%) natriumsalt. IR-spektrum 17 60, 1660, 1600, 1150 cm"<1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 2,7 (s, 3H),

3,50 (q, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,90 (d, lH), 5,50 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,7 ( å, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,37 (s, lH).

Eksempel 7

Natrium-7-^D-a-[(4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoT-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin fremstilles analogt med eksempel 2, ved at man går ut fra 3,55 g (0,0l mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel le og 4,94 g (0,01 mol) av det i eksempel 3 anvendte cefalosporinderivat.

Utbytte efter avspaltning av beskyttelsesgruppen: 3,65 g natriumsalt (51%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1610, 1545 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,15 (d, 6H) , 3,55 (q, 2H), 3,90 (s, 3H + m, lH), 4,30 (q, 2H), 4,95 (d, lH), 5,4 (s, lH), 5,6 (d, lH), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, lH).

Eksempel 8

Natrium-7-£D-ev-[ (4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilles analogt med eksempel 2 ved å gå ut fra 500 mg (0,0014 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 e og 720 mg (0,0014 mol) av cefalosporinet anvendt i eksempel 4. Utbytte efter avspaltning av benzhydrylgruppen: 460 mg (46%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,15 (d, 6H), 2,75 (s, 3H) , 3,55 (q, 2H) , 3,95 (m, lH) , 4,25 (q,. 2H delvis dekket av LM), 5,0 (d, lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,85

(d, 2H), 7,35 (d, 2H) , 8,05 (s, lH).

Eksempel 9

Natrium-7-<TD,L-a;-[ (4-hydroksy-2-propylamino-5-pyrimidinyl ureido]-2-furylacetamido}-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel 2 omsettes 670 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lf (0,002 mol) med 1,0 g (0,0021 mol) av cefalosporin-benzhydrylesteren som også ble anvendt i eksempel 3. Efter avspaltning av benzhydryl-beskyttelsesgruppen får man

680 mg (50%) natriumsalt.

IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1545 cm"<1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0 (t, 3H),

1,6 (q, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35

(q, 2H) , 4,95 (dd, lH),. "5,45 (dd, lH) , 5,75 (d, lH) , 6,4 (m, 2H) , 7,6 (s, lH), 8,05 (s, lH).

Eksempel 10

Natrium — 7-£d-G!-[ ( 4-hydroksy-2-(2 ' -metylallylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido^-3-[(1-metyl-tetrazol- 5- yl) - tiometyl ] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilles analogt med eksempel 2 ved å gå ut fra 370 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 1) og 500 mg (0,001 mol) av benzhydrylesteren som også ble anvendt i eksempel 3.

Efter avspaltning av benzhydryl-beskyttelsesgruppen får man

385 mg natriumsalt (53,5%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1540 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,85 (bredt s, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (m, 2+1 H), 5,40 (s, 1H), 5,55 (d, lH), 6,7 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, lH).

Eksempel 11

Natrium-7-^D,L-a-1 (4-hydroksy-2- (4 ' -hydroksycykloheksylami.no) -

5-pyrimidinyl)-ureido]-2-tienylacetamidoJ-3-[(2-metyl-tiadiazol-5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 2. Man går ut fra 815 mg (0,002 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lv og 1,0 g av benzhydrylesteren av 7-amino-3-[(2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre (0,002 mol).

Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 640 mg natriumsalt (42,5%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1615, 1540 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,8 (m, 8H),

2,7 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,5-4,1 (m, 1+lH), 4,40 (q, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,45 (dd, lH), 5,70 (d, lH), 6,9 (m, 2H),

7,3 (d, lH), 8,05 (s, 1H).

Eksempel 12

Natrium-7-fD,L-a-[(4-hydroksy-2-p-hydroksyanilino)-5-pyrimidinyl)-ureido] -2-tienylacetamido]>-3-[ l-metyl-tetrazol-5-yl) -tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 2. Man går ut fra 400 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lah) og 500 mg av benzhydrylesteren ifølge eksempel 3 (0,001 mol). Efter.avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 220 mg natriumsalt (29,5%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1540 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,45 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (q, 2H, delvis dekket av LM), 4,95 (dd, lH), 5,50 (dd, lH), 5,65 (d, lH), 7,0 (m, 2H), 7,5 (m, 5H), 8,25

(s, lH).

Eksempel 13

Natrium-7-]]D-Q!-[ (2-acetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - p-hydroksy-fenylacetamido^}-3-[ (2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel 2, ved å gå ut fra 1,0 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lax) (0,0028 mol) og 1,53 g

(0,003 mol) 7-amino-3-[(2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-benzhydrylester.

Utbytte av natriumsalt 750 mg (36%).

IR-spektrum: 1760,. 1660, 1610, 1545 cm"1;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,3 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,95 (d, lH), 5,40 (s, 1H), 5,60 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, lH).

Analogt ble dessruten fremstilt: Natrium-7-^D-Q!-[ (2-p-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksyAfenylacetamidoj-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat

Natrium-7-^D-a-f /2-p-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-t(2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometyl] -cef-3-fém-4-karboksylat Natrium-7-^D-o;y[ (2-cykloheksylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoj-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4- karboksylat/ Natrium-7-^Dyo!-[ ( 4-hydroksy-2- (4 ' -hydroksy-cykloheksylamino) - 5- pyrimidinMtL) -ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido"]-3-[ (2-metyl-tiadiazol-5|ryl) -tiometyl] -cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-yb-a-t (2-sek. -butylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -

,;

ureido]-p-hydroksy-fenylacétamido^-3-t(1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl] -|'cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 14

Natrium-7-5"D-cv-[ (2- (3 ' -aminosulfonylpropylamino) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoj-3-[(1-metyl-tetrazol- 5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel 6 ved å gå ut fra 600 mg (1,36 mmol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 ab) og 680 mg av cefalosporinet ifølge eksempel 3 (1,36 mmol).

Man får efter avspaltning av beskyttelsesgruppen 460 mg natriumsalt .(42%). IR-spektrum 1760, 1655, 1610, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,0 (m, 2H), 2,75 (m, 21- 1), 3,35 (m, 2H), 3,5(m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,35

(m, 2H), 4,90 (d, lH), 5,4 (s, lH), 5,6 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,10 (s, lH).

Eksempel 15

Natrium-7-^D-a-t (2 - (3 1 -aminosulf onylpropyl.amino) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoj-3-acetoksy-metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel 6 resp. 14, men ved å gå ut fra cefalosporinderivatet ifølge eksempel 2.

Utbytte 47,5%;

IR-spektrum: 1760, 1650, 1615, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 2,0 (m, 2H) ,

2,1 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,80

(q, 2H + d, lH), 5,45 (s, lH), 5,60 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).

Eksempel 16

Natrium-7-^D-o;^[ (2-(31-aminokarbonylpropylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-[(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel 6, ved å gå ut fra 800 mg

(1,9 mmol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 ac) og 950 mg av cefalosporinderivatet ifølge eksempel 3.

Efter avspaltning av beskyttelsesgruppen får man 602 mg natrium-, salt (40,5%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1610, 1555 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD^QD) signaler ved ppm: 1,9 (t, 2H),

2,45 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,95 (d, lH), 5,5 (s, 1H), 5,65 (d, lH), 6,75 (d, 2H),

7,3 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).

Eksempel 17

Natrium-7-^D-a-f(2-(2'-acetylaminoetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-[(1-metyl-tetrazol- 5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel 6, ved å gå ut fra 425 mg av ureidokarboksylsyren fra eksempel 1 ae) (1,0 mmol) og 500 mg

av cefalosporinderivatet ifølge eksempel 3.

Utbytte: 355 mg natriumsalt (46,5%);

NMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 2,2 (s, 3H),

2,7 (m, 2H), 3,2 - 3,5 (m, 4H) , 3,95 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 4,90 (d, lH) , 5,45 (s, lH), 5,60 (d, lH) , 6,85 (d, 2H)., 7,35 (d, 2H), 8,10 (s, lH) .

Eksempel 18

Natrium-7-^D-Q!-[ (2-p-aminosulfonylbenzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido^-3-[(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel 6, ved å gå ut fra 1,0 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 ak) (2,05 mmol) og 1,1 g av cefalosporinderivatet ifølge eksempel 14 (2,2 mmol). Utbytte: 950 mg (54,8%) natriumsalt;

IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1550 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,5 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,55 (s, bredt, 2H), 4,9 (d, lH), 5,4 (s, lH), 5,6 (d, lH), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5

(d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,1 (s, lH).

Eksempel 19

Natrium-7-£D-a-[ 2-p-aminosulfonylbenzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido^-3-acetoksy-metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntese analogt med eksempel 6, ved å gå ut fra 700 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 ak) (1,43 mmol) og 600 mg av cefalosporinderivatet ifølge eksempel 2.

Utbytte: 535 mg (47%) natriumsalt.

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,05 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,9 (m, 2 + lH), 5,5 (s, lH), 5,6 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,1 (s, lH).

Eksempel 20

Natrium-7-£D-Q!-[ (2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoj-3-t (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

1,2 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 åz)

(2,53 mmol) oppløses i 30 ml tørr dimetylformamid og tilsettes en oppløsning av 1,36 g 7-amino-3-(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cefalosporankarboksylsyre-difenylmetylester (2,75. mmol)

i 50 ml tørr metylenklorid. Under isavkjøling tilsetter man 0,57 g dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 30 ml tørr metylenklorid og omrører ved denne temperatur i 8 timer. Metylen-kloridet fjernes i vannstrålevakuum, og dicykloheksylurinstoffet frafiltreres. Derefter inndamper man til tørrhet i høyvakuum og utrører residuet to ganger med 40 ml metanol hver gang og en gang med metylenklorid. Det gjenværende faste produkt avsuges. Det ér ifølge tynnskikt-kromatogrammet (utviklingsmiddel metanol/metylenklorid 1:5) enhetlig.

Avspaltningen av difenylmetylester-gruppen foretas analogt med eksempel 2.Fremstillingen av natriumsaltet foretas i dimetylformamid med natriumheksanoat.

Utbytte: 1,2 4 g (61%) natriumsalt (inneholder ifølge NMR-spektrum ca.. 1 mol dimetylf ormamid) .

NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 3,45 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,35 (m, 2H, delvis dekket avLM), 4,88 (d, lH), 5,45 (s, 1H), 5,55 (d, lH), 6,72 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,7

(d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,38 (s, lH).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1605, 1150 cm"<1.>

Analogt med det ovenstående ved å gå ut fra 7-amino-3-(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cefalosporankårboksylsyre-difenylmetyl-ester resp. 7-amino-3-acetoksymetyl-cefalosporan-karboksylsyre-difenylmetylester og den tilsvarende ureidokarboksylsyre syntetiseres følgende cefalosporiner:

Eksempel 44

NatriUm-7-^D-o?-t (4-hydroksy-2-propylamino-5-pyrimidihyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-acetoksymetyl-cef^3-em-4- karboksylat

Til en oppløsning av 3,35 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel ld (0,01 mol) i 30 ml vannfri metylenklorid og 10 ml dimetylformamid setter man 1,01 g (0,01 mol) N-metylmorfolin. Oppløsningen avkjøles til -15°C, og ved denne temperatur tilsettes den en oppløsning av 1,1 g (0,01 mol) klormaursyreetylester i 5 ml metylenklorid. Den erholdte blanding holdes i 45 minutter ved denne temperatur. Til en suspensjon av 2,72 g (0,01 mol) 7-aminocefalosporansyre i 80 ml vannfri acetonitril setter man separat 3 g N,O-bis-trimetylsilylacetamid, hvorved man får en oppløsning. Oppløsningen avkjøles til -20°C og settes dråpevis til den ovenfor beskrevne oppløsning. Derefter omsettes blandingen ved -10°C i 60 minutter og ved +10°C også i 60 minutter. Efter denne tid tilsetter man 5 ml metanol og fra-filtrerer uoppløselig materiale. Derefter fjernes oppløsnings-midlet i vakuum.. Residuet opptas i 100 ml vann, og oppløsningen innstilles på pH 7,5. Ved denne pH-verdi utristes to ganger med eddiksyreetylester og den organiske fase kastes. Den vandige fase innstilles på pH 2,9 under isavkjøling med fortynnet saltsyre, det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt vann og tørres i vakuum. Den vandige oppløsning utristes ytterligere to ganger med etylacetat, etylacetat-fasen tørres, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Man får en annen porsjon, som i henhold til tynnskikt-kromatogrammet er identisk med det først oppnådde produkt. Begge de faste produkter samles og oppløses i 80 ml tørr metanol med den beregnede mengde natriumetylheksanoat. Noe uoppløselig produkt frafiltreres, og for å oppnå fullstendig utfelning tilsettes eter. Det utfelte, faste produkt avsuges og tørres.

Utbytte: 3,18 g natriumsalt (53%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1545 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:.1,0 (t, 3H), 1,65 (q, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,2 (q, 3H), 3,45 (q, 2H), 4,80 (q,

2H + d, lH), 5,50 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,75 (d, 2H), 7,30

(d, 2H), 8,05 (s, lH).

Eksempel 45

Natrium-7-£D-cy-[ (4-hydroksy-2- (4 ' -hydroksycykloheksylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido2-3-karbamoyl-oksymetyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra 1,32 g (0,005 mol) 7-amino-3-karbamoyloksymetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre og 2,02 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lt (0,005 mol).

Utbytte av natriumsalt: 1,47 g (41%).'

IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1540 cm"1;

NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,8 (m, 8H), 3,55 (q, 2H), 3,6-4,1 (m, lH+ lH), 4,8 (bredt, 2H + lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,85 (d, 2H), 7,35.(d, 2H), 8,0 (s, lH).

Eksempel 46

Natrium-7-£D,L-e>!-[ (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-2-furylacetamido3-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra

310 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lc) med 330 mg (0,001 mol) 7-amino-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte: 345 mg natriumsalt (53,5%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1610, 1540 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0 (m, 4H), 1,95 (m, lH), 3,50 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,95 (dd, lH), 5,45 (dd, lH), 5,70 (d, lH), 6,4 (bred d, 2H), 7,6 (s, lH), 8,45 (s, 1H).

Eksempel 47

Natrium-7-^D-c<y->f 4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksyfenylacetamido]j-3-1 (2-metylamino-tiadiazol

- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra

670 mg (0,002 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel le) og 720 mg (0,002 mol) 7-amino-3[(2-metylamino-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte: 870 mg natriumsalt (62%).

IR-spektrum: 1760, 1665, 1615, 1545 cm-1;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,15 (d, 6H), 3,0 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 3,95 (m, lH), 4,15 (m, delvis dekket av LM =2H), 5,0 (d, lH), 5,55 (s, lH), 5,70 (d, lH), 6,85

(d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, lH) .

Eksempel 48

Natrium-7-jTD-a-t (2-dimetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra

1,0 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel li) (0,0031 mol) og 1,0 g av det i eksempel 16 anvendte cefalosporinderivat (0,0031 mol).

Utbytte: 1,08 g natriumsalt (55%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1615, 1545 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,0.(d, 6H), 3,5 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, lH), 6,70 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, lH).

Analogt ble syntetisert: Natrium-7-^D,L-a-[(2-dietylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-furylacetamido^-3-[(tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 49

Natrium-7-[^D-cv-[ (4-hydroksy-2-isobutylamino-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-[(2-acetylamino-tiadiazol-5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra 370 mg (0,0011 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1j) og 390 mg (0,001 mol) 7-amino-3-[ 2-acetylamino-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte: natriumsalt 275 mg (36%)

IR-spektrum: 1760, 1655, 1610, 1540 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (d, 6H),

1,8 (m, lH), 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,25

(q, 2H), 5,0 (d, lH), 5,5 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,85 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 8,0 (s, lH).

Eksempel 50

Natrium-7-^D-cv-t (4-hydroksy-2-isobutylamino-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidOj-3-[ l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra

1,11 g (0,003 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lj) og 1 g av det i eksempel 46 anvendte cefalosporinderivat (0,003 mol).

Utbytte av natriumsalt.1,02 g (52%). NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (d, 6H) , 1,85 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35

(q, 2H), 4,90 (d, lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,75

(d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, lH).

Analogt ble syntetisert: Natrium-7-£D-G!-[ (4-hydroksy-2-isobutylamino-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido3-3-[(tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 51

Natrium-7-£D-a;-[ (2-(3 ' -metylallylamino) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido^-3-[(1-metyl-tetrazol- 5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin fremstilles analogt med eksempel 44, ved at man går ut fra 3,67 g (0,01 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lk og 3,3 g av det i eksempel 16 anvendte cefalosporinderivat.

Utbytte: natriumsalt, 3,4 g (49%).

IR-spektrum: 1760, 1670, 1610, 1550 cm-1;

NMR-spektrum: (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 1,7 (d, 3H),

3,5 (q, 2H), 3,8 (bredt signal, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35

(dekket av LM), 4,85 (d, lH), 5,4 (s, 2H), 5,55 (m, 2 + lH), 6,7 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,0 (s, lH).

feta a 10g C Wre-_S40LtÆÉi^erjt^'

Natrium-7-^D,L-Q!-[ (2-(3<1>/-metylallylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-flurylacetamidol-3-[ (1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Natrium-7-^D-a-t (2- (3 ' -metylallylamino) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido3_3-karbamoyloksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat J Natrium-7-[D,L-o;-[ (4-hydroksy-2-(2 ' -metylallylamino) -5-pyrimidinyl) -ureido] -rt/, p-dihydroksy-f enylacetamidol-3-[ (1-metyltetrazol-5-yl)j-^iometyl] -cef-3-em-4-karboksylat Eksempel 52 Natrium-7-£D-o;-[ (2-cyklopentylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido~}-3-[ l-metyl-tetrazol-5-yl) - tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra

383 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel ln) og 328 mg (0,001 mol) av det i eksempel 46 anvendte cefalosporin-derivat.

Utbytte: 425 mg natriumsalt (59%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1610, 1540 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,6 (m, 8H) ,

3,5 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (m, lH, dekket av LM), 4,40

(q, 2H), 4,95 (d, lH), 5,45 (s, lH), 5,55 (d, 1H),'6,75 (d, 2H), 7,30 Cd, 2H) , 8,0 (s, lH) .

Analogt ble^fcemstilt:

Natrium-7-£D-0!-/ (2-cyklopentylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydcoksy-fenylacetamidol-3-[(2-metyl-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-C6!f-3-em-4-karboksylat

Eksempel 53

Natrium-7-^D,L-Q!-[ (2-cyklopentylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-2-tienyl-acetamidoJ-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra

760 mg (0,002 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 10) og 655 mg (0,002 mol) av cefalosporinderivatet som også ble anvendt i eksempel 46.

Utbytte: 650 mg natriumsalt (46%).

IR-spektrum: 1760, 1665, 1620, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,65 (m, 8H), 3,45 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, lH), 4,35 (q, 2H), 4,9 (dd, lH)> 5,5 (dd, lH), 5,7 (d, lH), 6,9 (bredt, 2H), 7,30

(d, lH), 8,05 (s, 1H)-

Analogt ble frems-bilt: Natrium-7-^D, L-cv-[ (2-/yklopentylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido] -3-tienyl-ace/camido2-3-[ (l-metyl-tetrazol-5-yl) -tiometyl] -cef-3-em-4-j/arboksylat, Natrium-7-{D,L-o/[ (4-hydroksy-2-(4'-hydroksycykloheksylamino)-5-pyrimidinyl)^ureido]-2-furyl-acetamido^-3-[(1-metyl-tetrazol-5-yl) -tiomety^f ] -cef-3-em-4-karboksylat Eksempel 54 Natrium-7-^D-a-t (2-(2'-etylmerkaptoetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido^}-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra

400 mg av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lw) (0,001 mol) og 328 mg (0,001 mol) 7-amino-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl] -cef-3-em-4-karboksylsyre.

Utbytte av natriumsalt: 2 60 mg (35,5%);

IR-spektrum: 1760, 1655, 1610, 1550 cm"1;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,3 (d, 3H), 2,7 (m, 4H), 3,5 (q, 2H .+ m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,85 (d, 2H), 7,35

d, 2H), 8,0 (s, lH).

Eksempel 55

Natrium-7-^D,L-o;-t (4-hydroksy-3- (3 ' -hydroksypropylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-2-furyl-acetamido^-3-[(1-metyl-tetrazol-5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilles ved å gå ut fra 1,68 g (0,005 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel ly) og 1,64 g (0,005 mol) av det cefalosporinderivat som også ble anvendt i eksempel 54. Utbytte av natriumsalt: 1,49 g (44%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1545 cm"1;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,85 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H), 3,45 (q,2H), 3,6 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35

(q, 2H), 4,95 (dd, lH), 5,45 (dd, lH), 5,70 (d, lH), 6,4 (bredt, 2H), 7,6 (s, lH), 8,0 (s, lH).

Analogt ble frems<p>ilt: Natrium-7-£D,L-a;-[ (4-hyaroksy-2- (3 ' -hydroksypropylamino) -5-pyrimidinyl) -ureido] -2-/tienyl-acetamidoj-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-/em-4-karboksylat Natrium-7-rD,L-G!-[ (Ajhy dr ok sy-2- ( 3 1 -hydroksypropylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-3-tienyl-acetamido^-3-[(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Eksempel 5 6

. Natrium-7-{D-Q!-[ (2-p-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido^-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 44, ved å gå ut fra

410 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 af) og 328 mg (0,001 mol) av det cefalosporinderivat som også ble anvendt i eksempel 54.

Utbytte av natriumsalt: 360 mg (48%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1620, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,50 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,30 (s, lH).

Analogt ble syntetisert: Natrium-7-^_D,L-Q!-[ (2/-p-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-2-furylacetåmidoj-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

Natrium-7-^D-a-t (4-hydroksy-2-p-hydroksyanilino-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksA^-fenylacetamido^-3-karbamoyloksymetyl-céf-3-em-4-karboksylat

Natrium-7-^D-o;-f (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido] -p-hydroksy-f enyl acetamidoJ^-3-me tyl-cef-3-em-4-karboksylat /

Eksempel 57

Natrium-7-^D-cv-t (2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fénylacetamidoJ~3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Syntesen foretas analogt med eksempel 44. Man går ut fra 1,0 g (2,05 mmol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 az)

som aktiveres med klormaursyreetylester og trietylamin, og omsetter derefter med den ekvimolare mengde silylert 7-amino- .

3-[(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre. Opparbeidelsen foretas analogt med eksempel 44.

Det erholdte produkt er i henhold til tynnskikt-kromatogram og sine spektroskopiske egenskaper identisk med det i eksempel 20 erholdte. Utbyttet utgjør 57%.

Analogt med eksempel 44 ble videre cefalosporinene i den følgende tabell fremstilt:

Eksempel 7 4

Natrium-7-/3-£D-a-[ (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido^-7-o;-metoksy-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Til en oppløsning av 340 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel la) og 525 mg (0,001 mol) 7-/3-amino-7-a

-metoksy-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-difenylmetylester i 20 ml vannfri metylenklorid

og 10 ml dimetylformamid settes 220 mg dicykloheksylkarbodiimid. Man omrører i 2 timer under isavkjøling og 4 timer ved romtemperatur. Et tynnskikt-kromatogram av blandingen viser at utgangsforbindelsene er nesten helt forsvunnet. Dicykloheksylurinstoff frafiltreres, og oppløsningen inndampes til tørrhet. Residuet underkastes en silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av metylenklorid og metanol i forholdet 12:1. Den erholdte benzhydrylester spaltes analogt med eksempel 2 med trifluoreddiksyre/anisol, og derefter fremstilles natriumsaltet.

Utbytte: 2 95 mg natriumsalt (42,5%).

IR-spektrum: 1760, 1650, 1610, 1540 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 0,9 (m, 4H), 1,9 (m, lH), 3,45 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,95 (s, lH), 5,45 (s, lH), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,40 (s, lH).

Eksempel 75

Natrium-7-/3—£d-o;-[ (2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-f enyl ac et amido^-7-a!-metoksy-3-[( l- metyl- tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

I en blanding av 40 ml vannfri metylenklorid og 30 ml vannfri dimetylformamid oppløses 2,37 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel 1 az) (0,005 mol). Man tilsetter 525 mg N-metylmorfolin og avkjøler til -20°C. I løpet av 5 minutter tilsetter man dråpevis ved denne temperatur en oppløsning av 575 mg klormaursyreetylester i 5 ml vannfri metylenklorid. Blandingen om-røres ved -15°C i 60 minutter.. Ved -15°C tilsettes dråpevis en oppløsning av 2 ,62 g 7-/3-amino-7-a-metoksy-3-[ (1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-difenylmetylester (0,005 mol) i metylenklorid. Man lar det hele reagere i 60 min.. ved -10°Cog 120 min. ved +10°C. Man inndamper reaksjonsblandingen til tørrhet i vakuum og tilsetter 30 ml vann. Det gjenværende, faste produkt utrøres en gang med 100 ml metylenklorid, en gang med 50 ml metanol og til slutt med eter. Det blir tilbake et svakt okerfarvet pulver som underkastes en kolonnekromatografi på silikagel med en blanding av metylenklorid/metanol i forholdet 6:1. Hovedkomponenten spaltes som vanlig med trifluoreddiksyre/anisol og overføres til natriumsaltet.

IR-spektrum: 1765, 1660, 1600, 1150 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 3,40 (m, 2H),

3,47 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,95 (s, lH), 5,50 (s, lH), 6,85

(d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,40 (s, lH).

Ved å gå ut fra amino-cefalosporinderivatet ifølge eksempel 75 får man på samme måte de følgende cefalosporiner: Eksempel 7 6 Natrium-7-/J-£D-Q!-[ (4-hydroksy-2-propylamino-5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksy-f enylacetamidoJ-7-o;-metoksy-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

med ureidokarboksylsyren ifølge eksempel ld):

Utbytte: 38,5%.

IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1540 era"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0 (t, 3H),

1,6 (q, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,95

(s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,95 (s, lH), 5,50 (s, lH), 6,85 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,0 (s, lH).

Eksempel 7 7

Natrium-7-/?-£D-Q!-[ (4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido}-7-Q!-metoksy-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

med ureidokarboksylsyren ifølge eksempel le:

Utbytte: 46%.

IR-spektrum: 1765, 1660,. 1610, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,15 (d, 6H), 3,50 (q, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,9 (m, lH + s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,90 (s, lH), 5,50 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, lH) .

Eksempel 78

Natrium-7-/3-£D,L-o!-[ (4-hydroksy-2-propylamino-5-pyrimidinyl) - ureido]-2-tienyl-acetamidoJ-7-o!-metoksy-3-[ (1-metyl-tetrazol-5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

med ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lh):

Utbytte: 47%.

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1545 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0 (t, 3H), 1,65 (q, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,90

(s, 3H), 4,30 (q, 2H), 4,90 (s, lH), 5,75 (s, lH), 6,9 (bredt, 2H), 7,30 (d, lH), 8,0 (s, lH).

Eksempel 79

Natrium-7-/3-^D-Q!- [ (2-cyklopentylamino-4-hydr.oksy-5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksy-f enylacetamidoT-7-Q!-metoksy-3-[ (1-metyl-tétrazol- 5- yl-) tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat med ureidokarboksylsyren ifølge eksempel ln):

Utbytte: 52%.

IR-spektrum: 1765, 1665, 1620, 1550 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 1,65 (m, 8H), 3,5 (q, 2H), 3,45 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H), 4,05 (m, dekket av LM), 4,4 (q, 2H), 4,85 (s, lH), 5,45 (s, lH), 6,85 (d, 2H), 7,35

(d, 2H), 8,0 (s, lH).

Eksempel 80

Natrium-7-/3-£D-c*-[ ( 4-hydroksy-2- ( 4 ' -hydroksy-cykloheksylamino) - 5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-f ehylacetamido}-7-0!-metoksy-3-[ ( l- metyl- tetrazol- 5- yl)- tiometyl1- cef- 3- em- 4- karboksylat med ureidokarboksylsyren ifølge eksempel lt): ;Utbytte: 47%.;IR-spektrum: 1765, 1660, 1615, 1540 cm"<1>; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,75 (m, 8H) , 3,45 (q, 2H), 3,6-4,0 (bredt, m, lH+ lH), 3,50 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (s, lH), 5,45 (s, lH), 6,85 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, lH). ;Analogt med eksempel 75 ble, ved å gå ut fra det passende cefalosporinderivat, ytterligere de følgende 7-a-metoksy-cefalosporiner syntetisert: ; Eksempel 92 ;Natrium-7-/3-[^D-Q!-[ (4-hydroksy-2-p-metylaminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido^-7-a-me.toksy-3-[( l- metyltetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat ;I en blanding av 40 ml vannfri metanol og 40 ml vannfri kloroform oppløses 965 mg difenylmetyl-7-/?-^D-Q!-[ (4-hydroksy-2-p-metylaminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido3~3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4- karboksylat (mellomprodukt ifølge eksempel 70). Man av-kjøler til -70°C og tilsetter ved denne temperatur 5 ml av en metanolisk oppløsning av litiummetoksyd (1,5 mmol/ml). Man omrører i 3 minutter ved -70°Cog tilsetter derefter 0,18 ml t-butylhypokloritt. Man omrører videre i 20 minutter og setter derefter først 0,3 ml eddiksyre og så 0,1 ml trietylfosfitt til oppløsningen. Derefter lar man temperaturen stige til 20°C. Man inndamper til tørrhet, utrører kort med vann ved pH 7, av-suger og renser residuet ved kolonnekromatografi over en Merck-ferdigsøyle (silikagel, metylenklorid-metanol 7:1). ;Man får 480 mg av di fenylmetylesteren av den ønskede forbindelse som spaltes analogt med de foregående eksempler med trifluoreddiksyre/anisol og overføres til natriumsaltet. IR-spektrum: 17 65, 1660, 1605 cm ; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,45 (s, 3H), 3,25 - 3,50 (m, 2H + s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), 4,95 (s, lH) , 5,45 (s, ll-l) , 6,75 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,80 (q, 4H) , 8,35 (s, 1H). ;Eksempel 93;Diastereomerseparering av cefalosporinet ifølge eksempel 22: Natrium-7-^D, L- a-[(2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-tienylacetamido^-3-[(1-metyltetrazol-5- yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat ;Den i eksempel 22 erholdte D,L-forbindelse separeres ved preparativ væskekromatografi (HPLC) under anvendelse av en lO^um omvendt fase C 8 kolonne ("Lichrosorb RP 18" fra firma Merck) ;i D- og L-formen. Som elueringsmiddel anvendes en oppløsning av 6 g diammoniumfos fat i 800 ml vann og 400 ml metanol. Eluatet følges ved 2 69 nm (UV). De separerte oppløsninger ;opparbeides som følger:;Metanolen avdrives i vakuum, og den gjenværende vandige oppløsning innstilles på pH 3,0 med fortynnet saltsyre. Det utfelte faste produkt avsuges og tørres. ;Diastereomer I: NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 5,0 (d, lH), 5,6 (d, lH), 5,75 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, lH), 7,7 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,37 (s, lH). ;Diastereomer II: NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 3,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,05 (d, lH), 5,65 (d, lH), 5,80 (s, lH), 7,0 (m, 2H), 7,35 (d, lH), 7,7 ;(d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,37 (s, lH).;Analogt med dette eksempe/ kan man også separere de følg-D- og/L-isomerene: Natrium-7-^D,L-Q!-[ (2-cyklopr/opyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl ) - ureido] -2-tienylacetamidoj73-[ (l-metyl-tetrazol-5-yl) -tiometyl] - cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-fD,L-a-[ (4-hydroksy-2- (4 ' -hydroksy-cykloheksylamino) - 5-pyrimidinyl)-ureido]y2-tienylacetamido^-3-[(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3Vem-4-karboksylat Natrium-7-/3-£D,L-a-[ /4-hydroksy-2-propylamino-5-pyrimidinyl) - ureido] -2-tienyl-ac.etamido^-7 , a-metoksy-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-car-3-em-4-karboksylat ;Natrium-7-^D,L-a-/ (2-(3'-aminosulfonylpropylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -uyreidoj -2-tienylacetamidoJ-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl ]/cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-/3-£cr, L-a-[ (2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-T^ureidoJ -2-tienylacetamido][-7-a-metoksy-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-y/l) tiometyl] -cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-^^D,L-a-f (2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidin'y/1) -ureido] -2-tienyl-ac et amido[}-7-a-metoksy-3-amino-karbonyloksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat Natrium^7-£D,L-a-[(2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimi'dinyl) -ureido] -2-furylacetamido}-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-yl) -t'iometyl]-cef-3-em-4-kårboksylat ;Eksempel 94 ;Natrium-7-£D-a;-[ (4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido]-f enyl-, acetamidoJ-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylat ;En suspensjon av 2,66 g cefalexin-monohydrat (0,0073 mol);i 80 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann bringes i oppløsning med trietylamin under isavkjøling. 800 mg (0,0073 mol) 5-amino-4-hydroksy-pyrimidin oppløses i tetrahydrofuran, tilsettes 1 ml trietylamin og settes under isavkjøling dråpevis til 750 mg fosgen, oppløst i 18 ml tetrahydrofuran. Den dannede blanding inndampes til 40 ml i vakuum og settes dråpevis under isavkjøl-ing til den ovenfor fremstilte oppløsning. Herunder holdes pH-verdien på 7,5 ved hjelp av trietylamin. Den erholdte opp-løsning omrøres ved 5°C i en time og ved romtemperatur i ytterligere en time. Efter denne tid avdrives tetrahydrofuran i vakuum, residuet fortynnes med 20 ml vann og utristes to ganger med etylacetat. Derefter dekkes den vandige fase med et lag av etylacetat, og under avkjøling og omrøring innstilles langsomt en pH-verdi på 2,5.Etylacetatskiktet fraskilles, den vandige fase utristes nok en gang med etylacetat, begge de organiske faser samles, og oppløsningsmidiet avdrives i vakuum. ;På vanlig måte fremstilles natriumsaltet.;Utbytte: 2,49 g (68%).;IR-spektrum: 1760, 1655, 1610, 1540 cm<-1>;;NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,0 (s, 3H), 3,40 (q, 2H), 5,05 (d, lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 7,45 ;(m, 5H), 8,1 (s, 1H), 8,50 (s, lH).;Hvis man som beskrevet i eksempel 94 anvender cefalexin-monohydrat, får man. følgende cefalosporiner: Eksempel . 95 ;Natrium-7-^D-G!- [ (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - fenyl-acetamido^-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylat ;Med omsetningsproduktet av 5-amino-2-cyklopropyl-4-hydroksy-pyrimidin med fosgen: ;Utbytte: 81%.;IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1540 cm"<1>;;NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,0 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 4,95 (d, lH), 5,45 (s, lH), 5,60 (d, lH), 7,4 (s, 5H), 8,4 (s, lH) . ;Eksempel 96 ;Natrium-7-^D-a-f(4-hydroksy-2-(4'-hydroksy-cykloheksylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-fenyl-acetamido3-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylat ;Med omsetningsproduktet av 5-amino-(4'-hydroksy-cykloheksylamino) pyrimidin med fosgen. (efter silylering) ;Utbytte: 64%.;IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1550 cm"<1>; ;NMR-spektrum: (DMSO +CD^OD) signaler ved ppm: 1,8 (m, 8H),;2,05 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,6-4,0 (bredt m, lH + lH), 4,95;(d, lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 7,4 (s, 5H), 8,05 (s, lH). ;Eksempel 97 ;Natrium-7-j^D-a-I (2-p-klorbenzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-fenyl-acetamido^-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylat ;Med omsetningsproduktet av 5-amino-2-p-klorbenzylamino-4-hydroksy-pyrimidin med fosgen: ;Utbytte: 71%.;IR-spektrum:. 17 60, 1655, 1610, 1545 cm"<1>; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,0 (s, 3H),;3,35 (q, 2H), 4,95 (d, lH), 5,4 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,8 ;(d, 2H), 7,4 (m, 7H), 8,0 (s, lH).;Eksempel 98 ;Natrium-7-^D-a-t(2,4-dihydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-f enyl-acetamido~[-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat ;635 mg (0,005 mol) 5-amino-2,4-dihydroksy-pyrimidin suspenderes i 50 ml tetrahydrofuran og behandles med trimetylsilyldietylamin til oppløsning. ;Tetrahydrofuran avdestilleres i vakuum. Det gjenværende produkt oppløses i 30 ml tetrahydrofuran og settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 500 mg fosgen i tetrahydrofuran. For å fjerne uomsatt fosgen bobles derefter nitrogen gjennom oppløsningen. Den videre omsetning med 7- 1D-a-amino-p-hydroksyfenyl-acetamido]-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre foretas analogt med eksempel 33. ;Utbytte: 830 mg natriumsalt (29%). IR-spektrum: 1760, 1665, 1505, 1545 cm"<1>; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,05 (s, 3H) , 3,55 (q, 2H), 4,8 (m, 2 + lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, 2H), ;6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (s, lH). ;Eksempel 99 ;Natrium-7-{^D-o;-f (2-amino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - f enyl-acetamido]}-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylat ;Fra fosgen-adduktet av 2,5-diamino-4-hydroksy-pyrimidin (efter silylering, som beskrevet i eksempel 98) og cefalexin-monohydrat. Det dannede cefalosporin utfelles ved pH 3,0 fra vann, avsuges, tørres og overføres til natriumsaltet som beskrevet ovenfor. Utbytte: 2 6%. ;IR-spektrum: 1760, 1665, 1615, 1545 cm"<1>; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 2,0 (s, 3H),;3,45 (q, 2H), 4,90 (d, lH), 5,40 (s, lHj, 5,60 (d, 2H), 7,4 ;(m, 5H), 8,0 (s, lH).;Eksempel 100 ;Natrium-7-^D-a-t(4-hydroksy-2-metylamino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenyl-acetamido^-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef- 3- em- 4- karboksylat ;Fremstilling analogt med eksempel 98 ved å gå ut fra;405 mg 7-[D-a-amino-(p-hydroksyfenyl-acetamido)J-3-[(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre (0,001 mol) og fosgen-omsetningsproduktet med 140 mg 5-amino-4-hydroksy-2-metylamino-pyrimidin (0,001 mol). ;Ved opparbeidelsen utfelles det dannede cefalosporin fra vann ved pH 2,8, avsuges, tørres og overføres til natriumsaltet på kjent måte. ;Utbytte: 315 mg (31,5%).;IR-spektrum: 1760, 1655, 1610, 1540 cm"<1>;;NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 2,85 (s, 3H),;3,5 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,45 ;(s, lH), 5,65 (d, lH), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, lH). ;Eksempel 101 ;Natrium-7-^D-Q!-[ (4-hydroksy-2-metoksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - p-hydroksy-f enylacetamido_}-3-[ (l-metyl-tetrazol-5-yl) -tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat ;Fremstilling analogt med eksempel 94 ved å gå ut fra omsetningsproduktet av 280 mg 5-amino-4-hydroksy-2-metoksy-pyrimidin (0,002 mol) med fosgen og 920 mg (0,002 mol) 7-tD-o;-amino-p-hydroksy-fenylacetamido]-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat. ;Utbytte: 735 mg (53%) natriumsalt.;IR-spektrum: 1760, 1660, 1615, 1545 cm<-1>; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,5 (q, 2H),;3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,45 ;(s, 1H), 5,65 (d, lH), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,1 (s, lH). ;Eksempel 102 ;Natrium-7-£_D-a!-[ (4-hydroksy-2-propylamino-5-pyrimidinyl) -ureido] - p-hydroksy-f enylacetamido_}-3-[ (l-metyl-tetrazol-5-yl) -tiometyl]-cef- 3- em^ 4- karboksylat ;Fremstilling analogt med eksempel 33 ved å gå ut fra omsetningsproduktet av 1,.70 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-propylamino-pyrimidin med fosgen og 4,61 g (0,01 mol) av det i eksempel 101 anvendte cefalosporin. Opparbeidelse analogt med eksempel 99.. ;Utbytte: 4,0 g (61%) natriumsalt.;IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1540 cm<-1>; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0 (t, 3H), 1,65 (q, 2H) ,■ 3,2 (t, 2H) , 3,50 (q, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,35 ;(q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,50 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, lH). ;Eksempel 103 ;Natrium-7-__D-0!-[ (4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido_|-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4- karboksylat ;Fremstilling analogt med eksempel 98 ved å gå ut fra omsetningsproduktet av 505 mg (0,003 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-isopropylamino-pyrimidin med trimetylsilyldietylamin og fosgen og 1,22 g (0,003 mol) av cefalosporinderivatet ifølge eksempel 98. Opparbeidelse analogt med eksempel 99. ;Utbytte: 980 mg (61%) natriumsalt.;IR-spektrum: 1760, 1660, 1615, 1535 cm"1; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,15 (d, 6H), 2,05 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,90 (bred, lH), 4,80 (m, 2 + lH), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, lH), 6,85 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,0 ;(s, lH).;Eksempel 104 ;Natrium-7-j_D,L-0!-[ (4-hydroksy-2-propylamino-5-pyrimidinyl) - ureido] -2-tienyl-acetamido_]—3-[ (l-metyl-tetrazol-5-yl) tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat ;En suspensjon av 435 mg (0,00093 mol) 7-(D,L-a-amino-2-tienyl-acetamido)-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre i 10 ml tørr acetonitril tilsettes 1 ml bis-trimetyl-silylacetamid. Efter at man har fått en homogen opp-løsning, tilsettes dråpevis omsetningsproduktet av 160 mg (0,00095 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-pr.opylamino-pyrimidin med trimetylsilyldietylamin og 950 mg fosgen, oppløst i tetrahydrofuran. Den videre omsetning foretas analogt med eksempel 99. ;Analogt ble fremstilt: Natrium-7-^D-a-ti/2-etylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-t(2-metylamino-tiadiazol-5-yl)-tiometyl] -ceyx-3-em-4-karboksylat. ;Eksempel 105 ;Natrium-7-_^D-Q!-[ (2-allylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - fenylacetamidoJ-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylatFremstilling analogt med eksempel 94, ved å gå ut fra omsetningsproduktet av 332 mg (0,002 mol) 5-amino-2-allylamino-4- hydroksy-pyrimidin med 200 mg fosgen og 850 mg cefaloglycin-dihydrat (0,002 mol). Opparbeidelse analogt med eksempel 98. Utbytte: 680 mg natriumsalt (56,5%). ;IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1540 cm"<1>; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 2,05 (s, 3H)>3,4(q, 2H) , 3,9 (bredt signal, 2H) , 4,85 (m, 2H + d, lH) ,. 5,0-5,5 (m, 3H), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,0 (m, lH), ;7,45 (5H), 8,05 (s, lH). ;Eksempel 106 ;Natrium-7-j_b-Q!-t (2-allylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - r fenylacetamido^-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em ;. 4 — karboksylat;Fremstilling analogt med eksempel 94, ved at man går ut fra 3,2 g (0,005 mol) av det passende cefalosporinderivat og 0,83 g (0,005 mol) 5-amino-2-allylamino-4.-hydroksy-pyrimidin, som på forhånd er omsatt med 500 mg fosgen. ;Utbytte: 1,52 g natriumsalt (48%).;IR-spektrum: 1760, 1660, 1615, 1545 cm"<1>; ;NMR-spektrum: (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 3,5 (q, 2H) ,;3,95 (s,,3H+ bredt signal 2H), 4,4 (q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,0-5,5 (m, 4H), 5,65 (d, lH), 5,95 (m, lH), 7,45 (m, 5H), ;8,0 (s, lH).;Analogt ble fremstilt: Natrium-7-f D-cv-[ ( 2- (3 ' -metylallylamino) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido/-p-hydroksy-fenylacetamido_|-3-[ (1,2, 4-tiadiazol-5- yl)-tiometyl]/cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-f D- a- l(4-hydroksy-2-propargylamino-5-pyrimidinyl)-ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido_}-3 -1 (2-dimetylamino-tiadiazol-5 —yl)-tiomexyl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-/D-Q!-[ (2-cyklopropylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido] -p/hydroksy-f enylacetamido_}-3-[ (l-metyl-tetrazol-5-yl) - tiometyll'-cef-3-em-4-karboksylat Natrium/7-{_D-Q!-[ (2-cyklopropylmetylamino-4-hydroksy-5-pyrimi-ainyl) -ureidoj -p-hydroksy-f enylacetamido}-3-[ (1-metyl-tetrvazol-5-yl)-tiometyl 1-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-j_D-G!-[ (2-cyk£oheksylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)- . ureido] -p-hydroksy-f a(nylacetamido__—3-[ (l-metyl-tetrazol-5-yl) - tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-7-*TD-Q:-[ (2/-cykloheksylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoj-3-[(1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-/em-4-karboksylat Eksempel 107Natrium-7-£D-a-[(4-hydroksy-2-(4'-hydroksy-cykloheksylamino)-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido_}-3-acetoksy-metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Dette cefalosporin fremstilles analogt med eksempel 98.

Man går ut fra 810 mg 7-(D-a-amino-p-hydroksy-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 450 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-hydroksy-cykloheksylamino) -pyrimidin (0,002 mol) med trimetylsilyldietylamin og 200 mg fosgen.

Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 99.

Utbytte: 615 mg natriumsalt (44,5%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1540'cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,75 (m, 8H),

2,05 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,5-4,0 (m, 1 + lH), 4,80 (m, 2 + lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d, lH), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, lH).

Eksempel 108

Natrium-7-^D-a;-[ (4-hydroksy-2- (2 '-metoksy-etylamino)-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido_>-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl) - tiometyl] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 94, ved å gå ut fra

550 mg av cefalosporinet ifølge eksempel 106 (0,00123 mol) og 220 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-metoksyetylamino)-pyrimidin (0,0012 mol). Opparbeidelse analogt med eksempel 99.

Utbytte: 450 mg natriumsalt (59%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1540 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,0-3,5 (m, 2+2+2H), 3,55 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,45 (s, lH) , 5,65 (d, lH), 6,8 (d, 2I-I) , 7,35 (d, 2H) , 8,0 (s, lH) .

Analogt ble fremsyilt:

Natrium-7—[d-o?-[ (4-hydroksy-2-(2 pyrimidinyl) -ureido] /p-hydroksy-f enylacetamido_}-3-[ (1,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat..

Eksempel 109

Natrium-7-J_D-Q!-t (4-hydroksy-2-(3 '-hydroksy-propylamino)-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido_]—3-acetoksy-metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 98, ved å gå ut fra

1,84 g (0,01 mol) 5-amino-2-(3'-hydroksy-propylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidin som ble omsatt med trimetylsilyldietylamin og med 1 g fosgen og derefter med 4,05 g (0,01 mol) 7-D-a-amino-p-hydroksy-fenylacetamido-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre. Utbytte: 3,65 g natriumsalt (50%).

IR-spektrum: 1760, 1670, 1620, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,85 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,0-3,7 (m, 2+2+2H), 4,85 (m, 2 + lH), 5,40 (s, lH), 5,55 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, lH).

Ved å gå ut fra detlTamme cefalosporinderivat ble analogt /

Natrium-7-[_D-o;-[ (2-p-hydroksybenzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido]/p-hydroksy-f enylacetamido_}-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksyiat

Natrium-7-£ D- a-[(A-hydroksy-2-m,p-dioksymetylen-benzylamino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-acetoksymety1-cef-3-em-4-karboksylat

Natrium-7-{D-a,-t (2-p-dimetylamino-anilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -jureido] -p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4^k^rb<p.>ksylat

Eksempel 110

Natrium-7-{_D-o;-t (4-hydroksy-2-p-hydroksy-anilino-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl ] - cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 98, ved å gå ut fra

218 mg (0,001 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-hydroksy-anilino-pyrimidin, som efter omsetning med trimetylsilyldietylamin og

fosgen, omsettes med 460 mg av det tilsvarende cefalosporinderivat ifølge eksempel 108 (0,001 mol).

Utbytte: 280 mg natriumsalt (38,5%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1540 cm<-1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,5 (q, 2'H) , 3,9 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, lH), 5,40 (s, lH), 5,60 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,30 (s, lH).

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 98 resp. 99 fremstilles ytterligere de følgende cefalosporinderivater:

Eksempel 121

Natrium-7-£D-0!-[ (4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl) - ureido] p-hydroksy-f enylacetamidoj-3-[ (2-metyl-oksadiaz.ol-5-yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

I 10 ml av en fos forsyre-bufferløsning med pH 6,3 oppløser man 360 mg av det i eksempel 103 erholdte cefalosporinderivat. Til denne oppløsning setter man 70 mg 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-oksadiazol og oppvarmer i 6 timer under nitrogen til 70°C, idet pH-verdien holdes på 6,0-6,5. Efter denne tid avkjøles reaksjons-væsken og utristes to ganger med etylacetat. Derefter tilsettes 2n saltsyre under avkjøling til en pH-verdi på 2,9. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt vann og tørres. Residuet overføres på vanlig måte til natriumsaltet.

Man får 235 mg (61%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1615, 1545 cm"<1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): 1,15 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 3,9 (m, bred lH), 4,2 (q, 2H, delvis dekket av LM), 4,95 (d, 1H), 5,45 (s, lH), 5,60 (d, lH), 6,8 (d, 2H), 7,35

(d, 2H), 8,0 (s, lH).

Analogt ble fra det sartmfe cef alosporinderivat med 4-merkapto-1,2,3-triazol frerafstilt i 56% utbytte: Natrium-7-£D-a;-[ (4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl) - ureido]p-hydroksy-fenyiacetamidoJ-3-t(1,2,3-triazol-4-yl)-tiometyl]-cef-3-em- 4- karboksylat

Eksempel 122

Natrium-7-^D-a-t (4-hydroksy-2-(4'-hydroksy-cykloheksylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-[(1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 121, ved at man går ut fra 680 mg av det i eksempel 107 erholdte cefalosporinderivat og omsetter dette med 135 mg 5-merkapto-l-metyl-tetrazol. Utbytte: 410 mg natriumsalt (58%).

IR-spektrum: 1760, 1660, 1610, 1535 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,8 (m, 8H), 3,5 (q, 2H), 3,6-4,0 (bredt m, 1 + lH), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85(d, 1H), 5,40 (s, lH), 5,60 (d, lH), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,0 (s, lH).

Ved å gå ut fra det i eksempe/ 107 nevnte cefalosporin- / derivat ble dessuten følgende n^au&ei^alosporiner fremstilt: /

Eksempel 123 „-

Natrium-7-__D-Q!-[ (4-hydroksy-2-( Å ' -hydroksy-cykloheksylamino) - 5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamidoj-3-[(1,3,4-tiadiazol- 5- yl) - tiometyl] cef-/ 3- em- 4- karboksylat

ved omsetning med 2-merkapt^-l,3,4-tiadiazol i 68,5% utbytte.

Eksempel 12 4I

Natrium-7-^D-a-l(4-hydroksy-2-(4'-hydroksy-cykloheksylamino)-' 5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido_}-3-[ (tetrazol-5- yl) - tiometyl] - cef- 3- e' m- 4- karboksylat

ved omsetning med 5-me(rkapto-tetrazol i 5 6% utbytte.

Eksempel 125

Natrium-7-<_D-G!-[ (4-hydroksy-2- (3 ' -hydroksypropylamino) -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido][-3-[ (2-metyl-1, 3, 4- oksadiazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylatFremstilling analogt med eksempel 121. Man går ut fra

640 mg av det i eksempel 109 erholdte cefalosporinderivat (0,001 mol) og omsetter dette med 180 mg 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-oksadiazol.

Utbytte: 455 mg natriumsalt (65%).

IR-spektrum: 1760, 1670, 1615, 1550 cm"<1>;

NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,80 (m, 2H),

2,45 (s, 3H), 3,0-3,7 (m, 2 + 2 + 2H), 4,2 (q, 2H), delvis

dekket av LM), 4,95 (d, lH), 5,45 (s, lH), 5,65 (d,.lH), 6,85

(d, 2H) , 7,35 (d, 2II) , 8,05 (s, lH) .

Hvis man anvender det i eksempel 109 erholdte 3-acetoksy-metyl-cef alosporinderivat,, får/man følgende cef alospor in-derivater: '^^jL

Natrium-7-{D-a;-[ (4-hydroksy-2-( 3 ' -hydroksypropylamino)-5-pyrimidinyl) -ureido] /p-hydroksy-f enylacetamido_}-3-[ (2-formylamino- tiadiazol- 5- y/ l)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat ved omsetning m& a 2-formylamino-5-merkapto-tiadiazol i 44% utbytte.

Eksempel 127

Natrium-7-£D-a-[(4-hydroksy-2-(31-hydroksypropylamino)-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-f enyfl.acetamido__—3-[ (1,2,4- tiadiazol - 5 - yl )- tiometyl ]- cef - 3 - em - 4 - karboksylat ved omsetning med 5-merkapto-l,2,4-fciadiazol i 53% utbytte.

Eksempel 128

Natrium-7-j_D-Q!-[ (4-hydroksy-2-(3 '-hydroksypropylamino)-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-f e/nylacetamido_}-3- (4-aminokarbonyl- pyridinium)- cef- 3- em- 4- karboksylat

ved omsetning med 4-aminokarbony].'-pyr idin i 38,5% utbytte.

Eksempel 12 9

Natrium-7-£D-0!-[ (4-hydroksy-2-(3 ' -hydroksypropylamino) -5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido_]-3-[ (2-metylamino- tiadiazol- 5- yl)- tiometyl]- aef- 3- em- 4- karboksylat ved omsetning med 2-metylamino-5A-merkapto-l, 3 , 4-tiadiazol i 61% utbytte.

Analogt ble syntetisert: Natrium-7-^D-a-t(2-m,p-dioksymetylen-benzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] p-hydroks/y-fenylacetamido_}-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-ceff3-em-4-karboksylat Natrium-7-£b-Q!-[ (p-dimetylamino-anilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido] p-hydroksy-f enylacetamido_]-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cøf-3-em-4-karboksylat Natrium-7-fD-cv-f (p-dimetylamino-anilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] p-hydrpksy-f enylacetamido_j-3-[ (2-formylamino-1, 3 , 4-tiadiazol-5-yl'l) -tiometyl] -cef-3-em-4-karboksylat Natrium—7--^ D- a- i (p-dimetylamino-anilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]p-hydroksy-fenylacetamidoJ-3-t(2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat

/

Natrium-7-[_D-Q!-t (2-acetyl'amino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - p-hydroksy-fenylacetamidpJ-3-[(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat ./

Eksempel 130

7-__D-a-[ (2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido_}-3-[ ( 4 ' -aminokarbonyl-pyridino)- metyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

En blanding av 2 mmol av forbindelsen ifølge eksempel 21

og 3 mmol 4-pyridinkarboksamid, 4 g kaliumtiocyanat og 5 ml vann oppvarmes i 8 timer til 50°C. Den erholdte oppløsning settes til. en. kolonne fylt med ionebytterharpiksen "Amberlite XAD-2", som først vaskes med ca. 1 liter vann. Derefter eluerer man den ønskede forbindelse med en 7:3 blanding av vann og metanol. Fra eluatet avdestilleres metanolen, og oppløsningen frysetørres.

NMR-spektrum (D20) : 3,6 (m, 2H) , 5,1 (d, lH) , ^5,4 (q, 2H) , 5,7 (s, lH), 5,8 (d, lH), 7,7 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,1 (d, 2H).

Eksempel 131

Hvis man istedenfor 4-pyridinkarboksamid anvender pyridin, får man på samme måte: 7-^D-a-f (2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido_p3-(pyridinometyl)-cef-3-em- 4- karboksylat

NMR-spektrum: (D20) 3,65 (m,2H), 5,1 (d, lH), 5,45 (q, 2H),

5,7 (s, lH), 5,8 (d, lH), 7,7 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,1, 8,5, 8,9 (m, 5H), 8,38 (s, lH).

Eksempel 132

7-__D-Q!-f (4-hydroksy-2- (3 ' -hydroksypropylamino) -5-pyrimidinyl) - ureido] -p-hydroksy-f enylacetamido_}-3-[ (4'-aminokarbonyl-pyridino)- metyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Ved omsetning av cefalosporinet ifølge eksempel 109 med 4-aminokarbonyl-pyridin i 38,5% utbytte.

Ved å gå ut fra cefalosporinet ifølge eksempel 21 får man ved fremgangsmåten ifølge eksempel 121 de følgende cefalosporiner:

Analogt syntetiseres, ved å gå ut fra den tilsvarende 3-acetoksy-metyl-forbi<ndelse, følgende cefalosporin: Natrium-7-{_D-G!-[ (2-Emilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] - p-hydroksy-fenylacyetamido}-3-[ (l-metyl-tetrazol-5-yl) -tiometyl] - cef-3-em-4-karb<2fltsylat

Eksempel 13 9

Pivaloyloksymetyl-7-^D-a-t (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-f enylacetamidoj>-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Man omrører en oppløsning av 900 mg (0,0013 mol) av natriumsaltet ifølge eksempel 3 og 325 mg pivaloyloksymetyljodid i 15 ml dimetylformamid i en time ved romtemperatur. Derefter tilsetter man 50 ml eddiksyreetylester og 50 ml 0,1 m-natrium-hydrogenkarbonat-oppløsning. Etylacetatskiktet vaskes derefter i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet utrøres med vannfri eter og avsuges.

Utbytte: 670 mg (66%).

IR-spektrum: 1770/1735,

NMR-spektrum: (CDCl3+ CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (m, 4H), 1,10 (s, 9H), 1,95 (m, lH), 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,5

(m, 2H), 4,95 (d, lH), 5,5 (s, lH), 5,75 (d, lH) , 5,85 (dd, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 8,4 (s, lH).

Efter denne metode fremspilles også de følgende estere: Pivaloyloksymetyl-7-{_D-Q!-[ (4/hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl -ureido] -p-hydr®ksy-f enylacetamido_}-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-c^f-3-em-4-karboksylat Acetoksymetyl-7-_^D-Q!-[ (4Thydroksy-2- (4 ' -hydroksy-cykloheksylamino-5-pyrimidinyl)-ure/ido]-p-hydroksy-fenylacetamidoj-3-[(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Pivaloyloksymetyl-7-__D-Q!-[ (4-hydroksy-2- (3 '-hydroksy-prppyl-amino-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fenylacetamidoj-3-[ (1-metyl-tetrazol-5-yl^Atiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Eksempel 140

. Pivaloyloksymetyl-7-£D-Q!-[ (4-hydroksy-2-(3 '-metylallylaminb-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido_}-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 139, ved å gå ut fra 3,4 g av natriumsaltet ifølge eksempel 51, som omsettes med 1,2 g pivaloyloksymetyljodid.

Utbytte: 2,62 g (68%).

IR-spektrum: 1770, 1740 cm"<1>;

NMR-spektrum: (CDCl3+ CD30D) signaler ved ppm: 1,10 (s, 9H), 1,75 (d, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,85 (bredt, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 4,95 (d, lH), 5,55 (s, lH), 5,65 (m, 2 + lH), 5,8 (dd, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, lH).

Eksempel 141

Pivaloyloksymetyl-7-£D-a!-[ (2-p-aminosulf onylanilino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido_|-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 139, ved å gå ut fra natriumsaltet syntetisert i eksempel 20, som omsettes med pivaloyloksymetyljodid.

Utbytte: 64%.

IR-spektrum: 1770, 1730 cm

NMR-spektrum: (CDCH3+ CD30D) signaler ved ppm: 1,10 (s, 9H), 3,50 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 5,0 (d, lH), 5,60

(s, lH) , 5,65 (d, lH) , 5,80 (dd, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,3 (d, 2.H) , 7,7 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,38 (s, lH).

Eksempel 142

Natrium-7-j_D-Q!-[ (4-hydroksy-2-p-metylsulfonylanilino-5-pyrimidinyl) -ureido] -p-hydroksy-fenylacetamido_}-3-[ (1-metyl-tetrazol- 5- yl)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremstilling analogt med eksempel 93, ved å gå ut fra

1,0 g 7-[D-a-amino-(p-hydroksy-fenylacetamido)]-3-[(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre (2,47 mmol) og omsetningsproduktet av 690 mg 5-amino-4-hydroksy-2-p-metyl-sulfonylanilino-pyrimidin med trimetylsilyldietylamin og fosgen. Utbytte: 940 mg natriumsalt (52%).

IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1150 cm"1;

NMR-spektrum: (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 3,1 (s, 3H), 3,45 (q, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,25 (m, 2H) , 4,95 (d, .lH) , 5,5

(s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,85 (dd, 4H), 8,30 (s, lH).

Claims

A nalogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater med de generelle formler

hvor A betyr en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, cykloheksyl-, cykloheksen- 1-yl-, cykloheksa-1,4-dien-l-yl-, 2- eller 3-tienyl-, 2- eller 3-furylgruppe, eller en i 3,4-stilling disubstituert fenylrest, hvor substituentene i denne rest er like eller forskjellige fra hverandre og kan være kloratomer, hydroksy- eller metoksygrupper, Y betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, D betyr et hydrogenatom, en hydroksy-, acetoksy-, aminokarbonyl oksy-, pyridinium- eller aminokarbonyl-pyridiniumgruppe eller gruppen S-Het, hvor Het er en l-metyl-tetrazol-5-yl-, tetrazol-5-yl-, 3-metyl-l,2,4-tia diazol-5-yl-, 1,2,4-tiadiazol-5-yl-, 1,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-dimetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-formylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-acetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-, 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-S-yl-, 1,2,3-triazol-4-yl- eller 1,2,4-triazol-3-yl-gruppe, R betyr et hydrogenatom, en metylgruppe, en cyklopropylrest, en hydroksygruppe, en metoksy- eller etoksygruppe, en merkaptogruppe, en gruppe med den generelle formel

hvor R^ og R^ ^an være like eller forskjellige og er hydrogenatomer, alifatiske, forgrenete eller uforgrenete hydrokarbonrester som eventuelt kan inneholde en eller to dobbeltbindinger eller en trippelbinding og 1-6 karbonatomer, cykloalkylrester med 3-6 karbonatomer, med en cykloalkylrest substituerte alkylgrupper med 3-6 karbonatomer i cykloalkyl- og 1 eller 2 karbonatomer i alkyldelen, eller R.^ og R2 sammen betyr en alkylenkjede med 2-7 karbonatomer, slik at det dannes en 3- til 8-leddet heterocyklisk ring, R betyr videre en gruppe med den generelle formel

hvor R^ er en formyl-, acetyl- eller etyloksy-karbonyl-gruppe, R kan videre bety én morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino- S-oksyd- eller tiomorfolino-S,S-dioksyd-gruppe, R betyr videre en gruppe med den generelle formel NH-Z-X, hvor Z betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 karbon atomer eller en med substituenten X substituert cykloalkyl-gruppe med 3-6 karbonatomer, og X betyr en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en amino-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, eller aminokarbonyl aminogruppe eller en gruppe med de generelle formler

hvor i disse formlerR4 er en lineær eller forgrenet alkyi-gruppe med 1-3 karbonatomer og R,, er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller R^ og R^ sammen med det eventuelt mellomliggende nitrogenatom kan danne en 3- til 6-leddet monocyklisk, heterocyklisk ring, R betyr videre en gruppe med den generelle formel

hvor n er 0 eller 1, og R& , R? og RQ,. som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, frie aminogrupper, alkylamino- eller dialkylaminogrupper, hydroksy- eller alkoksy-grupper, formylaminogrupper,•alifatiske acylaminogrupper, aminokarbonylamino-, alkylamino-karbonylamino-, dialkylamino-karbonylaminogrupper, nitro-, alkylsulfonylaminogrupper, formyl- eller alkylkarbonylgrupper, alkylkarbonyloksy-, alkoksykarbonyl- og alkoksykarbonyloksygrupper, aminokarbonyl-, alkyl- og dialkylaminokarbonyl-, aminokarboksyl-, alkyl-aminokarboksyl-, dialkylaminokarboksyl- og alkoksykarbonyl-aminogrupper, cyan-, merkapto-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-og alkylsulfonylgrupper, aminosulfonyl-, alkyl- og dialkyl-aminosulfonylgrupper, hydroksysulfonylgrupper eller lineære eller forgrenete alkylgrupper, idet hver alkylrest i de nevnte grupper kan inneholde 1-3 karbonatomer, og videre kan R bety en gruppe med den generelle formel

hvor Rg er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en fri aminogruppe eller en metyl- eller dimetylaminogruppe, E betyr et hydrogenatom eller enQ.n vitro ellerj in vivo lett !^&£M& . avspaltbar'beskyttelsesgruppe, særlig* esterdannende grupper, - I^ Å-I som ved hyd-rogenolyse eller hydrolyse eller andre behandlinger °J<> ^under milde betingelser kan fjernes, eller esterdannende grupper som lett kan avspaltes i den levende organisme,^ nuÆ^ og hvis E betyr hydrogen, deres fysiologisk forlikelige salter <r *" med uorganiske eller organiske baser, eller hvis.D betyr pyridinium eller aminokarbonylpyridinium, forbindelser med den generelle formel Ia

hvor A, Y og R er som ovenfor angitt, og m er 0 eller 1, karakterisertvedat a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor D har den angitte betydning med unntagelse av en pyridinium-eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor A, Y og E har den ovenfor angitte betydning, og D har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridinium-gruppe, med et pyrimidinderivat med den generelle formel

hvor R er som ovenfor angitt, og B er gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen -NHCOOH, så som gruppene

eller med blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formel III, hvor B delvis har den ene og delvis den andre av de ovenfor angitte betydninger, ved temperaturer mellom -20 og +50°C i et pH-område mellom 2,0 og 9,0, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor D har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av en pyridinium- eller aminokarbonylpyridiniumgruppe, omsettes ureidokarboksylsyrer med den generelle formel IV

hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, eller deres salter eller reaktive derivater, med 7-amino-cefalosporansyrederivater med den generelle formel V

hvor E og Y er som ovenfor angitt, og D har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en pyridinium- eller amihokarbonyl-pyridiniumgruppe, i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -40 og +40°C, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor D enten betyr gruppen S-Het hvor Het har de ovenfor- angitte betydninger, eller en pyridinium- eller aminokarbonylpyridinium-gruppe, og E betyr hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor A, R og Y har de ovenfor angitte betydninger, og E betyr hydrogen, enten med en forbindelse med den generelle formel

hvor Het har de ovenfor angitte betydninger og M betyr et hydrogenatom eller et alkalimetall eller jordalkalimetall, eller med pyridin resp. 4-aminokarbonylpyridin i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 100°C i et pH-område mellom 2 og 10, eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor Y betyr en metoksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel I hvor Y betyr et hydrogenatom, i nærvær av metanol med et alkalimetall-metylat med den generelle formel M OCH^ hvor M <+> betyr et alkalimetall, og.derefter.med et halogeneringsmiddel i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -120 og -10°C, og eventuelt overføres en således erholdt forbindelse med de generelle formler I eller 1 <1> , hvor E betyr en in vitro eller in vivo lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, til den frie karboksylsyre med den generelle formel I eller I' hvor E er et hydrogenatom, og/eller en forbindelse med de generelle formler I eller I',, hvor E betyr et hydrogenatom, overføres til sine estere eller, ved hjelp av uorganiske eller organiske baser, til de tilsvarende salter.