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Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und
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diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft
neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I
bzw. deren mögliche Tautomere, ihre physiologisch verträglichen
Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
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In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten: A ein Wasserstoffatom,
die Gruppe -COCH2Cl, -COCH2Br, -COOCH2CCl3; die Formyl- oder die Tritylgruppe, Y,
das in der i-Konfiguration steht, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, ;D
ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, die Pyridinium- oder
Aminocarbonylpyridiniumgruppe oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-,
1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- , die 1,2 ,4-Thiadiazol-5-ylgruppe
oder die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe darstellt, R eine Gruppe der Formel
NH(CH2)nR1, worin n=O oder 1 und R1 einen gegebenenfalls substituierten 5- oder
6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder
2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
bedeuten, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-,
Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-,
Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder
Tetrahydrofuranylgruppe, wobei diese Gruppen durch folgende Reste substituiert sein
können: durch Alkylgruppen, durch Halogenatome, insbesondere Chloratome, durch Nitro-,
Cyano-, Amino-, Alkyl- oder Dialkylaminogruppen, durch Alkylcarbonylamino- oder
Alkoxycarbonylaminogruppen, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-
oder Alkylsulfonylgruppen, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-
oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminosulfonylgruppen,
wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können,
sowie durch die ~Carbonsåure-~oder Sulfonsäuregruppe; und
E ein
Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Carboxylschutzgruppe.
Als Carboxylschutzgruppen kommen im Sinne der Erfindung solche in Frage, welche
auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden,
insbesondere esterbildende Gruppen, die durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse oder
andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können oder esterbildende
Gruppen, welche leicht im lebenden Organismus abgespalten werden können.
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Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. die
Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die Trimethylsilylgruppe.
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Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. Alkanoyloxyalkylgruppen,
wie z.B. die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxy-äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe
oder die Phthalidylgruppe. Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so fallen unter den Anspruch
auch pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
wie z.B. die Alkali- oder Erdalkalisalze, z.B. die Natrium-, Kalium-, Magnesium-
oder Calciumsalze, die Ammoniumsalze, oder organische Aminsalze, z.B. solche mit
Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
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Seht D für Pyridinium oder Aminocarbonylpyridinium, so trifft für
diese Verbindungen die allgemeine Formel Ia zu:
Das Sternchen an dem Kohlenstoffatom in den Verbindungen der allgemeinen
Formeln I und Ia bedeutet ein Asymmetriezentrum.
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Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
A ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COCH2Cl, Y ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
bedeuten und D und E die obenangegebenen Bedeutungen haben und (CH2)R1 die 3-Pyridyl-,
6-subst.-3-Pyridyl-, 2-subst.-3-Pyridyl-, 2-3- oder 4-Pyridylmethyl-, 2-, 4- oder
5-Pyrimidinylmethyl-, 2-subst.-5-Pyrimidinylmethyl-, 4-Hydroxy-5-pyrimidinyl-, 2-subst.-4-Hydroxy-5-pyrimidinyl-,
5-Pyrimidinyl-, 2-subst.-5-Pyrimidinyl-, 4-subst.-2-Pyrimidinyl-, 4,6-disubst.-2-Pyrimidinyl-,
2-subst.-4-Pyrimidinyl-, 2,6-disubst.-4-Pyrimidinyl-, 5-subst.-2-Furyl-, 5-subst.-2-Thienyl-,
2- oder 3-Furylmethyl-, 2- oder 3-Thienylmethyl-, 5-subst.-2-Thienylmethyl-, eine
5-subst.-2-Furylmethylgruppe darstellt, wobei die Substituenten in diesen Gruppen
die oben angegebene Bedeutung besitzen können, weiter eine 2-Tetrahydrofurylmethylgruppe,
eine gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte 2-Imidazolyl-, 2-Imidazolylmethyl-,
2-Thiazolyl-, 2-Thiazolylmethyl-, 2-Oxazolyl-, 2-Oxazolylmethyl-, eine 1,2,4-Triazolyl-
oder 1,2,4-Triazolylmethy1-, eine 5-Methyl-2-(1,3,4)-thiadiazolyl-, sowie eine Tetrazolylmethylgruppe.
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Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
I, worin A ein Wasserstoffatom, Y ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, D
die Acetoxy- oder die Gruppe SHet, wobei Het die 1-Methyltetrazol-5-yl- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylgruppe,
E ein Wasserstoffatom oder Natriumion bedeuten und in der Formel -NH(CET2)nRa für
R das Glied (CH2)nR1 die folgenden Bedeutungen besitzt:
eine substituierte
oder unsubstituierte 3-Pyridyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-Thicnyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-,
2-Imidazolylmethyl-, 2-Thiazolylmethyl-, 3-Pyridylmethyl- oder 5-Pyrimidinylmethylgruppe,
wobei besonders bevorzugte Substituenten ein Chloratom, eine Methyl-, Acetylamino-,
Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminocarbonyl- oder Aminvosulfonylgruppe
sind.
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Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend
beschriebenen Zwischenprodukte können in mehreren tautomeren Formen (nämlich bezüglich
des Pyridin rings und der 2-Amino-thiazolylgruppe) vorliegen. Es hängt besonders
vom jeweiligen Lösungsmittel und von der Art der Substituenten A und R ab, welche
der nachstehenden Formen I, I', I'', I''' überwiegt:
Es versteht sich von selbst, daß die eingangs angegebenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I immer alle Tautomeren umfaßt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des mit
einem Sternchen gekennzeichneten Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen
R und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser Konfigurationen vorliegen.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle
pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen
Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die
durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können,
seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt;
die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis,
Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine
systemische Infektionen. Weiter können diese Verbindungen als Stoffe zur Konservierung
von anorganischen oder organischen Materialien verwendet werden, besonders von organischen
Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz
sowie von Lebensmitteln.
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Dieses wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere
gegen grampositve und gramnegative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen
sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen.
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Mit diesen Cephalosporinderivaten können beispielsweise lokale und/oder
systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden
Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: ~ ~ ~ ~~
Micrococcaceae,
wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien;
Corynebacteriaceae, wie Coryneba]cterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien
der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumonia; Proteae-Bakterien der
Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z. B. 5. thyphimurium;
Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae; Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas
aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie
Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie
Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien,
z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien,
z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien,
z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus;
Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, zs. bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien,
z.s. Chlostridium perbringens, Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien,
z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
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Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keinesweges
beschränkend aufzufassen.
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Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde
nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an
die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis",
Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Es wurde dabei gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel
I z. Teil noch in Konzentrationen von C 0,1 pg/ml gegen Escherichia coli und Slebsiella
pneumoniae und( 5 Fg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. Weiterhin wurden
ausgezeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia
marcescens und Enterobacter cloacae festgestellt. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen zum Teil eine große Stabilität gegen die von Bakterien gebildete ß-Lactamase
und sie zeigen hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen eine Vielzahl klinisch isolierter
Bakterien, die zur Zeit besondere Aufmerksamkeit verdienen. Weiter zeigen die Verbindungen
der allgemeinen Formel I nach parenteraler Gabe hohe Spiegel im Gewebe, Serum, Organen
und im Urin.
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Die hohe in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden.
Dabei wurde die ED50 einiger der oben genannten Verbindungen bei einer intraperitonealen
E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm MNRI bestimmt. Es wurde einmal 1 h
nach der Infektion subcutan behandelt. Für folgende erfindungsgemäße Verbindungen
der Formel I ergab sich eine ED50 von weniger als 5 mg/kg: Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamino}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido?-3-/Y(
1-methyl-tetrazol-S-yl) -thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat
Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(2'-furylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureidoJ-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamiao3-3-L(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat
Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(6'-hydroxy-3'-pyridylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazOlyl)-acetamido}-3-/(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat
Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazopl-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Natrium-7ß-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido/-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamiaoS-3-L(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat
Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
Natriu-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(4'-methyl-2'-imidazolylmethylamino) -5-pyrimidinyl)
-ureido7- (2, 3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-2-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch
hohe Vertraglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 3 g/kg konnten an Test-Mäusen
keine schadlichen Nebenwirkungen beobachtet werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt
werden:
1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D
ein Wasserstoffatom, eine acetoxygruppe, eine Aminocarbonyloxygruppe oder eine Gruppe
der allgemeinen Formel SHet mit den für Het angegebenen Bedeutungen darstellt, können
durch Umsetzung eines 7-Aminocephalosporansäurederivates der allgemeinen Formel
II,
in der D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die
Gruppe -SHet bedeutet und R4 die tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-oder
2,2,2-Trichloräthyl-, insbesondere aber die Trimethylsilyl- oder die Diphenylmethylgruppe
darstellt, mit Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel III,
in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren Salzen oder reaktiven
Derivaten unter Bildung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV
hergestellt werden.
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Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel
III kommen bespielsweise deren Säureanhydride wie z.B.
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die, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl-
oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester
oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol,
aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide
in Frage. Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der ß-Lactamchemie
bekannt sind, verwendet werden.
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Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden
mit den 7-Aminocephalosporansäurederivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen -40°C und +40°Cm gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird
z.B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Athylchloroformiat,
eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -10° bis +100C
in einem Lösungsmittel,
wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Chloroform, Dichlormethan, Hexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel,
durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure
mit Derivaten der allgemeinen Formel II um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei
0 bis 200C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel
wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel
durchgeführt.
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Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel III
selbst oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt vorteilhafterweise
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Dieses direkte Acylierungsverfahren ist besonders dann bevorzugt, wenn A ein Wasserstoffatom
darstellt.
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Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV wird, wenn
R4 beispielsweise Diphenylmethyl bedeutet, mit Trifluoressigsäure und Anisol in
bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Bedeutet
R4 beispielsweise Trimethylsilyl, kann die Abspaltung der Silylschutzgruppe in üblicher
Weise durch wäßrige IIydrolse erfolgen.
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2) Durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäuren der allgemeinen
Formel V oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
in der A, D und Y wie oben definiert sind, mit einem Pyrimidinderivat
der allgemeinen Formel VI,
in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat
der Gruppe -NHCOOH bedeutet, wie z.B.
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die Gruppen -NBCOCl, -NHCOBr oder
wobei die Gruppe NHCOCl besonders bevorzugt ist. Es können auch Gemische von solchen
Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel VI verwendet werden, in der B teils die
eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, z.B. die
Gruppen -NCO und
gleichzeitig nebeneinander.
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Diese Herstellmethode ist besonders dann von Vortcil, wenn A für
ein Wasserstoffatom oder die Gruppe ClCHvCO- und I D für die (1-Methyl-tetrazol-5-yl)-mercapto-gruppe
steht.
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Die Reaktion wird bevorzugt in beliebigen Mischungen von Wasser mit
solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z.B.
Aceton, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B.
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Acetonitril, Formamiden, z.s. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Alkoholen z.B. Isopropanol oder in Hexametapol durchgeführt. Besonders bevorzugt
ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung
durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von
etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0.
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3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der E und A für Wasserstoff
stehen und D für den Rest SEet oder für eine Pyridinium- oder Aminocarbonylpyridiniumgruppe,
können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Pyridin oder Aminocarbonylpyridin
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, iet-S-M , (VIII) in der Het
die oben angegebenen Bedeutungen hat und N für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall
oder ein Erdalkalimetall steht, hergestellt werden. Dazu wird z.B. eine Verbindung
der Formel VI mit beispielsweise 1 -Llethyl- imercapto-1,2,3,4-tetrazol in einem
Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Essigsaureäthylester, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Chloroform oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise wird
ein stark polares Lösungsmittel, wie Wasser verwendet: In diesem Fall wird der pH-Rert
der Reaktionslösung vorteilhafterweise auf 2 - 10 und insbesondere auf 4 - 8 gehalten.
Der gewünschte
pH-Wert kann durch Zugabe einer Pufferlösung, wie
Natriumphosphat, eingestellt werden. Die Reaktionsbedingungen unterliegen keinen
besonderen Beschränkungen. Normalerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur
im Bereich von 0o bis 1000C während einer Zeitdauer von einigen Stunden durchgeführt.
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4. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y die Methoxygruppe
darstellt, kann dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit von Methanol mit
einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel M+OCH3, worin M+ ein Alkalimetall
bedeutet, und dann mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Dazu wird ein Cephalosporin
der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom darstellt, in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Methylenchlorid,
Chloroform, Dimethylformamid, Methanol oder dgl.
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oder in einem Gemisch von zweien dieser Lösungsmittel aufgelöst oder
suspendiert. Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man ein Alkalimetallmethylat
zusammen mit Methanol.
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Das erhaltene Gemisch wird zur Reaktion gebracht und das Reaktionsgemisch
wird dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion verwendet
man Methanol im Überschuß und die Menge des Alkalimetallmethylats beträgt vorzugsweise
2 bis 8 Aguivalente pro Äquivalent des verwendeten Cephalosporins. Der Ausdruck
"im Überschuß" bedeutet eine Menge von mehr als einem Äquivalent pro Äquivalent
des Cephalosporins. Alle Reaktionen werden bei -120 bis -10°C und vorzugsweise -1000C
bis -500C durchgeführt.
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Eine Reaktionszeit von 5 bis 60 Min. reicht aus. Die Reaktion wird
durch Ansäuern des Reaktionssystems abgebrochen.
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Das bei diesem Verfahren eingesetzte Halogenierungsmittel ist allgemein
als Quelle für positive Halogenatome, z.B.
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C1+ oder Br+, , J bekannt. Beispiele solcher Halogenierungsmittel
sind Halogen, wie Chlor, Brom usw.; N-Halogenimide, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid
und dgl.; N-Halogenamide wie N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, usw.; N-Halogensulfonamide,
wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlorp-toluolsulfonamid usw.; 1-Halogenbenzotriazole;
1Halogen triazine, organische Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodit
usw.; Halogenhydantoine, wie N,N-Dibromhydantoin, usw.. Unter diesen Halogenierungsmitteln
ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Haloaenierungsmittel wird in einer Menge
eingesetzt, welche ausreicht, eine zur Menge des Cephalosporins der allgemeinen
Formel (I) äquivalente Menge positives Halogen abzugeben.
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Geeignete Säuren für das Abbrechen der Reaktion sind solche, welche
bei Zusatz zum kalten Reaktionsgemisch nicht zu einer Verfestigung des Reaktionsgemisches
oder zum Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen Masse führen.
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Beispiele geeigneter Säuren sind 9a-ige Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsäure
und Methansulfonsäure. Nach dem Abbrechen der Reaktion wird das überschüssig.e Halogenierungsmittel
durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z.B. Trialkylphosphit, Natriumthiosulfat
oder dgl. entfernt.
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Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in der A einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet,
können in an sich bekannter Weise zur Abspaltung der Iminoschutzgruppe behandelt
werden. Es werden dadurch die Verbindungen erhalten, in denen A Wasserstoff bedeutet
und die im Sinne der Erfindung als ganz besonders bevorzugte Endverbindungen gelten.
Beispielsweise
wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der A für die Chloracetylgruppe und E für eine Diphenylmethylgruppe steht, zunächst
mit Thioharnstoff zur Abspaltung der Chloracetylgruppe und sodann in bekannter Weise
mit Anisol und Trifluoressigsäure zur Abspaltung der Esterschutzgruppe behandelt
(vgl. auch DT-OS 2 924 296), oder es kann die Esterschutzgruppe zunächst abgespalten
werden und anschließend die Chloracetylschutzgruppe mit Natrium-N-M.ethyldithiocarbamat
(vgl. EP-OS Nr. 2586).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Natrium- oder
Raliumkation darstellt, werden durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom darstellt, mit
dem entsprechenden salzbildenden Ion hergestellt. Hierzu eignet sich zum Beispiel
die in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine übliche Umsetzung mit Natriumäthylhexanoat,
oder die Umsetzung mit Natriumhydrogencarbonat und anschließende Gefriertrocknung.
Die Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom
bedeutet, können auf bekannte Weise in die Acyloxyalkylester, worin E z.B. einen
Pivaloyloxymethylrest
darstellt, überführt werden, indem man ein Alkalisalz der Cephalosporincarbonsäure,
beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid
der Formel
worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Weitere geeignete Acyloxyalkylhalogenide
sind z.B. Chlormethylacetat, Brommethylpropionat oder 1 -Bromäthylacetat.
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Bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen ist es möglich,
die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Racemate oder in Form der
einzelnen Isomeren herzustellen. Wenn das Endprodukt in der D,L-Form anfällt, gelingt
es, die reinen D- und L-Diastereoisomeren durch präparative Flüssigkeitschromatographie
(HPLC) herzustellen. Die Erfindung betrifft die Racemate und die Isomeren.
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Die Ureidocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel III werden erhalten,
wenn man das Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IX oder seine Salze mit Säuren,
z.B. mit CF3COOH
mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VI
umsetzt.
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Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 200 und +4O0C,
vorzugsweise
zwischen 00 und +200C, in einem Lösungsmittel.
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Als Lösungsmittel können hierbei z.B. Gemische von Wasser und organischen
Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxid.
Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig,
als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin oder anorganische
Basen, wie verdünnte Natronlauge.
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Derivate der allgemeinen Formel IX sind literaturbekannt und beispielsweise
in der DT-OS 2 924 296 und in der DT-OS 2 556 736 beschrieben.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können beispielsweise
durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel X
in der R wie oben definiert ist, mit Phosgen gewonnen werden.
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Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyäthan
oder Hexametapol bei Temperaturen zwischen 400 und +600C, vorzugsweise zwischen
-100 und +2O0C. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch
äquimolare engen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin,
zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten
die betreffenden Aminopyrimidine der allgemeinen Formel X in einem der erwähnten
Lösungsmittel
schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch
in heterogener Phase durchgeführt werden. Des weiteren können in einer gesonders
bevorzugten Ausführungsform die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel X durch Behandlung
mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan, Trimethylchlorsilan/Triäthylamin,
Trimethylsilyldiäthylamin oder N, O-Bis-trimethylsilylacetamid in ein im allgemeinen
in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend
den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silyliertes Aminopyrimidin
überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel VI reagiert.
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wobei bevorzugt ohne Basenzusatz gearbeitet wird. Je nach der Art
des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur, der Menge und Art einer eventuell eingesetzten
Base entsteht entweder überwiegend das entsprechende Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid
oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen. Je nach den Bedingungen liegt das Isocyanat
der allgemeinen Formel VI auch teilweise oder ganz als ein den Isocyanaten isomeres
Dihydro-Oxazolo/5,4-d/pyrimidin der allgemeinen Formel VIa
oder als ein je nach Art des Substituenten R ein oder mehrfach silyliertes Analoges
vor.
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Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formel VI bzw. deren Gemische oder deren Silylprodukte sind in den obenerwähnten
Lösungsmitteln im allgemeinen gut löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen
Phosgens,
ohne weitere Reinigung mit den entsprechenden Cephalosporinderivaten der allgemeinen
Formel V direkt umgesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, das Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel VIa zu isolieren, es gegebenenfalls mit einem protischen
Lösungsmittel zu entsilylieren, z.B. mit Methanol oder Wasser, es erforderlichenfalls
auf Grund seiner Löslichkeitseigenschaften zu reinigen und in der obendargestellten
Weise umzusetzen.
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Synthesen für 2-substituierte 5-Amino-4-hydroxy-pyrimidine der allgemeinen
Formel X sind prinzipiell literaturbekannt.
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Spezielle Beispiele werden in der DT-OS P 29 28 344 beschrieben.
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Die Synthese von Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel V ist literaturbekannt.
Dazu wird ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel II mit einer an der Aminogruppe
geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel IX unter den in der Cephalosporinchemie
üblichen Bedingungen umgesetzt und anschließend die Schutzgruppen wie üblich abgespalten
(vgl.
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DT-OS 29 24 296). Die 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen
Formel II sind literaturbekannt.
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Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische
Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen
als auch beim Tier wertvoll sind.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Xapseln, uranulatc, Supposi t-orit'n, Lisungen, SUE;Pensionen, Emulsionen, Salben,
Gele, Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in
der Human-oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen
Formel I in einer Dosierung zwischen 5
und 500, vorzugsweise 10-200
mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben.
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Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe,
vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und
zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten
Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muß.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen
in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit
Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion
durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt
werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und einer Verbesserung der Verwertung
des Futters erreicht werden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
1.
Synthese der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel III: 1a) D,L-a-g3-(2-(5'-Aminosulfonyl-2'-thienylmethylamin
+ 4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido9-(2,3-dShydro-2-imino-4-thiazolyl) -essigsäure
1,73 g D,L-a-Amino-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-essigsäure (0,01 Mol) werden
mit 10 ml 1 n Natronlauge in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser
gelöst.
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3,01 g 5-Amino-2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-pyrimidin
(0,01 Mol) werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und mit 6 ml
Diäthylaminotrimethylsilan bis zur Lösung zum Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum
zur Trockne ein, löst wieder in 50 ml Tetrahydrofuran und tropft diese Lösung unter
Eiskühlung zu einer Lösung von 1,05 g Phosgen in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran.
Man rührt 15 Minuten bei Eiskühlung nach und engt dann im Vakuum auf das halbe Volumen
ein.
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Diese Lösung wird bei Eiskühlung zu der oben hergestellten Lösung
zugetropft; dabei wird der pH-Wert auf 8,0 gehalten. Man entfernt die Kühlung und
rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 30 ml Wasser verdünnt
und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester
ausgeschüttelt, hierauf wirddie wäßrige Phase mit 2 n Salzsäure auf pH 3,8 gestellt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getsoknet.
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Ausbeute: 3,12 g (62 %); IR-Spektrum: 3300(breit), 1640-1650, 1530
(breites Signal), 1155 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 4,65 (s,
breit, 2H), 5,15 (s,1H), 6,5(s,1H), 7,05(d,1H), 7,45(d,1H), 8,15(s,1H).
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Analog wurden die Ureidocarbonsäuren der folgenden Tabelle synthetisiert
(A= Wasserstoff):
| (CH2)nR1 Ausbeute NMR-Spektrum (DMSO+ cD3OD) |
| in 96 SiS2nale bei Ppm: |
| N |
| 1b -CH2- 56 4,5(breit,2H), 5,15(s,1H), |
| 6,45(s,1tI), 7,25(m,1H), 7,7 |
| (m,1H), 8,1(s,1H), 8,5(m,2H). |
| 1c < -CH2- 64,5 4,4(s,2H), 5,10(s,1H), 6,3 |
| (m,2H), 6,5(s,lH), 7,5(s,lH), |
| N 8,05(s,1H). |
| Id HO- 41 5,2(s,1H), 6,4(s,lH), 6,55 |
| (s,breit,IH), 7,55(q,lH), |
| H 7,8(d,IH), 8,2(s,lH). |
| Ie N 58 2,1(s,3H), 4,4(s,2H), 5,15 |
| cH¢N/CH2- (s,1H), 6,80(s,1H), 7,3(s,1H), |
| 8,05(s,lH). |
| If N 60 2,5(s,3H), 4t4(s,2H), 5,15 |
| CH3- -CH2- (s,1H), 6,40(s,1H), 8,05(s,1H), |
| 8,6(s,2H). |
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II. Synthese der Cephalosporine Beispiel 1 Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido^7-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
2,08 g (0,005 Mol) der Ureidocarbonsäure des Beispiels Ib) werden in 50 ml trockenem
Dimethylformamid gelöst. Man gibt 2,5 g 7-Amino-3-/R1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyy-ceph-3-em-4-carboxylat,
gelöst in 30 ml Methylenchlorid zu und versetzt unter Eiskühlung mit 1,15 g Dicyclohexylcarbodiimid.
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Man rührt über Nacht unter Eiskühlung, engt dann im Vakuum zur Trockne
ein und rührt den Rückstand mit 50 ml Methanol und dann mit 100 ml Methylenchlorid
aus. Das angesaugte Festprodukt wird zur Entfernung geringfügiger Verunreinigungen
über eine Silicagelsäule chromatographiert (Eluens Methylenchlorid/Methanol 5:1).
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Der erhaltene Diphenylmethylester wird mit 10 ml Trifluoressigsäure
und 4 ml Anisol in üblicher Weise gespalten und der Rückstand mit Natriumäthylhexanoat
in Dimethylformamid/ Methanol in das Natriumsalz überführt.
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Ausbeute: 1,90 g (31 %); IR-Spektrum: 3340, 1765, 1660, 1540 cm 1;
NMR-Spektrum (DMSO + cD3OD) Signale bei ppm: 3,50 (m,2H), 3,95(s,3H), 4,4(m,4H),
5,O(m,IH), 5,4(s,1H), 5,6(m,1H), 6,45 (d,1H), 7,25(m,1H), 4,65(m,1H), 8,1(s,1H),
8,5 (m,2H).
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Nach dieser Methode wurden die folgenden Cephalosporine der allgemeinen
Formel I synthetisiert (A = Wasserstoff, E = Natriumion, Y=Wasserstoff):
| (CH2)nR1 D Ausb. IR-Spek. NMR-Spektrum (DOMS0 + |
| % cm CD OD) Sig. bei ppm: |
| m |
| 2 1-CH- N-N 56 1765, 3,50(m,2H), 3,95(s, |
| 2 2 S t N 1660, 3H), 4,4(m,411), 5,05 |
| 1 1540 (m,lH), 5,40(s,lH), |
| CH3 5,65(m,1H), 6,3(m, |
| 2H), 6,45(d,lH), |
| N 7,5(s,1H), 8,05(s,1H). |
| 3 HO- NN 38 1765, 3,55(m,2H), 3,95(s, |
| II |
| W t W 1655, 3H), 4,4(m,2H), 5,05 |
| 1545 (m,iH), 5,35(s,1H), |
| CH3 5,60(m,1H), 6,45 |
| (s,1H), 6,55(s,1H, |
| breit), 7,55(q,7H), |
| 7,8(d,1H), 8,2(s,1H). |
| 4 N-- a 61 N 61 1765, 3,55(m,2H), 3,95(s, |
| NH2S02sS CE N ,N 1660, 3H), 4,4(m,2H), 4,7 |
| N 1540, (s,2H), 5,0(m,1H), |
| CH3 1160 5,35(s,lH), 5,6(m, |
| 1H), 6,45(d,1H), |
| 7,05(d,lH), 7,45(d, |
| 1H), 8,15(s,1H). |
| 5 NH2SO -H- -OCOCH3 48,5 1765, 2,05(s,3H), 3,50(m, |
| 22 1655, 2H), 4,7(s,2H), 4,85- |
| 1530, 5,05(m,2+iH), 5,40 |
| 1155 (s,lH), 5,65(m,IH), |
| 6,45(breites s,lH), |
| 7,05(d,1H), 7,45(d, |
| 1H), 8,15(s,1H). |
| (CH2)nR1 D Ausb. IR-Spek. NMR-Spektrum (DMSO+ |
| cm 1 CD3OD) Sig. bei ppm: |
| J |
| H |
| 6 2 ß N 44 1765, 2,1(s,3H), 3,50(m,2H), |
| % kCH2- t N 1650, 3,95(s,3H), 4,4(m,4H), |
| 3 1 1520 5,05(breites d,1H), |
| CH3 5,40(s,1H), 5,60(m, |
| 1H), 6,50(s,lH), 7,3 |
| (s,iH), 8,05(s,lH). |
| N |
| 7 CH3 g -CH2-: N INt 49,5 1765, 2,45(s,3H), 3,45(m, |
| 3 ~S tr oN 1655, 2H), 3,95(s,3H), 4,3- |
| 1 1540 4,5(m,4H), 5,0(m,1H), |
| CH3 5,40(s,7H), 5,65(m, |
| 1H), 6,45(breites s, |
| 1H), 8,10(s,1H), |
| 8,55(s,2H). |
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Beispiel 8 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosuflonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidtnyl)-ureidoJ-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
'1,8 g (0,002 Mol) des Diphenylmethylesters des Cephalosporins des Beispiels 4 werden
in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt bei -70°C eine Lösung von 500
mg Lithiummethoxid in 20 ml trockenem Methanol zu und rührt bei dieser Temperatur
3 Minuten. Dann fügt man bei -70°C, t.-Butylhypochlorit zu. Man rührt 45 Minuten
bei -700C, gibt dann 0,6 ml Eisessig und 150 mg Triäthylphosphit zu. Bei Raumtemperatur
wird mit 100 ml Phosphatpuffer (pH 7,0) versetzt und das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische
Phase wird abgetrennt, getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal über eine Silicagelsäule
chromatographiert (Eluens Methanol/Methylenchlorid 1:6). Man erhält 530 mg des gewünschten
Diphenylmethylesters (30 % der Theorie).
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Die Spaltung zur Säure und die Überführung in das Natriumsalz wird
wie in Beispiel 1 durchgeführt.
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IR-Spektrum: 1765, 1670, 1155 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale
bei ppm: 3,40(s,3H), 3,55(m,2H), 3,95(s,3H), 4,35(m,2H), 4,7(s,2H), 5,05(breites
s, 1H), 5,35(s,1H), 6,45(d,1H), 7,05(d,1H), 7,45(dm1H), 8,15 (s,1H).
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Analog Beispiel 8 werden folgende 7-Methoxy-cephalosporine synthetisiert:
Beispiel 9 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino
) -5-pyrimidinyl) -ureidoj-2 , 3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxyiat
Ausbeute: 36,5 % (der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1540 c -1.
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NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,40(s,3H), 3,55 (m,2H),
3,95(s,3H), 4,4(m,4H), 5,0(s,breit,1H), 5,35(s,1H), 6,45(s,breit,1H), 7,25(m,1H),
7,65(m,1H), 8,1(s,1H), 8,5(m,2H).
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Beispiel 10 Natrium-7a-methoxy-7ß- fD, L-a--(4-hydroxy-2- (4'-methyl-2-imidazolyl-methylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido]-2-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Ausbeute: 34 %(der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1655, 1535 cm 1; NMR-Spektrum (DMSO
+ CD3OD) Signale bei ppm: 2,1(s,3H), 3,40 (s,3H), 3,50(m,2H), 3,95(s,3H), 4,4(m,4H),
5,0(s,1H), 5,35 (s,1H), 6,85(d,IH), 7,3(s,1H), 8,05(s,1H).
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Beispiel 11 Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido-1-1(1-(2'
-hydroxyäthyl) -tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 600 mg des Cephalosporins
des Beispiel 5 werden zusammen mit 220 mg 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-mercapto-tetrazol
in 40 ml Nitromethan 6 Stunden lang auf 800C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Aceton und Essigester gelöst. Unter
Eiskühlung gibt man solange Diphenyldiazomethan zu, bis die Violettfärbung erhalten
gibt. Man engt nach zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
gereinigt (Silicagel, Eluens Methylenchlorid/Methanol 5:1). Der erhaltene Ester
wird wie üblich gespalten und die Säure ins Natriumsalz überführt.
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Ausbeute: 280 mg (43 %); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1540, 1155 cm-1;
NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,55(m,2H), 4,1-4,7(m,8H), 5,05(m,1H),
5,35(s,1H), 5,60(m,1H), 6,45(breites s, 1H), 7,05(d,1H), 7,45(d,1H), 8,15(s,1H).
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Analog wurde hergestellt: Beispiel 12 Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-thienylmethlyamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Ausbeute: 46,5 % (der Theorie); IR-Spektrum: 1765, 1660, 1535, 1160 cm-1: NMR-Spektrum
(DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 2,75(s,3H), 3,50 (m,2H), 4,25(m,2H), 4,65(s,2H),
5,05(m,1H), 5,40(s,1H), 5,60 (m,1H), 6,45(d,1H), 7,05(d,1H), 7,45(d,1H), 8,10(s,1H).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, I', II" und I''' lassen
sich in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees,
Kapseln oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen
zwischen 50 und 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, die Tagesdosis zwischen 100
und 4000 mg, vorzugsweise 250 bis 2000 mg.
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Beispiel I Tabletten enthaltend Natrium-713-iD,L-a-/3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamidoj-3-g(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carboxylat
Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke,
0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in Ublicher Weise zu Tabletten gepreßt,
derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel II Dragees enthaltend Natrium-7ß-jD,L-a-/3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-l(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit
einem ueberzug bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen
werden.
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Beispiel III Kapseln enthaltend Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureidoJ-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-l(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart,
daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes enthält.
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Beispiel IV Trockenampullen enthaltend Natrium-7ß-{D,L-α-[3-(4-hydroxy-2-(3'-pyridylmethylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-c
eh-3-em-4-carboxylat In einem aspetischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 200 ml
destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter
(Porengröße 0,22 Fm, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert.
Die Lösung wurde jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10
ml) eingegossen und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem
Kautschukstöpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr.
A) jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
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Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge
von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf
diese Weise wurden Ampullen (NrO B) erhalten. Die physiologische Koehsalzlösung
in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare
Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
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Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml
in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer eigen Lösung von
Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für
die kontinuierliche Infusion hergestellt.
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Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedexildichen
Salze dieser Verbindungen enthalten.