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Neue substituierte Oxadethiacephalosporine, Verfahren zu ihrer
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Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung
betrifft neue substituierte Oxadethiacephalosporine der allgemeinen Formel I
bzw. deren Tautomere der allgemeinen Formel I'
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel.
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In den obigen allgemeinen Formeln I und I' bedeuten: IA die Phenyl-,
4-Hydroxyphenyl-,.2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2-Amino-4-thiazolyl-, oder
3-Chlor-4-hydroxyphenyl-oder 3-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe, Y ein Wasserstoffatom
oder die Methoxygruppe, D ein Wasserstoffatom, eine Acetoxygruppe oder die Gruppe
SHet, wobei Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 13,4-Thiadiazol-5-yl-
2-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl- oder 1-Methyl-5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-1,3,4-triazinylgruppe
darstellt, R ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-oder Methoxygruppe,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, aliphatische,
verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffreste,
die eventuell
eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung und 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten können, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch einen Cycloalkylrest
substituierte Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- und 1 bi-
2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen, R1 und R2 können aber auch zusammen
eine Alkylenkette mit zwei bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, -so daß sich ein drei
bis siebengliedriger heterocycylischer Ring bildet, R bedeutet des weiteren eine
Gruppe der allgemeinen Formel -NH-Z-X, 'in der Z eine geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine durch den Substituenten X
substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet und X die
Cyanogruppe, die Hydroxygruppe, die Mercaptogruppe, die Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe
oder eine Gruppe der allgemeinen Formeln
-COR3, -COOR4,
-NHCOR3,
NHSO2R3, -OR3, -OCOR3, -SR3, -SOR3 und -S02R3, sein kann, wobei in diesen Formeln
R3 eine geradkettige oder verzeigte Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen
und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen
oder R3 und R4 auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 3-
bis 6-gliedrigen monocyclischen heterocylischen Ring bilden können, R bedeutet weiter
eine Gruppe der allgemeinen Formel
worin n=O oder 1 und R5, R6 und R7, die gleich oder voneinwander verschieden sein
können, Wasserstoff- oder Elalogenatome, freie Aminogruppen, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen,
wobei jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome
enthält, Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formylaminogruppen,
aliphatische Acylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -Aminocarbonylamino-,
Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylaminocarbonylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
in jeder Alkylgruppe, iNitro-, Alkylsulfonylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Formyl- oder Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyloxy-,
Alkoxycarbonyl- und Alkoxycarbonyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonyl-,
Alkyl-und Dialkylaminocarbonyl-, Aminocarboxyl-, Alkylaminocarboxyl-, Dialkylaminocarboxyl-
und Alkoxycarbonylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyan-, Mercapto-,
Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Aminosulfonyl-, Alkyl- und Dialkylaminosulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
die 2-Hydroxyäthylaminosulfonylgruppe, die Bis-(2-hydroxyäthyl)-aminosulfonylgruppe,
Hydroxysulfonylgruppen oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatox-en, bedeuten,
-des weiteren kann R eine Gruppe
der allgemeinen Formel
darstellen, in der R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Äthoxygruppe, die freie Aminogruppe oder eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, bedeutet, weiter bedeutet R eine Gruppe
der Formel -NH(CH2)nRgt worin r.=O, 1 oder 2 und einen gegebenenfalls substituierten
5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder
Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine sgegebenenfalls substituierte Thienyl-,
Furyl-, Oxazolyl-, isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-Pyrazolyl-,
Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Oxtriazolyl-, Thiatriazolyl-, Tetrazolyl-,
Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe, wobei
diese Gruppen durch folgende Reste substituiert sein können: durch Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, durch
Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkyl- oder Dialkylaminogruppen mit 1-4 Rohlenstoffatomen,
durch Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder ALkyl sulfonylgruppen mit
1-4 Kohlenstoffatomen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aminosulfonyl-, Alkyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1-4
Kohlenstoffatomen sowie durch die Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe; und E bedeutet
ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe
Als Carboxylschutzgruppen
kommen im Sinne der Erfindung solche
in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporne
eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, die durch Hydrogenolyse oder
Hydrolyse oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können,
oder esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Organismus abgespalten werden
können.
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Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. die
Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die Trimethylsilylgruppe.
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1Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B.
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Blkanoyloxyalkylgruppen, wie z.B. die Acetoxymethyl-, Propionyljoxymethyl-,
2-Acetoxy-äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder die Phthalidyl- oder Indanylgruppe.
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Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so fallen unter den Anspruch auch
pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
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Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
A die Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet, Y für ein Wasserstoffatom oder
die Methoxygruppe steht, D die i-Methyltetrazol-5-ylgruppe darstellt und R die folgenden
Bedeutungen haut: ein Wasserstoffatom, die Cyclopropylgruppe, eine Monoalkylaminogruppe,
bei der der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und die eine Doppel- oder
Dreifachbindung enthalten kann, eine Cycloalkylaminogruppe.mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Gruppe der allgemeinen Formel -NH-Z-X, bei der -NH-Z- insbesondere eine Gruppe
der Formeln
darstellt und X die Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Methoxyzarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,
Methylcarbonyl-, Äthylcarbonyl-, Methylsulfinyl-, ethylsulfonyl- Aminocarbonyl-
oder Aminosulfonyl gruppe darstellt oder in der
die 4 9-Hydroxycyclohexylaminogruppe bedeutet.
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Eine weitere bevorzugte Bedeutung für R ist eine Gruppe der allgemeinen
Formel
in der n die Zahlen O oder 1 und einer oder zwei der Reste R6, R7 Halogenatome,
insbesondere Brom-, Chlor- oder Fluoratome, Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-,
Amino-, Metbylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Morpholino-, Hydroxy-, Methoxy
Äthoxy-, Nitro-, Acetylamino-, Acetyl-, Methylcarbonyloxy-, Methoxycarbonyl-, Carboxyl-,
Aminocarbonyl-, Methyl- und Dimethylaminocarbonyl-, Cyan-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-,
Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylarninosul fonyl-,
Hydroxyäthylaminosulfonyl-, Bis-(hydroxyäthyl)aminosulfonyl- oder Trifluoromethylgruppen
darstellen und die übrigen Reste R5, R6 und R7 Wasserstoffatome bedeuten.
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Des weiteren ist eine bevorzugte Bedeutung für R eine Gruppe der allgemeinen
Formel
wobei - (CH2)nR9 insbesondere
folgende Bedeutungen hat: die 3-Pyridyl-,
2-,3- oder 4-Pyridylmethyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-Amino-5-pyrimidinyl-, 2-Methyl-5-pyrimidinylmethyl-,
5-Äthoxycarbonyl-2-thienyl-, 5-Aminocarbonyl-2-thienyl-, 2-Thienylmethyl-, 2-Furylmeth?l-,
3-Thienylmethyl-, 2-Tetrahydrofurylmethyl-, 2-Pyrrolylmethyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Imidazolylmethyl-,
4-M.ethyl-2-thiazolylmethyl- oder 1,3,4-Triazolylmethylgruppe.
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Gegenstand der Erfindung sind, wie oben erwähnt, auch die pharmakologisch
verträglichen Salze von Verbinaungen der allgemeinden Formeln I oder I' mit anorganischen
oder organischen Basen, Beispiele für solche organische und anorganische Salze sind
das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz, sowie das Triäthylamin-, Dicyclohexylamin-
oder N-Methylmorpholinsalz.
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iDie Oxadethiacephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I können
in zwei tautomeren Formen (nämlich vom Lactim-und vom Lactamtyp) vorliegen. Es hängt
besonders vom jeweiligen Lösemittel und von der Art des Substituenten R ab, welche
der beiden Formen I oder I' überwiegt:
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I' können bezugleich des Chiralitätszentrwns
C+ in den beiden möglichen R-und 5-Konfiqurationen, jedoch auch als ein Gemisch
dieser beiden Konfigurationen, vorliegen. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen,
für welche die D=R-Konfiguration zutrifft.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln 1
bzw. I' wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von
lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt
werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und
der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie,
Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis
und allgemeine systemische Infektionen.
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Dieses wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formeln I bzw. I' sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen,
sowohl gegen grampositive als auch besonders gegen gramnegative Bakterien und bakterienähnliche
Mikroorganismen sehr stark wirken, wobei sie sich durch ein breites Wirkungsspektrum
auszeichnen.
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Mit diesen Cephalosporinderivaten können beispielsweise lokale und/oder
systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden
Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Nicrococcaceae,
wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien;
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien
der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumonia; Proteae-Bakterien der
Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S. thyphimurium;
Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas
aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie
Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobateriaceae oder Brucellaceae, wie
Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien,
z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien,
z.B. IGoraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien,
z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus;
Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien,
z.B. Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien,
z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
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Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs
beschränkend a-1fzufassen.
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Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit un vitro wurde
nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Beimen dünnungstest in Anlehnung an die
von P. Klein in Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis"
Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 l-is 109, b beschriebenen Methodik
durchgeführt. Es wurde dabei gefunden, daß einig: der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I bzw.
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I z. Teil noch in Konzentrationen von<1,0 µg/ml gegen Escherichia
coli und Klebsiella pneuroniae und < 5 pg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam
sind. Weiterhin wurden ausgezeichnete Wirkungen z. B. gegen Proteus vulgaris, Proteus
mirabilis, Serratia marcescens und Enterobacter cloaceae festgestellt. Darüber hinaus
besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine große Stabilität gegen die von
Bakterien gebildete ß-Lactamase und sie zeigen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit
gegen eine Vielzahl klinisch isolierter Bakterien, die zur Zeit besondere Aufmerksamkeit
verdienen. Weiter zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach parenteraler
Gabe hohe Spiegel im Gewebe, Serum, Organen und im Urin.
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Die hohe in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden.
Dabei wurde die ED50 einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer intraperitonealen
E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm MNRI bestimmt.
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Für folgende erfindungsgemäßen Verbindungen ergab sich eine ED50 von
weniger als 2 mg/kg: Natrium-72-methoxy-7-ß-{D-p-/2-gcyclopropyl-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium- t-methoxy-7ß-{D-</(4-hydroxy-2-isopropylamino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-cyclopentylamino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-p-aminosulfonyl-anilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-p-hydroxyäthylaminosulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl-ureido]-p-hydroxy-phenylacetatamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethiaceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-p-chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimdinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetraziol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-benzylamino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-(2'-furylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(4-hydroxy-2-(2'-thienylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat;
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-5'-aminocarbonyl-thien-2'-ylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethiaceph-3-em-4-carboxylat.
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Weiter zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch hohe
Verträglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 3 g/kg konnten an Test-Mäusen keine
schädlichen Nebenwirkungen beobeachtet werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt
werden: 1. Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, Y, D und E die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Pyrimidinderivat
der allgemeinen Formel
in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat
der Gruppe -NHCOOH bedeutet, wie z.B.
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die Gruppen -NEiCOC1, -NHCOBr oder
wobei die Gruppe NHCOCl besonders bevorzugt ist. Es können auch Gemische von solchen
Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel III verwendet werden, in der B teils die
eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, z.B. die
Gruppen -NCO und
gleichzeitig nebeneinander.
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Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so können die Au.(anqprodukte der
allgemeinen Formel II in Form ihrer anorganischen oder organischen Salze, z.B. als
Triäthylammoniumsalz oder Natriumsalz, eingesetzt werden. Die Reaktion kann dann
in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die
mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z. B. Aceton, cyclischen Äthern, z.B.
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Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B. Acetonitril, wormamiden,
z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen z.B. Isopropanol oder in
Hexametapol durchgeführt werden. Dabei hält man den pI1 der Reaktionsmischung durch
Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlös'ingen in einem pH-Bereich von etwa
2,0 bis 9,0 , vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0. Es ist aber auch möglich, die
Reaktion in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, z.B.
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halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid
unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Athylpiperidin
durchzuführen.
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Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, z.B. Diäthyläther, halogenierten
Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff,
Ketonen, z.B Isobutylmethylketon, Estern, z.B. Essigsäureäthylester, aromatischen
Lösungsmitteln, z.B. Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren,
und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich
von etwa pH 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen 6,5 und 8,0, zu halten. Man kann
die Reaktion aber auch in Wasser allein in Gegenwart einer organischen oder anorganischen
Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.
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Bedeutet E die Trimethylsilylgruppe, d. h. verwendet man als Ausgangsprodukte
für das erfindungsgemäße Verfahren die Silylderivate der Verbindungen der allgemeinen
Formel II (z.B. Mono- oder zweckmäßigerweise die an der Amino- und Carboxylgruppe
silylierten Di-trimethylsilylderivate> und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen
Formel III um, so arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise in wasser-und hydroxyl-gruppenfreien
Lösungsmitteln, bespielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid
oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid usw. Der
Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, kann jedoch in einzelnen Fällen vorteilhaft
sein, um die Ausbeute und Reinheit der Produkte zu verbessern. Als gegebenenfalls
zugesetzte Basen werden zweckmäßigerweise tertiäre aliphatische oder aromatische
Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder durch sterische Hinderung schweracylierbare
sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, benützt.
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Bedeutet E eine der anderen oben genannten in vitro oder in vivo leicht
spaltbaren Schutzgruppen, z.B. die Benzhydrylgruppe oder die Pivaloyloxymethylgruppe,
so empfiehlt es sich ebenfalls, in einem aprotischen Lösungsmittel zu arbeiten,
z.B. in absolutem Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
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Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung
eines bestimmten pH-Wertes festgelegt.
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Wo eine pn-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens
von ausreichenden Mengen Wasser nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im
Falle der Verwendung der nicht silylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II
vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente Basen eingesetzt. Im Falle der Verwendung
der silylierten Verbindungen verwendet man vorzugsweise keine oder bis zu einem
Moläquivalent Base.
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Als Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherweise
verwendeten organischen und anorganischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und
Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate,
Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre allphatische und aromatische Amine sowie
heterocyclische Basen.
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Beispielhaft seien Natrium-, };alium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid,
Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-Sthyl
amin, Trithylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Dimethylanilin, Pyridin und Piperidin
genannt. Bei Verwendung der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen
Einschränkungen 'bezüglich der Art der Basen beachtet werden Als Puffersysteme können
alle üblichen Puffermischungen verwendet werden, z.B. Phosphatpuffer, Citratpuffer
und Tris-(hydroxymethyl)amino-methan-Puffer.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -20 und +500C, vorzugsweise zwischen
0 und +200C.
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Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und III können von
vornherein in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann
aber in einzelnen ;Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner
im Uberschuß zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern
oder um die Ausbeute zu steigern.
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2) Durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel
IV,
in der A und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, illren Salzen oder reaktiven
Derivaten, mit 7-Amino-1-oxadethia-cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel
V,
in der E, D und Y wie oben definiert sind.
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Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel
IV kolben beispielsweise deren Säureanhydride wie z.B.
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die, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl-
oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester
oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol,
aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide
in Frage.
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Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der
ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
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Die 7-Amino- 1 -oxa-dethia-cephalosporansäurederivate werden vorteilhafterweise
in Form eines in vitro oder in vivo leicht spaltbaren Derivates eingesetzt. Hierfür
kommen z.B. die Verbindungen der allgemeinen Formel V in Frage, bei denen E
die
eingangs gegebene Bedeutung mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt; besonders
bevorzugte Derivate sind der Benzhydrylester, der t-Butylester, der Trimethylsilylester
oder das N,O-Bis-trimethylsilylderivat.
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Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden
mit den 7-Amino-l-oxa-dethia-cephalosporansäurederivaten in einem Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen -400C und +400C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
umgesetzt. Wird z.B.
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ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit
dem Athylchloroformiat, eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise
bei -100C bis +100C in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin N,N-DimetlLylanilin
oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Chloroform, Dichlormethan, Hexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel,
durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure
mit Derivaten der allgemeinen Formel V um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei
0 bis 20°C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel
wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel
durchgeführt.
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Die 1 -Oxadethiacephalosporansäurederivate der allgemeinen Formeln
II bzw. V sind literaturbekannt (s. z.B. DT-OS 27 39 448, DT-OS 28 31 092 und JACS
101, 4403 (1979).
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Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formeln III und IV werden in
den Deutschen Offenlegungsschriften DT-OS 28 08 153, DT-OS 29 10 190, DT-OS 29 24
948 und DT-OS 29 28 344 beschrieben.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beispielsweise
durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel
in der R wie oben definiert ist, mit Phosgen gewonnen werden.
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Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyäthan
oder Hexametapol bei Temperaturen zwischen -40°C und +60°C, vorzugsweise zwischen
-10° und +20°C. Dabei empfielhlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch
äquimolare Mengen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin,
zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten
die betreffenden Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VI in einem der erwähnten
Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch in heterogener Phase
durchgeführt werden. Desweiteren können die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel
VI durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie HexamethyldisilazanTrimethylchlorsilan/Triäthylamin
oder Trimethylsilyldiäthylamin, in ein im allgemeinen in den erwähnten Lösungsmitteln
sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend den vorhandenen austauschbaren
Wasserstoffatomen, mehrfach silyliertes Aminopyrimidin überführt werden, das mit
Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III reagiert.
Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur, der Menge und Art der
eingesetzten Base entsteht entweder überwiegend das entsprechene Isocyanat oder
Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen. Je nach den
Reaktionsbedingungen kann die Verbindung der all-
|gemeinen Formel
III auch gering oder teilweise als ein, den Isocyanaten isomeres Tetrahydro-oxazolo-pyrimidin
der allgemeinen Formel lila
vorliegen.
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Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formel III bzw. deren Gemische sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln im allgemeinen
gut löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens, ohne weitere
Reinigung mit den entsprechenden Oxadethiacephalosporinderivaten der allgemeinen
Formel II direkt umgesetzt werden.
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Synthesen für 2-substituierte 5-Amino-4-hydroxy-pyrimidine der allgemeinen
Formel VI sind literaturbekannt (vgl. DT-OS P 28 08 153 und P 29 10 190).
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Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV lassen sich leicht
durch Umsetzung der Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel III mit Glycinderivaten
der allgemeinen rormel VII,
in der A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt
bei
Temperaturen zwischen 200 und +400C, vorzugsweise zwischen O und +200C, in einem
Lösungsmittel. Als Lösungsmittel können hierbei z.B. Gemische von Wasser und organischen
Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, äthanol, Dimethylsulfoxid.
Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig,
als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin oder anorganische
Basen, wie verdünnte Natron-'lauge.
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Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I werden
in der folgenden Tabelle genannt:
Tabelle
| A R Y D E |
| I u |
| 1) p-HO-phenyl zu -OCH3 Sk H |
| ii |
| 2) p-HO-phenyl -NHC3H7 -OCH3 ~54 |
| 3) p-HO-phenyl -NHCH(CH3)2 H -s H |
| h |
| 14) p-HO-phenyl -NHCH(CH3)2 -OCH3 zu ) H |
| p-HO-phenyl -NH zu -OCH3 s¼/¼" H |
| 6) p-HO-phenyl -NH 4 -OCH, |
| ll~.lt N3 |
| 7) p-HO-phenyl -NH(CH2)30H -OCH3 pU3 H |
| 8) p-HO-phenyl -NH-OH n |
| H |
| 9) p-HO-phenyl -NH 4 -OH -OCH3 -sA ;) H |
| 10)p-HO-phenyl -NH-CH2 t -OCH3 ~54W) H |
| 11)p-HO-phenyl -NH-CH2- O -SOCH3 -OCH3 s-) H |
| 12 p-HO-phenyl -NHCH2- - -S02NI12 -OCH3 l H |
| 2 b, |
| 13)p-HO-phenyl -NH--Cl -OCH3 |
| fl3 |
| 14)p-HO-phenyl -NH- 2 2 -OCH3 ~s H |
| J II |
| 15) p-HO-phenyl -NH--SO2NH2 H 4> H |
| j |
| A R Y D E |
| 16) p-HO-Phenyl -NH-O -SO NH -OCH3 ~5 H |
| 17 ) p-IIO-Phenyl -NH-O-S02NH2 -OCH3 H |
| i7) F~IIO-Phenyl -1\1H- )-o |
| 18) p-HO-Phenyl -NH--SO2NH2 -OCH3 AH3 H |
| zu |
| H2t 9 S°2ti2 -OCH; H |
| 20) (3N -NH~O-S°2NH2 -OCH 54* ) H |
| 21) ( ;02NAH2 -OCH3 -s4w) H |
| H |
| 22) p-EIO-Phenyl -NH--SO2NHCH3 -OCH3 54 P H |
| 23) p-HO-Phenyl -NH- O -S02N(CH3)2- OC 3 4 H |
| 3 |
| 24) p-HO-Phenyl -NH- O -S02N(CH2CH20H)2 -OCH3 -54) H |
| 25) p-HO-Pilenyl -NH- $ -OCH3 ~54) II |
| zH3 |
| A R Y D E |
| 126) p-HO-Phenyl -NH- -OCH H |
| - 3 |
| 27) p-HO-Phenyl -NH-C0NH2 -OCH3 -4|) H |
| s¾'1) |
| I |
| ;28) p-HO-Phenyl -NH- O -OCII3 54 ) H |
| -OCI1 H |
| .29; p-HO-Phenyl -NH- C% -cH) -OCH3 ~SJ) H |
| 30) p-HO-Phenyl -OCH3 H |
| :30) |
| 31) p-HO-Phenyl -NMCH2- Q -OCH3 -4*6) H |
| 32) p-HO-Phenyl -NHCH2- -OCH3 H |
| 33) p-HO-Phenyl -NH Q -CONl2 -OCI3 H |
| 34) p-HO-Phenyl -NH- g -SAl6) H |
| 253 |
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische
Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektioser Krankheiten sowohl beim Menschen
als auch beim Tier wertvoll sind.
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iiis bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele,
Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Humãn-
oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel
I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200 mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben. Eine Einzelgabe
enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa
1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich
sein, von den aenannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von dar
Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der
Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie
dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann
es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge
Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muß.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindunqen
in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit
Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion
durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt
werden und ebenso eine Förderung des wachstums und eine Verbesserung der Verwertung
des Futters erreicht werden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erlnutern: Beispiel
1 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(4-hydroxy-2-propylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-ceph-3-em-4-carboxylat
720 mg (2 mMol) D-α-[(4-Hydroxy-2-propylamino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylessigsäure
werden in einem Gemisch aus 15 ml absolutem Methylenchlorid und 20 ml absolutem
Dimethylformamid gelöst und mit 200 mg N-Methylmorpholin versetzt. Bei -10°C gibt
man 220 mg Chlorameisensäureäthylester zu und rührt bei -100C 30 Minuten. Hierauf
versetzt man das Gemisch bei -200C mit einer Lösung von 250 mg (0,5 mMol) des 7α-Methoxy-7ß-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,
gelöst in 10 ml Methylenchlorid. Man rührt eine Stunde bei O 0C und fünf Stunden
bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt wird mit etwas Methanol und anschließend mit Methylenchlorid
ausgerührt. Der Rückstand wird über Silicagel säulenchromatographiert. (Eluens Methylenchlorid:
Methanol 5:1).
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Ausbeute an Diphenylmethylester:- 130 mg (27,5 %); IR-Spektrum: 3350,
3220, 1775, 1710, 1675 cm~1 NMR-Spektrum (CDCl3 + CD3OD) Signale bei ppm: 1,0 (t,3H),
1,7 (q,2H), 3,40 (t,2H), 3,40 (s,3H), 3,6 (m,2H), 3,90 (s,3H), 4,45 (breites Signal,
2H), 5,0 (s,1H), 5,5 (s,1H), 6,65 (s,1H), 6,75 (d,2H), 7,45 (breita12H), 8,05 (s,1H).
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Eine Suspension des so erhaltenen Produktes in wenig Methylenchlorid
wird auf OOC abgekühlt und mit 0,5 ml Anisol und 1,3 ml Trifluoressigsäure versetzt.
Man rührt eine halbe Stunde bei 0°C und engt dann im Vakuum zur Trockne ein.
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Durch Digerieren des Rückstandes mit Äther erhält man ein farbloses
Pulver, das in Methanol mit der berechneten Menge Natriumhexanoat in das Natriumsalz
überführt wird, das mit einer ausgefällt und anschl-ießend getrocimet wird.
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Ausbeute: 85 mg (76,5 %); IR-Spektrum: 1780, 1670, 1640 cm-1 J3oisDiel
2 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-cyclopropyl-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat
Synthese erfolgte analog Beispiel 1, ausgehend von 1,7 g (5mMol) D-α-[3-(2-Cyclopropyl-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]--hydroxyphenylessigsäure
und 508 mg des Oxadethiacephalosporinderivats des Beispiels 1.
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Ausbeute an Diphenylmethylester nach Säulenchromatographie 150 mg
(19,5 %); IR-Spektrum: 3400, 3280, 1775, 1705, 1680 cm-1; NMR-Spektrum (CDCl3+ CD3OD)
Signale bei ppm: 1,25 (m,4H), 1,90 (m,1H), 3,50 (s,3H), 3,60 (breit,2H), 3,85 (s,3H),
4,45 (breites Signal, 2H), 5,05 (s,1H), 5,45 (s,1H), 6,65 (s,1H), 6,75 (d,2H), 7,45
(breit, 12H), 8,40 (s,1H).
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Die Abspaltung der Schutzgruppe und die Überführung in das Natriumsalz
erfolgt analog Beispiel 1.
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Beispiel 3 Natrium-7-{D-α-[(4-Hydroxy-2-(4'-hydroxycyclohexylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-1
-oxadethia--cephem-4-carboxylat 225 mg 5-Amino-4-hydroxy-2-(4'-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidin
(1 mMol) werden mit 1 ml Trimethylsilyldiäthylamin 10 Minuten lang auf 80°C erwärmt.
Man läßt abkühlen und trocknet bis zur Gewichtskonstanz im Hochvakuum. Der Rückstand
wird in 5 ml Tetrahydrpfuran aufgenommen und unter Stickstoff bei 0°C zu einer Lösung
von 100 mg Phosgen in 10 ml Tetrahydrofuran getropft.
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Diese Lösung wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 565 mg (1 mMol)
7-(D-α-p-Hydroxyphenylglycylamino)-3-(1-methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1
-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoracetat (siehe DOS 2 739 448) in 20 ml Tetrahydrofuran
und 5 ml Wasser bei pH 8,0 getropft, wobei der pH-Wert mit Triäthylamin konstand
gehalten wird. Man rührt etwa 1 Stunde bei 10°C nach.
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Anschließend wird das Tetrahydrofuran in Vakuuln abgedampft und die
zurückbleibende wäßrige Base bei pH 7,5 einmal mit Essigester gewaschen. Dann wird
die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit 2n Salzsäure auf pH 3,0 gestellt. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und auf übliche Weise in das Natriumsalz
überführt.
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Ausbeute: 295 mg (38 %); IR-Spektrum: 1780, 1670, 1635 cm-1; NMR-Spektrum
(DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,8 (m,8H), 3,6-4,0 (m,1+1H+2H), 3,95 (s,3H), 4,45
(m,2H), 5,05 (d,1H), 5,55 (s,1H), 5,75 (d,1H), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 8,05 (s,1H).
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Beispiel 4 Natrium-7-{D-α-[(2-p-Aminosulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat
Dieses Oxadethiacephalosporin wurde analog Beispiel 3 hergestellt, wobei man von
283 mg des dort beschriebenen Oxadethia-' cephalosporinderivats (0,5 mMol) sowie
von 140 mg 5-Amino-2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroxy-pyrimidin (0,5 mMol), das
silyliert und dann mit 50 mg Phosgen behandelt wurde, ausgeht.
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Ausbeute: 190 mg Natriumsalz (42 %); IR-Specktrum: 1780, 1675, 1640
cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CDDOD) Signale bei ppm: 3,65 (m,2H), 3,95 (s,3H), 4,45
(breites Signal,2H), 5,0 (d,1H), 5,45 (s,1H), 5,55 (d,1H), 6,85 (d,2H), 7,30 (d,2H),
7,90 (s,4H), 8,40 (s,1H).
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Beispiel 5 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(4-hydroxy-2-(4'-hydroxycyclohexylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}
3- (1 -methyl-tetrazol-5-yl )-thiomethylJ-1 -oxadethia-3-cepher.-4-carboxylat Dieses
Oxadethiacephalosporin wurde analog Beispiel 1 hergestellt, wobei man von 254 mg
(0,5 mMol) des dort beschriebenen Oxadethiacephalosporin-Derivats sowie 840 mg (2
mMol) D- a- (4-Hydroy-2 (4' -hydroxycyclohexylamino ) -5-pyrimidinyl ) -ureido)-p-hydroxyphenylessigsäure
ausgeht.
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Ausbeute an Natriumsalz: 75 mg (16 %); Ifl-Spektrum: 1775, 1700, 1670
cm-1;
NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 1,8 (m,8H),
3,50 (s,3H), 3,55-4,0 (m,1+IH), 3,90 (s,3H), 4,15 (breites Signal, ,2H), 4,35 (breites
Signal, 2H), 5,05 (s,1H), 5,45 (s,IH), 6,85 (d,2H), 7,35 (d,2H), 8,05 (s,1H).
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Beispiel 6 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat
Synthese analog Beispiel 1 ausgehend von 254 mg des dort beschriebenen Oxadethiacephalosporins
(0,5 mMol) sowie 1,0 mg (2,2 mMol) D-α-[(2-p-Aminosulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylessigsäure.
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Ausbeute an Natriumsalz: 112 mg (24 %); IR-Spektrum: 1775, 1675, 1640
cm-1: NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 3,45 (s,3H), 3,6 (m,2H), 3,95
(s,3H), 4,45 (breit,2H), 5,00 (s,1H), 5,50 (s,1H), 6,80 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,95
(q,4H), 8,40 (s,1H).
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Beispiel 7 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(4-hydroxy-2-(3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl
)-thiomethylft-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat Synthese analog Beispiel 1 ausgehend
von 203 mg (0,4 mMol) des dort beschriebenen Oxadethiacephalosporinderivats sowie
640 mg (1,6 mMol) D-α-[(4-Hydroxy-2-(3'-pyrimidylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylessigsäure.
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Ausbeute an Natriumsalz: 92 mg (31,5 °R0); IR-Spektrum: 1775, 1680,
1640 cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,50 (s,3H), 3,65 (m,2H),
3,95 (s,3H), 4,4(breit,2H), 5,05 (s,1H), 5,55 (s,1H), 6,85 (d,2H),- 7,40 (m,3H),
8,25 (m,2H)? 8,35 (s,1H), 8,70 (s,1H).
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Beispiel 8 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-2'-furylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat
Synthese analog Beispiel 1, wobei man ausgeht von 102 mg (0,2 mMol) des dort beschriebenen
Oxadethiacephalosporin-Derivates sowie von 400 mg (1 mMol) D-α-[(2-(2'-Furylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylglycin.
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Ausbeute an Natriumsalz: 30 mg (18 %); IR-Spektrum: 1775, 1675, 1635
cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,45 (s,3H), 3,65 (m,2H), 3,95
(s,3H), 4,4 (m,2+2H), 5,00 (s,1H), 5,55 (s,1H), 6,3 (m,2H), 6,75 (d,2H), 7,30 (d,2H),
7,5 (s,1H), 8,05 (s,1H).
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Beispiele zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen: Beispiel
I Tabletten enthaltend Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-p-amino sulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-1-oxadethia-3-cehem-4-carboxylat
Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8kg Kartoffelstärke,
0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt,
derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
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BeisPiel II Dragees enthaltend Natrium--methoxy-7ß- {D-α-[(2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido-3-/)(1-methyl-tetrazol-5-yl)
thiomethy-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt,
die anschließend in üblicher Weise mit einem Uberzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke,
Talk und Tragant überzogen werden.
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Beispiel III Kapseln enthaltend Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[2-p-aminosulfonylanilino-4hydroxy-S-pyrimidinyl)-ureidoj-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-1
oxadethia-3-cephem-4-carboxylat
5 kg Wirksubstanz werden in üblicher
Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes
enthält.
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beispiel IV Trockenampullen enthaltend Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[(2-p
amlnosulfony'lanilino-4-hydroxy-'5-pyrimidinyl) ureidoJ-p-hydroxy phenylacetamido3-/
1 -methyl-tetrazol-5-yl) -thiomethylJ- 1 -oxadethia-3-cePhem-4-carboxYlat In einem
aseptischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 2008 ml destilliertem Wasser zur Injektion
aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße 0,22 um, Produkt
der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung wurde jeweils in
einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde
lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel und einer Aluminiumkappe
verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
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Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Nenge
von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf
diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung
in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare
Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
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Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml
in die Gläschen (Nr. A)-gegossen und die Lösung wurde in einer seiten Lösung von
Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für
die kontinuierliche Infusion hergestellt.
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Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel 1 oder die physiologisch unbedenklichen
Salze dieser Verbindungen enthalten.