DE3047483A1 - Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3047483A1
DE3047483A1 DE19803047483 DE3047483A DE3047483A1 DE 3047483 A1 DE3047483 A1 DE 3047483A1 DE 19803047483 DE19803047483 DE 19803047483 DE 3047483 A DE3047483 A DE 3047483A DE 3047483 A1 DE3047483 A1 DE 3047483A1
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Hanns Dr. 7950 Biberach Goeth
Uwe Dr. 7951 Ummendorf Lechner
Roland Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Maier
Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 7951 Laupertshausen Reuter
Bernd Dipl.-Chem. Dr. Wetzel
Eberhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Woitun
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

  • Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
  • Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. deren mögliche Tautomere, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten: A ein Wasserstoffatom, die Gruppe -COCH2C1, -COCH2Br, -C0OCH2CCl3; die Formyl- oder die Tritylgruppe, Y das in der a-Konfiguration steht, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, die Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgrupp e oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,die 1,2,4-Thiadiazol-5-ylgruppe oder die 3-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe darstellt, und R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa worin Y' für die Gruppen steht und R1 entweder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R1 durch folgende Reste substituiert sein können: durch Methylgruppen, durch Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, durch Cyano-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie durch die Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Z'-X darstellt, in der Z' eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine durch den Substituenten X substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X eine Hydroxy-, Methoxy-, Aminocarbonyl- Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Amino-, Morpholino-, Thiomorpholino-S-oxid-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Acetyl-, eine Carbonsäuregruppe oder eine Aminocarbonsäuregruppe der Formel sein kann, oder es bedeutet die Gruppe ~y t -R1 R bedeutet aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IIb in der die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben können: die Methylmercaptogruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen ~~Formel wobei jeder Rest R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, oder wobei die Reste R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Thiomorpholino-S-oxidring bilden können; R kann aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IIc bedeuten, in der Z für -O-, -S- oder =NR5 und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, R6 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy-, Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet und n die Zahlen 2, 3 oder 4 darstellt; E bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe. Als Carboxylschutzgruppen kommen im Sinne der Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, die durch Hydrogenolyse oder IIydrolyse oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können oder esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Organisnus abgespalten werden können.
  • Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-TrichlorEthyl- oder die Trimethylsilylgruppe.
  • Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. Alkanoyloxyalkylgruppen, wie z.B. die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxy-äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder die Phthalidylgruppe. Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so fallen unter den Anspruch auch pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. die Alkali- oder Erdalkalisalze, z.B. die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, die Ammoniumsalze, oder organische Aminsalze, z.B. solche mit Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
  • Es versteht sich von selbst, daß wenn die Gruppe R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIb oder IIc darstellt und wenn einer oder beide Reste R2 und R3 über eine NH-Gruppe gebunden sind oder wenn R5 Aasserstoff bedeutet, diese Gruppe auch in den folgenden tautomeren Formen IIa' und IIb' der Formeln IIa bzw. IIb vorliegen kann: Steht D für Pyridinium oder Aminocarbonylpyridinium, so trifft für diese Verbindungen die allgemeine Formel Ia zu: Besonders bevorzugt sind dieJenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A ein Wasserstoffatom, Y ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D die Acetoxy-, 1-Methyl-tetrazol-5-yl- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylgruppe, E ein Wasserstoffatom oder Natriumion bedeuten und R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa bedeutet, worin Y' für die Gruppe -SO-, -S02- oder -S02NH-steht und R1 eine 2-Pyridyl-, 2- oder 4-Pyrimidinyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Oxazolyl- oder 2-Thiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Formylamino- oder Acetylamino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sind, bedeutet oder worin R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel-E'-X darstellt, in der Z' eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X die Hydroxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylsulfinyl- oder die Methylsulfonylgruppe bedeuten, oder worin -Y'-R1 für eine der Gruppen steht, oder R die folgenden Reste darstellt: worin n.2 oder 3 bedeutet ein Sauerstoff: oder Schwefelatom oder eine Gruppe =NRg darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Hydroxymethylgruppe bedeuten.
  • Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte können in mehreren tautomeren Formen (nämlich bezüglich des Pyrimidinrings und der 2-Amino-thiazolylgruppe) vorliegen. Es hängt besonders vom jeweiligen Lösungsmittel und von der Art der Substituenten A und R ab, welche der nachstehenden Formen I, I', I", 1''' überwiegt: Es versteht sich von selbst, daß die eingangs angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I immer alle Tautomeren umfaßt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des mit einem Sternchen gekennzeichneten Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen R und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser Konfigurationen vorliegen.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen. Weiter können diese Verbindungen als Stoffe zur Konservierung von anorganischen oder organischen Materialien-verwendet werden, besonders von organischen Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln.
  • Dieses wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesonclere gegen grampositve und gramnegative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen.
  • Mit diesen Cephalosporinclerivaten können beispielsweise lokale und/oder systemische Erkran}.llngen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Miscllungen der folgenden Erreger verursacht werden: bEcrococcaceae, wie Staphylokokken; Lactobactcriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien; Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumonia; Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z. B. S.thyphimurium; Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae; Pseudomonas-Bakterien, z. B. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie Vibro-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien; Brucella-Baktericn, z. B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakteerien, z. B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
  • Die obige Auf zählung von Erregern ist lediglich bespielhaft und keinesweges beschränkend aufzufassen.
  • Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. Es wurde dabei gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I z. Teil noch in Konzentrationen von < 0,5 Fg/ml gegen Escherichia coli und Evlebsiclla pneumoniac und< 5 Fg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. Weiterhin wurden ausgezeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens und Enterobacter cloacae festgestellt. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Teil eine große Stabilität gegen die von Bakterien gebildete ß-Lactamase und sie zeigen hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen eine Vielzahl klinisch isolierter Bakterien, die zur Zeit besondere Aufmerksamkeit verdienen. Weiter zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach parenteraler Gabe hohe Spiegel im Gewebe, Serum, Organen und im Urin.
  • Die hohe in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden. Dabei wurde die ED50 einiger der oben genannten Verbindungen bei einer intraperitonealen E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm tSRI bestimmt. Es wurde einmal 1 h nach der Infektion subcutan behandelt. Für folgende erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I ergab sich eine ED50 von weniger als 5 mg/kg: Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydropyrimidin-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido§-3-/X1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido42,3-dShydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamidod-3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(4",5"-dihydro-thiazol-2"-yl)-aminosulfonylanilino;5-pyrimidinyl)-ureidoS-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-guanidinosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-sulfinylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthylamino)-sulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-p-(aminocarbonylmethylamino)-sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(2-p-(aminocarbonylmethylamino)-sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-aminosulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazol)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch hohe Verträglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 3 g/kg konnten an Test-Mäusen keine schädlichen Nebenwirkungen beobachtet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt werden: 1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', I" bzw. I"', in der D ein Wasserstoffatom, eine Acetoxygruppe, eine Aminocarbonyloxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SHet mit den für Het angegebenen Bedeutungen darstellt, können durch Umsetzung eines 7-Aminocephalosporansäurederivates der allgemeinen Formel III, in der D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die Gruppe -Sllet bedeutet und R7 die tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-oder 2,2,2-Trichloräthyl-, insbesondere aber die Trimethylsilyl- oder die Diphenylmetl1ylgruplze darstellt, mit Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren Salzen oder reaktiven Derivaten unter Bildung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel hergestellt werden.
  • Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV kommen bespielsweise deren Säureanhydride wie z.B.
  • dic, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl- oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester oder der N-Hydroxysuccinimidester, odcr deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol, aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide in Frage. Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
  • Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden mit den 7-Aminocephalosporansäurederivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -40°C und +40 C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. wird z.fl. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Äthylchloroformiat, eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -10° bis +100C in einem Lösung mittel, wie Aceton1 Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, liexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-llydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit Derivaten der allgemeinen Formel III um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 200C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV selbst oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N, N' -Dicyclohexylcarbodiimid. Dieses direkte Acylierungsverfahren ist besonders dann bevorzugt, wenn A ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V wird, wenn R7 beispielsweise Diphenylmethyl bedeutet, mit Trifluoressigsäure und Anisol in bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I', I" oder I " ' umgesetzt. Bedeutet R7 beispielsweise Trimethylsilyl, kann die Abspaltung der Silylschutzgruppe in üblicher Weise durch wäßrige Hydrolyse erfolgen.
  • 2) Durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäuren der allgemeinen Formel Vloder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren in der A, D und Y wie oben definiert sind, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VII in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat der Gruppe -NHCOOH bedeutet, wie z.B.
  • die Gruppen -NHCOCl, -NHCOBr oder wobei die Gruppe NIICOCl besonders bevorzugt ist. Es können auch Gemische von solchen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel VI verwendet werden, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, z.n. die Gruppen -NCO und gleichzeitig nebeneinander.
  • Diese Herstellmethode ist besonders dann von Vorteil, wenn A für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe ClCff2CO- und D für die (l-Methyl-tetrazol-5-yl)-mcrcapto-gruppe steht.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Retonen, z.B. Aceton, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B.
  • Acetonitril, Formamiden, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen 2. B. Isopropanol oder in Hexametapol durchgeführt. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Dabei halt man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0.
  • 3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', I" oder I''', in der E und A für Wasserstoff stehen und D für den Rest SHet oder für eine Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Pyridin oder Aminocarbonylpyridin oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, Het-S-M, (IX) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht, hergestellt werden. Dazu wird z.B. eine Verbindung der Formel VIII mit beispielsweise 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Methanol, Aceton, IIethyläthylketon, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsaureäthylester, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform oer einem Gemisch dieser Lösungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise wird ein stark polares Lösungsmittel, wie Wasser verwendet: In diesem Fall wird der pH-Wert der Reaktionslösung vorteilhafterweise auf 2 - 10 und insbesondere auf 4 - 8 gehalten. Der gewünschte pH-Wert kann durch Zugabe einer Pufferlösung, wie Natriumphosphat, eingestellt werden. Die Reaktionsbedingungen unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Normalerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 1000C während einer Zeitdauer von einigen Stunden durchgeführt.
  • 4. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, I', I'' bzw. I''', in der Y die Methoxygruppe darstellt, kann dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel M+OCH3 , worin M+ ein Alkalimetall bedeutet, und dann mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Dazu wird ein Cephalosporin der allgemeinen Formel I, I', I" bzw. I"', in der Y ein Wasserstoffatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol oder dgl. oder in einem Gemisch von zweien dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man Alkalimetallmethylat zusammen mit Methanol.
  • Das erhaltene Gemisch wird zur Realtion gebracht und das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Esalogenierungsmittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion verwendet man Methanol im Überschuß und die Menge des Alkalimetallmethylats beträgt vorzugsweise 2 bis 8 Äquivalente pro Äquivalent des verwendeten Cephalosporins. Der Ausdruck " im Überschluß" bedeutet eine Menge von mehr r als einem Äquivalent pro Äquivalent des Cephalosporins. Alle Reaktionen werden bei -120 bis -100C und vorzugsweise -1000C bis -50°C durchgeführt.
  • Eine Reaktionszeit von 5 bis 60 Min. reicht aus. Die Reaktion wird durch Ansäuern des Reaktionssystems abgebrochlen.
  • Das bei diesem Verfahren eingesetzte Jialogenierungsmittel ist allgemein als Quelle für positive Halogenatome, z.B.
  • Cl + oder Br+, J+ bekannt. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Halogen, wie Chlor, Drom usw.; N-alogenimide, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und dgl.; N-lialogenamide wie N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, usw.; N-lIalogensulfonamide, wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlorp-toluolsulfonamid usw.; 1-Halogenbenzotriazole; 1-Halogentriazine, organische Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit, tert. -Butylhypoj odit usw.; Halogenhydantoine, wie N,-Dibromhydantoin, usw.. Unter diesen Halogenierungsmitteln ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge eingesetzt, welche ausreicht, eine zur Menge des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) äquivalente Menge positives Halogen abzugeben.
  • Geeignete Säuren für das Abbrechen der Reaktion sind solche, welche bei Zusatz zum kalten Reaktionsgemisch nicht zu einer Verfestigung des Reaktionsgemisches oder zum Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen Masse führen.
  • Beispiele geeigneter Säuren sind 98%-ige Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsure und Methansulfonsäure. Nach dem Abbrechen der Reaktion wird das überschüssige Halogenierungsmittel durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z.B. Trialkylphosphit, Natriumthiosulfat oder dgl. entfernt.
  • Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, können in an sich bekannter Weise zur Abspaltung der Iminoschutzgruppe behandelt werden. Es werden dadurch die Verbindungen erhalten, in denen A Wasserstoff bedeutet und die im Sinne der Erfindung als ganz besonders bevorzugte Endverbindungen gelten: Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A für die Chloracetylgruppe und E für eine Diphenylmethylgruppe steht, zunächst mit Thioharnstoff zur Abspaltung der Chloracetylgruppe und sodann in bekannter Weise mit Anisol und Trifluoressigsäure zur Abspaltung der Esterschutzgruppe behandelt (vgl. auch DT-OS 2 924 296), oder es kann die Esterschutzgruppe zunächst abgespalten werden und anschließend die Chloracetylschutzgruppe mit Natrium-N-Methyldithiocarbamat (vgl. EP-OS Nr. 2586).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Natrium- oder Kaliumkation darstellt, werden durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom darstellt, mit dem entsprechenden salzbildenden Ion hergestellt. Hierzu eignet sich zum Beispiel die in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine übliche Umsetzung mit Natriumäthylhexanoat, oder die Umsetzung mit Natriumhydrogencarbonat und anschließende Gefriertrocknung. Die Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom bedeutet, können auf bekannte Weise in die Acyloxyalkylester, worin E z.B. einen Pivaloyloxymethylrest darstellt, überführt werden, indem man ein Alkalisalz der Cephalosporincarbonsäure, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid der Formel worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Weitere geeignete Acyloxya lkylhaiogeni dc sind z. B. Chloromethylacetat, Brommetllylpropionnt oder 1-Bromäthylacetat.
  • Bei Venvendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen ist es möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Racemate oder in Form der einzelnen Isomeren herzustellen. Wenn das Endprodukt in der D,L-Form anfällt, gelingt es, die reinen D- und L-Diastereoisomeren durch präparative Flüssigkeitschromatographie (IIPLC) herzustellen. Die Erfindung betrifft die Racemate und die Isomeren.
  • Die Ureidocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV werden erhalten, wenn man das Aminosäurederivat der allgemeinen Formel X oder seine Salze mit Säuren, z.B. mit CF3COOH, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VII umsetzt.
  • Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 200 und +400C, vorzugsweise zwischen o° und +200C, in einem Lösungsmittel.
  • Als Lösungsmittel können hierbei z.B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig, als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin oder anorganische Basen, wie verdünnte TIatrcnlauge.
  • Derivate der allgemeinen Formel X sind literaturbekannt und beispielsweise in der DT-OS 2 924 296 und in der DT-OS 2 556 736 beschrieben.
  • Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel XI in der R wie oben definiert ist, mit Phosgen gewonnen werden.
  • Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyathan oder Hexametapol bei Temperaturen zwischen -400 und +600C, vorzugsweise zwischen -100 und +200C. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch äquimolare Mengen einer inerten organischen Base, wie Triät-hylamin oder Pyridin, zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten die betreffenden Aminopyrimidine der allgemeinen Formel XIin einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Des weiteren können in einer gesonders bevorzugten Ausführungsform die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel Durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan, Trirnethylchlorsilan/Triäthylamin, Trimethylsilyldiäthylamin oder ,O-Bis-trimethylsilylacetamid in ein im allgemeinen in den erwahnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach oder, en-tsprechend den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silyliertes Aminopyrimidin überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIIreagiert.
  • wobei bevorzugt ohne Basenzusatz gearbeitet wird. Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur, der Menge und Art einer eventuell eingesetzten Base entsteht entweder überwiegend das entsprechende Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen. Je nach den Bedingungen liegt das Isocyanat der allgemeinen Formel VII auch teilweise oder ganz als ein den Isocyanaten isomeres Dihydro-Oxazolo/5,4-d/pyrimidin der allgemeinen Formel VIIa oder als ein je nach Art des Substi.tuent:en R ein oder mehrfach silyliertes Analoges vor.
  • Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgan£jsprodukte der allgemeinen Formel VIIbzw. deren Gemische oder deren Silylprodukte sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln im allgemeinen gut löslich und können, nach Entfernung des überschtissiqen Phosqens, ohne weiter Reinigung mit den entsprechenden Cephalosnorindcrivatcn der allgemeinen Formel VI direkt umgesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, das Zwischenprodukt der allgemeinen FormelVIIa zu isolieren, es gegebenenfalls mit einem protischen Lösungsmittel zu entsilylieren, z.B. mit Methanol oder Wasser, es erforderlichenfalls auf Grund seiner Löslichkeitseigenschaften zu reinigen und in der obendargestellten Weise umzusetzen.
  • Synthesen für 2-substituierte 5-Amino-4-hydroxy-pyrimidine der allgemeinen Formel XI sind prinzipiell literaturbekannt.
  • Spezielle Beispiele werden in der DT-OS P 30 27 530 beschrieben.
  • Die Synthese von Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel VI ist literaturbekannt. Dazu wird ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel IIImit einer an der Aminogruppe geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel X unter den in der Cephalosporinchemie üblichen Bedingungen umgesetzt und anschließend die Schutzgruppen wie üblich abgespalten (vgl.
  • DT-OS 29 24 296). Die 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt.
  • Es ist eine weitere zuffJzbe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen als auch beim Tier wertvoll sind.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Puder und Sprays genannt. VorLeiljiafterwe:ise wird der tVir];stoff in der Human-oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Forn mehrerer Einzelgaben.
  • Eine Einzelgabe enthalt den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Nengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/lvg Körpergewicht. Ls kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
  • Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Im Falle der Anwendun<j als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitllngen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und einer Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: I. Herstellung der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV: 1a) allgemeine Verfahrensweise: 1,73 g D,L-a-Amino-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-essig säure (0,01 Mol) werden mit 10 ml 1 n Natronlauge in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst.
  • 0,01 Mol des entsprechenden Aminopyrimidins der allgemeinen Formel XI werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und mit 6 ml Diäthylaminotrimethylsilan bis zur Lösung zum Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, löst wieder in 50 ml Tetrahydrofuran und tropft diese Lösung unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,05 g Phosgen in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt 15 Minuten bei Eiskühlung nach und engt dann im Vakuum auf das halbe Volumen ein.
  • Diese Lösung wird bei Eiskühlung zu der oben hergestel 1-ten Lösung zugetropft; dabei wird der pH-Wert auf 8,0 gehalten. Man entfernt die Kühlung und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 30 ml Wasser verdünnt und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, hierauf wirddie wäßrige Phase mit 2 n Salzsäure auf pH 3,8 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
  • II. Beispiele zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-hydroxyäthylamino)-sulfonyl-anilino9-5-pyrimidinyl)-ureidoJ-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamidoi!-3-L(?-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 2,63 g D,L-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(2"-hydroxyäthylamino)-sul fonyl-anil inol-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-essigsäure werden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Man gibt 2,5 g 7-Amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethylp-ceph-3-em-4-carboxylat, gelöst in 30 ml Methylenchlorid zu und versetzt unter Eiskühlung mit 1,15 g Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Man ruhrt 6 Stunden unter Eiskühlung, engt dann im Vakuum zur Trockne ein und ruhrt den Rückstand mit 50 ml Methanol und dann mit 100 ml Methylenchlorid aus. Das abgesaugte Festprodukt wird zur Entfernung geringfügiger Verunreinigungen über eine Silicagelsäule chromatographiert (Eluens Methylenchlorid/Methanol 5:1).
  • Das erhaltene Diphenylmethylester wird mit 10 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol in üblicher Weise gespalten und der Rückstand mit Natriumäthylhexanoat in Dimethylformamid/ Methanol in das Natriumsalz überführt.
  • Ausbeute: 2,02 g (47 %); IR-Spektrum: 1765, 1655, 1155 cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 2,8(m,2H), 3,4-3,7(m,4H), 3,95(s,3H), 4,4(m,2H), 5,05(treites d,1H), 5,40 (s,1H), 5,65(m,1H), 6,45(d,1H), 7,8(q,4H), 8,35(s,1H).
  • Nach dieser Methode wurden die folgenden Cephalosporine der allgemeinen Formel I synthetisiert (A = Wasserstoff, E = Natriumion, Y= Wasserstoff):
    Beisp. -Y'-R1 D IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO +
    cm1 CD3OD) Sig. bei ppm:
    2 -SOCH2CH2OH N---N 1765 3,0(m,4H), 3,6(m,2H),
    1660 ß 1660 3,95(s,3H), 4,3(m,2H),
    N' 1155 5,0td,breit,1H), 5,35
    CH3 (s,1H), 5,65(m,1H), 6,40
    (d,1H), 7,75(q,4H),
    8,35(s,1H).
    N
    3 -SO-( zu nu 1765 3,4(s,3H), 3,6(m,2H),
    1660 3,9(s,3H), 4,35(m,2H),
    CH3 -S- N' 1660 (d,lH), 5,35(s,1H),
    CH3 5,65(m,1H), 6,45(d,1H),
    7,15(d,1H), 7,4(d,lH),
    7,55(d,2H), 8,0(d,2H),
    8,35(s,1H).
    4 -SO- t ) -OCOCH3 1765 2.05(s,3H), 3,40(s,3H),
    1 1650 3,5(m,2H), 4,9(m,3H),
    CH3 5,40(s,breit,1H), 5,65
    (m,1H), 6,40(d,1H),
    7,10(d,1H), 7,40(a,1H),
    7,55(d,2H), 8,0(d,2H).
    5 -SO2NHCH2CH2NHCOCH N-N 1765 1,75(s,3H), 2,8(m,2H),
    S t N 1650 3,15(m,2H), 3,95(s,3H),
    1155 4,4(m,2H), 5,0(m,1H),
    CH3 5,35(s,1H), 5,65(m,1H),
    6,45(d,1H), 7,75(q,4H),
    8,35(s,1H).
    Beisp. -Y'-R1 D IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO +
    cm 1 CD3OD) Sig. bei ppm:
    6 -SO t N 1765 3,60(m,2H), 3,95(s,3H),
    -S- t 0 1660 4,25(m,2H), 5,0(m,1H),
    5,40(s,1H), 5,65(m,1H),
    CH3 6,45(d,1H), 7,5-8,1
    (m,7H), 8,30(s,1H),
    8,6(d,1H).
    7 S°2NH O N - N 1765 3,55(m,2H), 3,95(s,3H),
    1655 4,30(m,2H), 4,95(d,1H),
    1155 5,40(s,breit,1H), 5,65
    CH3 (m,1H), 6,45(d,lH), 6,9
    (m,1H), 7,2(m,1H), 7;75
    (m,1H), 8,10(d,1H),
    8,30(s,1H).
  • Beispiel 8 Natrium-7ß-{D,L-α-{3-(2-{4'-(aminocarbonylmethylamino)-sulfonylanilinof-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dShydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido-3-W( 1 -methyl-tetrazol-5-yl )-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Zu einer Lösung von 1075 mg (0,002 Mol) D,L-α-[3-(2-{4'-Aminocarbonylmethylamino)-sulfonylanilino8-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-essigsäurem 20 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 0,2 g N-Methylmorpholin. Die Lösung wird auf -15°C abgekühlt und es wird bei dieser Temperatur eine Lösung von 0,22 g Chlorameisensäureethylester in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Die erhaltene Mischung wird 45 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend tropft man bei -15°C eine Lösung von 1,00 g (0,002 Mol) 7-Amino-3-/R1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 20 ml trockenem Methylenchlorid zu. Man rührt 1 Stunde bei -10°C und läßt dann langsam auf Raumtemperatur kommen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter behandelt.
  • Die Abspaltung der Esterschutzgruppe erfolgt ebenfalls analog Beispiel 1.
  • Ausbeute an Natriumsalz: 870 mg; IR-Spektrum: 1765, 1650 cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,4-3,7(m,4H), 3,95(s,3H), 4,3 (m,2H), 5,0(m,1H), 5,40(s, breit, 1H), 5,65(m,1H), 6,45(d,1H), 7,70(q,4H), 8,32(s,1H).
  • Analog wurden folgende Cephalosporine synthetisiert:
    Beisp. -Y'-R1 D IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO +
    -Y'-R1 1 CD3OD) Sig. bei ppm:
    9 S02NH-< 3 N N 1765 3,3-3,8(m,6H), 3,95(s,3H),
    5111 1660 4,3(m,2H), 5,0(d,1H), 5,4
    1 1150 (s,1H), 5,65(m,lH), 6,45
    3 (d,1H), 7,7(s,4H), 8,3(s,
    IH).
    10 SON- N-N 1765 3,6(m,4H), 3,95(s,3H),
    10 SJ$NN'1 1650 4,2-4,45(m,4H), 5,0(d,1H),
    H -SlsNwN 5,40(s,1H), 5,65(m,1H),
    6,40(d,1H), 7,7(s,4H),
    .M2 CH3 8,30(s,1H).
    11 SO2N= N--N 1765 3,6(m,2H), 3,95(s,3H),
    NH2 -S-t ,4 1650 4,3(m,2H), 4,95(m,1H),
    1155 5,40(s,breit,1H), 5,60
    3 (m,1H), 6,40(d,1H), 7,65
    (q,4H), 8,33(s,1H).
  • Beispiel 12 Natrium-7ß-{D,L,-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydropyrimidin-2"-yl )-aminosulfonylanilino -5-pyrimidinyl ) ureidoJ-(2, 3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl )-acetamido -3-W( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Aus 685 mg (0,001 Mol) D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl)-aminosulfonylanilinoM-5-pyrimidinyl)-ureidoZ1-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazol)-essigsäure, wird analog Beispiel 6 mit N-Methylmorpholin und Chlorameisensäureäthylester das aktivierte Anhydrid hergestellt.
  • Andererseits gibt man zu einer Suspension von 328 mg (0,001 Mol) 7-Amino-3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in 20 ml wasserfreiem Acetonitril 600 mg N, O-Bistrimethylsilylac etamid, wobei eine Lösung erhalten wird.
  • Diese Lösung wird auf -15°C abgekühlt und zu der oberen Lösung bei dieser Temperatur zugetropft. Danach wird die Mischung bei -10°C 1 Stunde und bei +100C ebenfalls 1 Stunde lang gerührt. Nach dieser Zeit fügt man 2 ml Methanol zu und filtriert vom unlöslichen Material ab. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgenommen und auf pH 7,0 gestellt. Bei diesem pH-Wert wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,9 gestellt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 535 mg (52 %); IR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,8(m,2H), 3,25 (m,4H), 3,60(m,2H), 3,95(s,3H), 4,3(m,2H), 4,95(d,1H), 5,40 (s,1H), 565(d,1H), 6,40(d,1H), 7,7(q,4H), 8,3(s,1H).
  • Beispiel 13 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(2-{4'-(aminocarbonylmethylamino)-sulfonylanilinot-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ur eidoj-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 2,0 g (0,002 Mol) des Diphenylmethylesters des Cephalosporins des Beispiels 8 werden in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt bei -700C eine Lösung von 500 mg Lithiummethoxid in 20 ml trockenem Methanol zu und rührt bei dieser Temperatur 3 Minuten. Dann fügt man bei -700C, 300 mg t.-Butylhypochlorit zu. Man rührt 45 Minuten bei -700C, gibt dann 0,6 ml Eisessig und 150 mg Triäthylphosphit zu. Bei Raumtemperatur wird mit 100 ml Phosphat puffer (pH 7,0) versetzt und das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal über eine Silicagelsäule chromatographiert (Eluens Methanol/Methylenchlorid 1:6). Man erhält 320 mg des gewünschten Diphenylmethylesters (24 96 der Theorie).
  • Die Spaltung zur Säure und die Überführung in das Natriumsalz wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.
  • IR-Spektrum: 1765, 1670, 1155 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,2-3,7(m,4H), 3,45(s,3H), 3,95(s,3H), 4,3(m,2H), 5,0(s,breit, 1H), 5,40(s,lH), 6,40(d,1H), 7,80(s,4H), 8,3(s,1H).
  • Analog Beispiel 12 werden folgende 7a-Methoxy-cephalosporine synthetisiert: Beispiel 14 Natrium-7a-methoxy-7ß-{D,L-a-/3-(4'-hydroxy-2-24'-(3",4", 5",6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl)-aminosulfonylanilino} -5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Ausbeute: 29 % der Theorie; IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1150 cm1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,8(m,2H), 3,2(m,4H), 3,45(s,3H), 3,65(m,2H), 3,95(s,3H), 4,3(m,2H), 4,95(s,1H), 5,35(s,1H), 6,40(d,1H), 7,7(q,4H), 8,3(s,1H).
  • Beispiel 15 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazol)-sulfinylanilinog-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido {-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Ausbeute: 22,5 % der Theorie; IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600, 1155 cm-NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,45(s,3H), 3,55(s,3H), 3,6(m,2H), 3,95(s,3H), 4,3(m,2H), 5,0(s,1H), 5,35(s,1H), 6,40(d,1H), 7,1(d,1H), 7,4(d,1H), 7,60(d,2H), 7,95(d,2PI), 8,34(s,1H).
  • Beispiel 16 Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazol)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido7-2,3-dShydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 700 mg des Cephalosporins des Beispiels 4 werden zusammen mit 200 mg 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol in 40 ml Nitromethan 6 Stunden lang auf 80 0C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Aceton und Essigester gelöst. Unter Eiskühlung gibt man solange Diphenyldiazomethan zu, bis die Violettfärbung erhalten gibt. Man engtdanach zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Eluens Methylenchlorid/Methanol 5:1). Der erhaltene Ester wird wie üblich gespalten und die Säure ins Natriumsalz überführt.
  • Ausbeute: 49%; IR-Spektrum: 1765, 1660 cm-1: NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 2,75(s,3H), 3,4(m,2H), 3,4(s,3H), 4,3(m,2H), 5,0(d,1H), 5,35(s,1H), 5,65(m,1H), 6,40(d,1H), 7,10(d,1H), 7,4(d,1H), 7,55(d,2H), 8,0(d,2H), 8,32(s,1H).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', II'' und I"' i lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, die Tagesdosis zwischen 100 und 4000 mg, vorzugsweise 250 bis 2000 mg.
  • Beispiel 1 Tabletten enthaltend Natrium-7ß- D,L-a-/3-(4-hydroxy-2- 4'-(2"-hydroxyäthylamino)-sulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel II Dragees enthaltend Natrium-7ß- D,L-a-/3-(4-hydroxy-2- 4'-(2"-hydroxyäthylamino)-sulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Uberzug bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
  • Beispiel III Kapseln enthaltend Natrium-7B- D,L-«-/3-(4-hydroxy-2- 4' -(2"-hydroxyäthylamino)-sulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido -3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat 5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Beispiel IV Trockenampullen enthaltend Natrium-7ß- D,L-α-/3(4-hydroxy-2-4'-(2"-hydroxyäthylamino)-sulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2 , 3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl ) -acetamido -3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat In einem aspetischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 200 ml destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter '(Porengröße 0,22 µm, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung wurde 3eweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde Iyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem gautschukstöpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Bläschen (Nr. A) Jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
  • Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge von Jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Xochsalzlösung in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
  • Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5%igen Lösung von Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für die kontinuierliche Infusion hergestellt.
  • Analog sind Tabletten, Dragées, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel 1 oder die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten,

Claims (11)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. deren mögliche Tautomere der allgemeinen Formeln I', I'', I'' worin A, Y, D, R und E die folgenden Bedeutungen innehaben: A ein Wasserstoffatom, die Gruppe -COCH2Cl, -COCH23r, -COOCH2CCl3; die Formyl- oder die Tritylgruppe, Y das in der a-Konfiguration steht, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, die Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1,3, 4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,die 1,2,4-Thiadiazol-5-ylgruppe oder die 3-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe darstellt, und R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa worin Y' für die Gruppen steht und R1 entweder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R1 durch folgende Reste substituiert sein können: durch Methylgruppen, durch Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, durch Cyano-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylamino sulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten Jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie durch die Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Z'-X darstellt, in der Z' eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine durch den Substituenten X substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X eine Hydroxy-, Methoxy-, Aminocarbonyl- Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Amino-, Morpholino-, Thiomorpholino-S-oxid-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Acetyl-, eine Carbonsäuregruppe oder eine Aminocarbonsäuregruppe der Formel sein kann, oder es bedeutet die Gruppe -Y'-R1 R bedeutet aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IIb in der die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben können: die Methylmercaptogruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel wobei jeder Rest R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, oder wobei die Reste R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Thiomorpholino-S-oxidring bilden können; R kann aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IIc bedeuten, in der Z für -O-, -S- oder =NR5 und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, R6 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy-, Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet und n die Zahlen 2, 3 und 4 darstellt; E bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe, steht D für Pyridinium oder Aminocarbonylpyridinium, so besitzen diese Verbindungen die allgemeine Formel Ia: bzw. deren mögliche tautomere Formeln, und, falls E ein Wasserstoffatom darstellt, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  2. 2) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. I', I" oder I " ' gemäß Anspruch 1, worin A ein Wasserstoffatom, Y ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D die Acetoxy-, 1-Methyl-tetrazol-5-yl- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylgruppe, E ein Wasserstoffatom oder Natriumion bedeuten und R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa bedeutet, worin Y' für die Gruppe -SO-, -S02- oder -S02NH-steht und R1 eine 2-Pyridyl-, 2- oder 4-Pyrimidinyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Oxazolyl- oder 2-Thiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Formylamino- oder Acetylamino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sind, bedeutet oder worin R1 eine Gruppe der allgemeinen FormelZ'-X darstellt, in der Z' eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X die Hydroxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylsulfinyl- oder die Methylsulfonylgruppe bedeuten, oder worin -Y'-R1 für eine der Gruppen steht, oder R die folgenden Reste darstellt: worin n=2 oder 3 bedeutet,Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe =NR5 darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Hydroxymethylgruppe bedeuten, und, falls E ein Wasserstoffatom darstellt, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  3. 3) Als neue Verbindungen: Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydropyrimidin-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro--2-imino--4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido/X2,3-dShydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamidod-3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl )-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(4",5"-dihydro-thiazol-2"-yl)-aminosulfonylanilin + 5-pyrimidinyl)-ureido9-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamid -3-Lk 1 -methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-guanidinosulfonylanilino} 5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido]-3- Ln 1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthyl)-sulfinylanilino-5-pyrimldiny1 )-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl] ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-p-(2'-hydroxyäthylamino)-sulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl] ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-p-(aminocarbonylmethylamino)-sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl )-ureido7- (2, 3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(2-p-(aminocarbonylmethylamino)-sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl )-acetamido7-3-/£( 1 -methyl-tetrazol-5-yl ) -thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-aminosulfonyl-anilinol -5-pyrimidinyl) -ureid0-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido -3-j(1 -methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazol)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat
  4. 4) Neue Cephalosporine der allgemeinen Formeln I, I', I" bzw. I''' gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl-, die Trimethylsilylgruppe, oder eine Alkanoyloxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, vorzugsweise die Pivaloyloxymethylgruppe, oder die Phthalidylgruppe bedeutet.
  5. 5) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formeln I, I', bzw. I''' gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
  6. 6) Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine der allgemeinen Formel I bzw. deren tautomeren Formeln I', I" oder I''' worin A, Y, D, R und E die folgenden Bedeutungen innehaben: A ein Wasserstoffatom, die Gruppe -COCH2Cl, -COCH2Br, -COOCH2CC13; die Formyl- oder die Tritylgruppe, Y das in der a-Konfiguration steht, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, die Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1, 3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,die 1,2,4-Thiadiazol-5-ylgruppe oder die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe darstellt, und R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa worin Y' für die Gruppen steht und R1 entweder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R1 durch folgende Reste substituiert sein können: durch Methylgruppen, durch Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, durch Cyano-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten Jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten-können, sowie durch die Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Z-X darstellt, in der Z' eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine durch den Substituenten X substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X eine Hydroxy-, Methoxy-, Aminocarbonyl- Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-> Formylamino-, Acetylamino-, Amino-, Morpholino-, Thiomorpholino-S-oxid-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Acetyl-, eine Carbonsäuregruppe oder eine Aminocarbonsäuregruppe der Formel sein kann, oder es bedeutet die Gruppe -Y'-Rn R bedeutet aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IIb in der die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben können: die Methylmercaptogruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel wobei Jeder Rest R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, oder wobei die Reste R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Thiomorpholino-S-oxidring bilden können; R kann aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IIc bedeuten, in der Z für -O-, -S- oder =NRg und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, iR6 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy-, Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet und n die Zahlen 2, 3 oder 4 darstellt; ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht ; sp altbar e Carboxylschutzgruppe, und, falls D für Pyridinium oder Aminocarbonylpyridinium steht, von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin A, R und Y wie oben definiert sind, bzw. von deren möglichen Tautomeren und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, I', I " bzw. I"', in der D ein Wasserstoffatom, eine Acetoxygruppe, eine Aminocarbonyloxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SHet mit den für Het angegebenen Bedeutungen darstellt, ein 7-Aminocephalosporansäurederivat der allgemeinen Formel III, in der D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die Gruppe -SIIet bedeutet und g die tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-oder 2,2,2-Trichloräthyl-, insbesondere aber die Trimethylsilyl- oder die Diphenylmethylgruppe darstellt, mit Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren Salzen oder reaktiven Derivaten unter Bildung eines Zwischen produktes der allgemeinen Formel bei Temperaturen zwischen -400 und +400C in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls einer Base umgesetzt wird und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V hydrolytisch in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, I', I " oder I"' überführt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I', I" bzw. I''', in der D die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel VI oder ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren in der A und Y wie oben definiert sind und D die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Pyridinium-oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe besitzt, mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel VII in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat der Gruppe -NHCOOH bzw. die Gruppen -NHCOCl, -NHCOBr oder bedeutet, oder mit Gemischen von solchen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel VII,in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel und bei einem pH-Bereich zwischen 2,0 und 9,0 bei Temperaturen zwischen -200 und +500C umgesetzt wird, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', I" oder I''', in der E und A für Wasserstoff stehen und D für den Rest SHet oder für eine Pyridinium-oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Pyridin oder Aminocarbonylpyridin oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, Het-S-M , (IX) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 00 und 1000C in einem pH-Bereich zwischen 2 und 10 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, I', II! bzw. L"', in der D die Bedeutung einer SHet, Pyridinium-oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe und E und A die eines Wasserstoffatoms besitzt, umgesetzt wird, oder d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, I', I" bzw. I"', in der Y die Methoxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, I', I" bzw. I"', in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel M+OCH3 , worin M+ ein Alkalimetall bedeutet, und dann mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel zwischen -120 und -100C umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, I', I " bzw. I"', worin E eine in vitro oder in vivo leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt, in die freie Carbonsäure dieser Formeln, in welchen E ein Wasserstoff ist, übergeführt wird und/oder eine Verbindung dieser Formeln, worin E Wasserstoff bedeutet, in ihre Ester oder, mittels anorganischer oder organischer Basen, in ihre Salze übergeführt wird.
  7. 7) Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV deren Säureanhydride, deren reaktive Ester, deren reaktive Amide, deren Säurehalogenide oder Säureazide und als 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel III solche Verbindungen verwendet, bei welchen E die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffs besitzt, und die Umsetzung in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Kondensationsmittels erfolgt.
  8. z3) Verfahren gemaß Anspruch 6b, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, a) in Wasser oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser in einem pH-Bereich von 6,5 bis 8,0 oder b) in wasserfreien LUsungsmittein oder c) in einem Gemenge aus Wasser und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln in einem pH-Bereich zwiscben 6,5-und 8,0 umgesetzt wird, oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch eine Silylgruppe oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem wasser- und hydroxylgruppenfreien bzw. aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt wird.
  9. 9) Verfahren gemäß Anspruch 6c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem stark polaren Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 4 bis 8 durchgeführt wird.
  10. 10) Verfahren gemäß Anspruch 6d, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formeln I, I', I'' '' oder I " ', worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in einem inerten Mittel gelöst oder suspendiert, mit 2 bis 6 Äquivalenten eines Alkalimetallmethylats in überschüssigem Methanol zusammengebracht und anschließend mit einem Halogenierungsmittel bei Temperaturen zwischen -100 und -500C umge setzt und die Reaktion nach erfolgter Halogenierung durch Säurezusatz abgebrochen wird.
  11. 11) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalisalz der Cephalosporansäure der allgemeinen Formeln I, I', I" oder I''' mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid oder Halogenmethylacetat, Halogenmethylpropionat oder Halogenäthylacetat zu dessen entsprechenden Estern umgesetzt wird.
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